培门冬酶治疗儿童课件.pptx

1、L-ASP的抗肿瘤机制1.生化原理：l 门冬酰胺（Asn）是蛋白质合成的重要氨基酸之一l 人体正常细胞能自身合成Asn，以满足细胞蛋白质合成的需要l ALL细胞必需从细胞外/血液循环中摄取Asnl L-ASP分解血液中的Asn，即可选择性地“饿死”肿瘤细胞2.分子信号途径： L-ASP特异性的抑制P70(slk)和4E-BP1，丝氨酸/苏氨酸激酶 相关核糖体蛋白的合成，进而影响mRNA翻译水平L-ASP制剂的来源与生物学特性许多植物、动物、微生物都能合成L-ASP，其中E-coli和Erwinia的合成效率最高L-ASP制剂的来源与生物学特性 不同来源的L-ASP半衰期差别很明显总类 半衰期

2、持续时间E.Coli 1.5d 3dErwinia 0.65d 1.5dPEG 5.7dL-ASP的毒副作用及对策急性胰腺炎1.基本特征：用药后近期（24hr-2周）发生急性腹痛者;血、尿淀粉酶升高;B超、CT有胰腺水肿等改变2.机制：化疗导致胰腺的酶被激活，造成自身损伤3.预防：多数认为在使用L-ASP期间应低脂饮食4.对策：禁食，胃肠减压和改善胰腺循环等L-ASP的毒副作用及对策血栓形成1.原理：L-ASP消耗了Asn后，肝脏合成纤维蛋白原、抗凝血酶原（AT）、活性蛋白C等下降，从而引起纤维蛋白溶解能力下降，机体处于高凝状态2.对策：（1）于一定时间内检查FIB、AT-等 （2）当FIB1

3、.5g/L时可适当补血浆 （3）Nowak etal：常规检查AT水平， 发现予L-ASP第4-5针后，60%患儿 AT-下降，给予30u/Kg AT后， 高凝状态纠正 L-ASP的毒副作用及对策（四）糖尿病（五）低蛋白血症（六）出血（颅内）85-100 nm培门冬酶PEG 包裹包裹Serum Proteins培门冬酶与培门冬酶与ONCASPAR药代动力学特性的比较药代动力学特性的比较儿童儿童ALL患者应用培门冬酰酶的药物代谢患者应用培门冬酰酶的药物代谢动力学特征动力学特征酶来源比较生物化学性质比较培门冬酶与昂可斯巴物化特性的比较培门冬酶与昂可斯巴物化特性的比较L-L-门冬酰胺酶和门冬酰胺酶和

4、Elspar质量比较质量比较培门冬酶与昂可斯巴所用原料门冬酰胺酶比较培门冬酶与昂可斯巴所用原料门冬酰胺酶比较 培门冬酶与昂可斯巴制剂的比较培门冬酶与昂可斯巴制剂的比较由电泳结果可知，培门冬酶样品与国外样品迁移率一致，通过与标准分子量蛋白参照相比较，可判定其分子量位于100-150 KD之间。PEG-ASP的特点：n 分子量较大 E.coli-ASP的分子量为35KD PEG-ASP的分子量为144KDn 抗蛋白酶水解能力增强E.coli-ASP易受胰蛋白酶水解PEG后掩盖了E.coli中的胰蛋白酶作用位点的赖氨酸残基提高了ASP的血浆浓度n 提高了药物在水溶液中稳定性 PEG 增加了ASP的亲

5、水性功能PEG-ASP的特点：n 体内血浆半衰期延长L-ASP的血浆半衰期为20hr,PEG后为5.5d COG方案：L-ASP为每周3次，10000u/m2.次 PEG-ASP为每2周1次，500u/m2.次n 降低了药物中的过敏反应现象PEG后降低了ASP的免疫原性 CCG随机比较：L-ASP与PEG-ASP的过敏率分 别为26%和2% 组组别别 M M1 1 状状态态 （例例） M M2 2 状状态态 （例例） M M3 3 状状态态 （例例） 总总例例数数 统统计计量量 z z P P 试试验验组组 4 40 0 1 17 7 7 7 6 64 4 0 0. .5 50 01 14 4

6、 0 0. .6 61 16 6 对对照照组组 3 39 9 1 18 8 3 3 6 60 0 两组不良事件及不良反应发生率的比较项目组别有无计发生率（%）P试验组6536895.590.6194发生不良事件病人数对照组6616798.51试验组6176889.710.7638发生不良反应病人数对照组6256792.54W WH HO O分分级级 症症状状 组组别别 0 0 例例数数 统统计计量量z z P P 不不良良事事件件发发生生率率（% %） P P 试试验验组组 6 66 6 2 2 0 0 0 0 0 0 6 68 8 0 0. .4 46 64 41 1 0 0. .6 64

7、42 25 5 2 2. .9 94 4 0 0. .6 68 80 04 4 皮皮疹疹 对对照照组组 6 64 4 3 3 0 0 0 0 0 0 6 67 7 4 4. .4 48 8 试试验验组组 6 68 8 0 0 0 0 0 0 0 0 6 68 8 0 0. .9 99 92 26 6 0 0. .3 32 20 09 9 0 0. .0 00 0 0 0. .4 49 96 63 3 麻麻疹疹 对对照照组组 6 66 6 1 1 0 0 0 0 0 0 6 67 7 1 1. .4 49 9 试试验验组组 6 67 7 1 1 0 0 0 0 0 0 6 68 8 0 0. .

8、0 01 10 05 5 0 0. .9 99 91 16 6 1 1. .4 47 7 1 1. .0 00 00 00 0 口口唇唇肿肿胀胀 对对照照组组 6 66 6 0 0 1 1 0 0 0 0 6 67 7 1 1. .4 49 9 W WH HO O 分分级级 症症状状 组组别别 0 0 例例数数 不不良良事事件件发发生生率率（% %） P P 试试验验组组 5 59 9 9 9 0 0 0 0 0 0 6 68 8 1 13 3. .2 24 4 0 0. .0 05 54 49 9 低低蛋蛋白白 对对照照组组 6 65 5 2 2 0 0 0 0 0 0 6 67 7 2 2

9、. .9 99 9 试试验验组组 4 46 6 2 22 2 0 0 0 0 0 0 6 68 8 3 32 2. .3 35 5 0 0. .4 47 75 51 1 F Fg g 降降低低 对对照照组组 4 41 1 2 26 6 0 0 0 0 0 0 6 67 7 3 38 8. .8 81 1 试试验验组组 5 51 1 1 17 7 0 0 0 0 0 0 6 68 8 2 25 5. .0 00 0 0 0. .2 26 62 21 1 A AP PT TT T 延延长长 对对照照组组 4 44 4 2 23 3 0 0 0 0 0 0 6 67 7 3 34 4. .3 33

10、3 试试验验组组 4 40 0 2 28 8 0 0 0 0 0 0 6 68 8 4 41 1. .1 18 8 0 0. .2 20 08 89 9 P PT T 延延长长 对对照照组组 4 47 7 2 20 0 0 0 0 0 0 0 6 67 7 2 29 9. .8 85 5 试试验验组组 4 43 3 2 25 5 0 0 0 0 0 0 6 68 8 3 36 6. .7 76 6 0 0. .4 46 66 62 2 T TT T 延延长长 对对照照组组 4 47 7 2 20 0 0 0 0 0 0 0 6 67 7 2 29 9. .8 85 5 WHOWHO 分级分级

11、项目项目 症状症状 组别组别 0 0 例例数数 不良不良事件发生事件发生率（率（% %） P P 试验组试验组 6868 0 0 0 0 0 0 0 0 6868 0.000.00 0.49630.4963 胰腺炎胰腺炎 对照组对照组 6666 1 1 0 0 0 0 0 0 6767 1.491.49 试验组试验组 6767 1 1 0 0 0 0 0 0 6868 1.471.47 0.61940.6194 胰腺胰腺功能功能 高血糖高血糖 对照组对照组 6565 2 2 0 0 0 0 0 0 6767 2.992.99 试验组试验组 5959 6 6 1 1 2 2 0 0 6868 1

12、3.2413.24 0.02190.0219 ALTALT 增高增高 对照组对照组 4747 1313 3 3 3 3 1 1 6767 29.8529.85 试验组试验组 5151 1717 0 0 0 0 0 0 6868 25.0025.00 0.19660.1966 肝脏肝脏功能功能 胆红素增高胆红素增高 对照组对照组 5757 1010 0 0 0 0 0 0 6767 14.9314.93 试验组试验组 6767 1 1 0 0 0 0 0 0 6868 1.471.47 1.00001.0000 嗜睡嗜睡 对照组对照组 6767 0 0 0 0 0 0 0 0 6767 0.00

13、0.00 试验组试验组 6464 4 4 0 0 0 0 0 0 6868 5.885.88 0.68040.6804 头痛头痛 对照组对照组 6565 1 1 0 0 1 1 0 0 6767 2.992.99 试验组试验组 6666 2 2 0 0 0 0 0 0 6868 2.942.94 1.00001.0000 神经神经系统系统 情绪不稳定情绪不稳定 对照组对照组 6666 1 1 0 0 0 0 0 0 6767 1.491.49 发生率（） 不良事件名称 试验组 对照组 p 值 恶心 32.35 38.81 0.05 呕吐 23.53 25.37 0.05 厌食 23.88 14

14、.71 0.05 腹痛 10.29 13.43 0.05 食欲增加 16.18 29.85 0.05 胆红素增高 25.00 14.93 0.05 Fg 降低 32.35 38.81 0.05 APTT 延长 25.00 34.33 0.05 PT 延长 41.18 29.85 0.05 TT 延长 36.76 29.85 0.05 血红蛋白降低 10.29 13.43 0.05 WBC 降低 22.39 29.41 0.05 中性粒细胞减少 25.00 26.87 0.05 淋巴细胞增多 22.06 16.42 0.05 血小板减少 11.76 5.97 0.05 脱发 8.82 14.93 0.05 ALT 增高 13.24 29.85 0.05 Hb 降低 2.94 14.93 0.05 -GT 升高 4.41 19.40 0.05 n儿童急性淋巴细胞白血病，培门冬酶注射液（江苏恒瑞医药公司研制）组成的VDPAP方案和门冬酰胺酶（常州生化千红制药公司生产）组成的VDLP方案治疗的两组病例在疗效和不良反应发生率方面均无统计学差异。n但江苏恒瑞医药公司研制的培门冬酶注射液具有应用前免做皮试、使用次数少、使用剂量少、使用方便的优点。nNK/T细胞性淋巴瘤用培门冬酶代替左旋门冬酰胺酶联合GEMOX可能是一个有效且毒性可以接受的方案