合成设计原理案例课件.pptx

1、第八章 合成设计原理 在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目标分子的在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目标分子的复杂性，需事先拟定合成的路线，这一工作称为合成设计。复杂性，需事先拟定合成的路线，这一工作称为合成设计。 合成设计犹如作战队战略计刘的制定，其重要性是毋庸合成设计犹如作战队战略计刘的制定，其重要性是毋庸置疑的。著名有机化学家伍德沃德置疑的。著名有机化学家伍德沃德(woodward)(woodward)曾经说过：天曾经说过：天然物质的合成，也许较之有机化学中其它任何领域的活动更然物质的合成，也许较之有机化学中其它任何领域的活动更可以作为科学情况和科学力量的衡量。因为合成的对象很少

2、可以作为科学情况和科学力量的衡量。因为合成的对象很少是随意选择的，只凭勤勒垦垦或灵机一动的观察工作是不行是随意选择的，只凭勤勒垦垦或灵机一动的观察工作是不行的。合成必须按计划来进行。的。合成必须按计划来进行。学习内容和方法学习内容和方法 内容内容有有机机合合成成反反应应的的学学习习反反应应的的应应用用 （有有机机化化合合物物合合成成路路线线设设计计）分分子子骨骨架架的的形形成成官官能能团团之之间间的的转转换换C C- -C C单单键键的的形形成成C C- -C C双双键键的的形形成成氧氧化化反反应应还还原原反反应应取取代代反反应应1. 对重要的基础有机反应要能够熟练运用对重要的基础有机反应要能

3、够熟练运用新化合物的合成新化合物的合成比葫芦画瓢比葫芦画瓢逆合成分析逆合成分析2. 跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。自己的研究工作中。3. 学习别人的思路，创造性地借鉴和运用。学习别人的思路，创造性地借鉴和运用。 方法方法1) 1902年，德国化学家年，德国化学家 Willstatter (1915年获年获Noble 化学奖）化学奖）21 steps, overall yield 0.7%例：颠茄酮的合成例：颠茄酮的合成CHOCHONH2CH3OCOO-COO-+NHOCOOHCOOH1.pH=51.pH=5Mann

4、ichMannich反应反应90902）1917年，英国化学家年，英国化学家 Robinson (1947年获年获Noble 化学奖）化学奖）目标分子的结构剖析目标分子的结构剖析骨架分析是结构剖析的核心。骨架分析是结构剖析的核心。 结构考察包括对目标分子的分子大小、官能团种类、骨结构考察包括对目标分子的分子大小、官能团种类、骨架构造，立体化学特征等方面进行分析。架构造，立体化学特征等方面进行分析。官能团的分析；官能团的分析；目标物的合成中要解决以下几个主要问题：目标物的合成中要解决以下几个主要问题：1.1.如何构建目标化合物的碳架结构；如何构建目标化合物的碳架结构；2.2.如何引入目标化合物中

5、的官能团；如何引入目标化合物中的官能团；3.3.如何达到选择性的合成。如何达到选择性的合成。官能团的引入和转化；官能团的引入和转化；碳碳键的形成；碳碳键的形成；保护和去保护。保护和去保护。 对于多官能团等复杂化合物的合成，为了避免不必要的副对于多官能团等复杂化合物的合成，为了避免不必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之后去保护。反应的发生，需要先保护某些官能团，之后去保护。官能团的引入和转化；官能团的引入和转化；COOHLiAlH4CH2OHHAHARCHPPh3OR CHC碳碳键的形成；碳碳键的形成；官能团的除去官能团的除去 取代芳烃（取代芳烃（SO3H，N2+） 羰基（还原亚甲基）羰

6、基（还原亚甲基）A.KishnerWolff黄呜龙反应黄呜龙反应 : NH2NH2, EtOH/KOH, 180B.Clemmensen 还原法还原法: ZnHg，浓，浓HCl 羟基（脱水、加氢）羟基（脱水、加氢）HNO3H2SO4HNaNO2H+HBF4HCl-CuClHBr-CuBrKIN2+FClBrI官能团的引入官能团的引入RCH2CH=CH2HXHBrH2O2NBSHOXRCH2CHXCH3 马氏规则RCH2CH2CH2Br 反马氏规则RCHBrCH=CH2 -取代RCH2CHXCHXRCH2CHCH2或Br2/高温X2OH XFeBr3(Cl,Br)XX2合成设计逻辑学合成设计逻辑

7、学常用术语常用术语靶分子：合成的目标产物靶分子：合成的目标产物 逆合成法：从靶分子的结构出发，逐步考虑由哪些中间体合逆合成法：从靶分子的结构出发，逐步考虑由哪些中间体合成靶分子，再考虑由哪些原料合成中间体。成靶分子，再考虑由哪些原料合成中间体。原料原料中间体中间体1 1 中间体中间体22目标产物目标产物 合成子（合成子（Synthon）：通过切断而产生的一种想象中的碎）：通过切断而产生的一种想象中的碎片，通常是离子或自由基，也可能是反应的中间体。片，通常是离子或自由基，也可能是反应的中间体。 官能团互换：官能团互换：宫能团添加：宫能团添加：分子切断法所遵循的原则。分子切断法所遵循的原则。 (一

8、一) 在靠近分子中部切断。在靠近分子中部切断。 OH12CCH3O+ CH3MgX(O)（风信子型香料）12O+MgX(以2为好）（在试剂商店可买到）2.合成（用实心箭头）与分析反向即可OHOHOMeOMeOMeOMeClCH3OMeCNOMeOMeOMeH2NOMeOMeHOOOMeOMeClOOMeOMeNH2OMeOMeOT.M.(CH3)2SO4HClHCHOKCN醇1000C,Ni,100at,H2Na,LiAlH4PCl5LiAlH4( (二二) ) 切切断要合乎反应机理断要合乎反应机理例：例：CH2-CH2COOEtCOOEt321CH2CHCOOEtCNCH2CHCOOEtBr

9、CH2CH2COOEt1. P.M.红磷CH2Cl + CH2COOEtCOOEt2. T.M.醇钠第2种更合理。把从中部切断与符合反应机理相联系起来。（三）（三） 能推导出简便易得的起始原料。能推导出简便易得的起始原料。 Witting反应（双键形成）RCHO + Ph3P=CHRRCH=CHRClCH2RPh3PLiBuPh12CH2Cl+ HO+ CH2ClFGIHOClMg+ OCCCH2+ Ph3P=CHCH2+ CHOBrC=CClOHRX + NaORR-OR + NaClCl+ NaOONa + Cl（四）（四） 合成反应步骤少条件温和合成反应步骤少条件温和（五）（五） 产率高

10、副反应少。产率高副反应少。例：例： O 如何切断？请考虑如何切断？请考虑用威廉森合成法，由用威廉森合成法，由有两种切法：有两种切法：1 1、2 2、ClCl 由于由于 易产生消去，副产烯，易产生消去，副产烯， 相对稳定一些相对稳定一些。故。故1 1是较合理的。是较合理的。合成路线的评价合成路线的评价 产率高、污染少、原料易得、价格便宜是评价合成路线的产率高、污染少、原料易得、价格便宜是评价合成路线的基本标准（效率和安全）。基本标准（效率和安全）。(1)(1)反应条件温和、操作简便，产率高；反应条件温和、操作简便，产率高；(2)(2)具有高的化学、位置和立体选择性；具有高的化学、位置和立体选择性

11、；(3)(3)适应性强、适用面广、实用性好；适应性强、适用面广、实用性好；(4)(4)原料价廉易得，有丰富的来源；原料价廉易得，有丰富的来源；(5)(5)不产生公害、不污染环境。不产生公害、不污染环境。温和的条件就是常温、常压、中性介质中就能进行的条件。温和的条件就是常温、常压、中性介质中就能进行的条件。 新理念：原子经济效益新理念：原子经济效益 在分步合成中，要合成步骤少，每步收率高。尽可能在分步合成中，要合成步骤少，每步收率高。尽可能使用会聚式合成，而不用连续逐步反应。使用会聚式合成，而不用连续逐步反应。 尽可能采用半合成路线，从最基本的有机化工原料开始尽可能采用半合成路线，从最基本的有机

12、化工原料开始进行合成称全合成。从现有的产品来合成称半合成。进行合成称全合成。从现有的产品来合成称半合成。2.选择设备要求低、条件温和的路线选择设备要求低、条件温和的路线浓浓混酸混酸混酸混酸水解水解水解水解水解水解混酸混酸合成分析法合成分析法合成分析：目标产物合成分析：目标产物 原料原料合成子及其半反应组合合成子及其半反应组合C1C2C3C4C5XG合成子合成子: : 负离子负离子 等价试剂等价试剂CH3SCH3SHCNKCNCH2CHOCH3CHO CCCH3NH2LiCCCH3NH2 正离子正离子 等价试剂等价试剂+PMe2Me2PClCH3COCH3+CH2COCH3BrCH2COCH3单

13、官能团和双官能团化合物的变换单官能团和双官能团化合物的变换1.单官能团化合物单官能团化合物2. 1，2双官能团化合物双官能团化合物OHOHOOHOH2R COOEt2CHCORROH1.2二醇二醇-羟基酮羟基酮-羟基酸羟基酸基本反应：O + HCNCOHCNH+H2OCOHCOOH例（1） PhCHCOOH2-甲基-2-羟基-苯酚 P84T.M.FGIPhOHCNPhO+ HCN例：合成例：合成CH3CH3COOHOHCOOHCH3CH3COOHOHCOOHCH3CH3CNOHCOOHCH3CH3OCOOHHCH3CH3COOHCH3CH3Br+CH3CO2HCH3CH3COOHCH3CH3B

14、rCH2(COOEt)21.EtONa2.3.水解脱羧EtONaHCOOC2H5CH3CH3OCOOHH1.HCNCH3CH3COOHOHCOOH2.水解(1)-(1)-羟基羰基化合物及羟基羰基化合物及，-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物 通式：通式： C=OCHCOHCH+-（1 1）CH3CHO+CH3CHOOHCH3CHCH2CHOOHOHCH3CH=CHCHO-（2 2）CH3CHO + CH3NO2OHCH2CHCH2NO2OH-CH3CH=CHNO2（3 3） CH3CHO + CH2(COOH)2CH3CH=CHCOOH（4 4）PhCHO + PhCH2CNPhCH=C-PhC

15、NPhCH=C-PhCOOHH2O3. 1，3双官能团化合物双官能团化合物PhCHO+ (CH3CO)2OPhCH=CHCOOHPerkirPhCHO +CH3COOEtPhCH=CHCOOEt例例 (2) 1，3-二羰基化合物。二羰基化合物。（一）（一） 酯酯缩合成的酯酯缩合成的1，3-二羰基化合物。二羰基化合物。RCOOEt + H-CH3COOEtRCOCH2COOEt OEt与 H缩合COOEtCOOEtHCH2COOEtCOCH2COOEtCOOEt+试设计：试设计：（二）（二） 酯酯-酮缩合形成的酮缩合形成的1，3-二羰化合物。二羰化合物。CH3COOEt + HCH2COCH3C

16、H3COCH2COCH3COOEtCOOEt+ CH3COCH3COCH2COCH3COOEtCOCH2COCH3COCH2C0CH3O2COOEtCOOEt+ CH3COCH3COCH2-CO-CH2-CO-COOEtCOOEtHCOOEt + CH3COCH3CH3COCH2CHO试 设 计 白 屈 菜 酸OCOOHOHOOC的 合 成 路 线 。 P67OCOOHOHOOCOOOCOOHOHOOC分析1+O+2HOOCCOHO试设计试设计 合成路线：合成路线：4. 1,4-4. 1,4-双官能团双官能团RROORCH2+OCH2-RO+RCH2OBrROOOEtOCOOEtONHH+NB

17、rCOOEtMeOHN+COOEt水解OCOOEt5. 1,5-5. 1,5-双官能团双官能团迈克尔加成缩合反应。迈克尔加成缩合反应。6. 1,6-6. 1,6-双官能团双官能团CHOCHOO3OORRRRCH2CH2RR+RROHOCH3CH3Na/NH3(l)OCH3CH3O3OCH3CH3OCHO例：合成例：合成PhCOOHOPhPhOHO+PhMgBrPhCOOHO合成合成HOOCCOOHHOOCCOOH例COOHFGIH+H2OCNKCN(醇）FGIClPCl3FGIOHLiAlH4还原FGIO无水AlCl3OClZn-Hg，齐HClFGIO无水AlCl3+ ClO异构体多（重排，产

18、率低）Cl+这是一条实际的生产路线。从这一例可以看出，要充分运用FGI.XYHOH-XY-分子内亲核取代YX-+X-+XYHOH-XY-分子内亲核取代Y形成碳环的反应形成碳环的反应1 1小环的合成小环的合成 分子内的烷基化X=卤代物或磺酸盐离子。Y=-CN、-COR、-COORCH2R-CH=CHR+CHHCCH2RR+hv 卡宾对烯的加成卡宾对烯的加成 2+2 2+2环加成环加成CH2CH2CH2COOH -内酯OHH2CCH2OCH2COCH2CH2CH2COXAlCl3OZn / HgHCl 2 2普通环（五、六元环）普通环（五、六元环） 付付- -克酰基化克酰基化 狄克曼反应（分子内酯

19、缩合狄克曼反应（分子内酯缩合+CH2HCCOCH3CH3O+CH3ONaMicheal反应CH3OCH3OOH-羟醛缩合CH3O 分子内羟酸缩合。分子内羟酸缩合。 Diels-Alder反应（双烯合成）反应（双烯合成） 麦克尔反应（麦克尔反应（Michael反应）反应）3乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意环乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意环4大环大环联姻缩合（二酯在金属联姻缩合（二酯在金属Na条件下进行分子内缩合）条件下进行分子内缩合）例5由甲苯合成CH3OOO+无水AlCl3CH3HOOCOZn / HgHClCH3HOOC多聚磷酸CH3O(CH3)2CHMgBrH2O脱水S脱氢例例1

20、 1：合成：合成例例2 2：由：由 合成合成例例3 3：由：由 合成合成例例4 4：合成：合成例例5 5：以乙酰乙酸乙酯为原料合成：以乙酰乙酸乙酯为原料合成例例6 6：由丙二醇合成：由丙二醇合成例例7 7：合成：合成例例8 8 以丙二酸为原料合成环庚基甲酸以丙二酸为原料合成环庚基甲酸例例9 9 以乙酰乙酸乙酯为原料合成以乙酰乙酸乙酯为原料合成例例10 10 合成合成OCH2C6H5OCH2C6H5COOCH3OCOOCH3COOC2H5COOC2H5OCH2C6H5OCH2C6H5COOCH3OCOOCH3NaC6H5CH2ClLiI7276%例例1 1：合成：合成CH3HNO3 H2SO4+

21、CH3NO2CH3NH2CH3NH2BrBrZn HCl+Br2HNO205*CH3PO2CH3BrBrCOOHBrBrKMnO4 H2SO4+例例2 2：由：由 合成合成例例3 3：由：由 合成合成例例4 4：合成：合成例例5 5：以乙酰乙酸乙酯为原料合成：以乙酰乙酸乙酯为原料合成水解水解加热脱羧加热脱羧Zn-HgZn-HgH H2 2/Ni/Ni羟醛缩合羟醛缩合例例6 6：由丙二醇合成：由丙二醇合成例例7 7：合成：合成OHOHOOCHOOCO+OOOAlCl3Zn-HgSOCl2MgBrH2OAlCl3H3O+ 例例8 8 以丙二酸为原料合成环庚基甲酸以丙二酸为原料合成环庚基甲酸例例9

22、9 以乙酰乙酸乙酯为原料合成以乙酰乙酸乙酯为原料合成COOHBrOHOCO2H3O+PBr3NaBH4Mg/Et2OCH3COClAlCl3Zn-HgHClOAlCl3+ClO例11：例例10 10 合成合成西替利嗪合成路线图解西替利嗪合成路线图解罗非可昔合成路线图解罗非可昔合成路线图解盐酸阿普洛尔用于治疗心绞痛、冠状脉硬化、高血压等，其结构为ONHCH3CH3OHCH2ClH.请以OHCH2和OCHCH2CH2Cl为原料合成盐酸阿普洛尔，其它原料自定。CH3SO2ClCl2AIBNCH2SO2ClClCH3CH2CHCH2BrH+CH3CH2CHCH3BrCH3CH2CHCH2BrH(C6H

23、5COO)2+CH3CH2CH2CH2BrCH3NO2Cl2/FeCl3CH3NO2ClOHCH3HSOCl2/DioxClCH3H第一章第一章 卤化反应习题卤化反应习题CH3CCH3CH3CHHOHH+-H2OCH3CCH3CH3C+HHCl-CH3CCH3HCClHCH3CH3C+CH3CHHCH3CH3CCH3ClCHHCH3Cl-ONHH+NCH3BrCH2OH-1.2.OCH3CH21.CH3MgBrOH3+2.OHCH3CH2CH3CH3CCH3HCOHHCH3HClCH3CCH3HCClHCH3CH3CCH3ClCHHCH3+习题：写出上式反应机理习题：写出上式反应机理.OHOO

24、MeOMeCH2OHCH3CH2ClCCH3CH3CH3NaOTsOMeMeOH180C第二章第二章 烃化反应习题烃化反应习题CC2H5(COOC2H5)2P76P89OHCOOHCH2N2OHCOOMeP75P57完成下列反应完成下列反应COOHOHH2N+Ac2O第三章第三章 酰化反应习题酰化反应习题+Cl(CH2)3COClAlCl3C-C-CH2OHO2NNH2OH+ Cl2CHCO2CH3AcHNHOOCOHOCH3OONHOSO2NH2H2NK2CO3/Ac2OOCH3OHNCH3COClEt3NH2O+NH2SO2NHAcCH3OCH3ONCOOEtCH3C2H5OK/TolEt

25、3NHClCH2COOEtNNH2NSHAc2O/HOAcNCH3OCOOHNHCH3NO2N-COCH3NO2H3CCCH3CH3H3COH(CH3)3C-O-COCH3写出适当的反应试剂和催化剂写出适当的反应试剂和催化剂Ac2O/PyAc2O/H2SO4P141NMe2NMe2CHOCH3OClOHCOOOHClSSCOCH3P153P128P152P149OCOOCH3+HOCH2CCH2NEt2OCOOCH2CH2NEt2COOHOHCl+NH2ClNO2HONHCOClNO2ClClCOOHClClCOOCH3ClP118P141 Tollens缩合 P184 Claisen-Sch

26、imidt P180 Claisen-Schimidt P180 Diekmann P158Kneoevenagel反应 P213第四章第四章 缩合反应习题缩合反应习题 Perkin反应 P217 Mannich反应 P194 Perkin反应 P217 Aldol缩合 P178Micheal加成 P202 Refor matsky反应 P188Darzens反应 P220 酯缩合反应 P157 酯缩合反应 P157CH3NO2+HCHO+HNEt2H+COCH3+HCHO+NHHClOO+Ph3P=CHCH3PhCHO +CNCH2COOC2H5NaOH完成下列反应完成下列反应 CH2NO2

27、CH2NEtEt Mannich反应 P194 wittig反应 P207S+CH3CN+HClOOOOCH2N(CH3)2CH2CH2NO2CH2写出下列反应的主要反应条件写出下列反应的主要反应条件 CHOCH=CHCOCH3CH+CH3COCH3CH2COCH3CHNO2 Hoesch反应 P150P198CH3COCH3H3CH3CCHCCCH3OOEtCH3H3CH3COOOO 以以 为原料合成为原料合成CH2COOH完成下列反应，并注明反应名称完成下列反应，并注明反应名称 OHOHOH+OHOH2+C+OHOH2C+OHH+CHO-CHOOH-人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。