常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗课件.pptx

1、广州市妇婴医院广州新生儿筛查中心广州市妇婴医院广州新生儿筛查中心江剑辉江剑辉 l遗传性代谢疾病筛查诊断遗传性代谢疾病筛查诊断l苯丙酮尿症苯丙酮尿症l先天性甲状腺功能减低症先天性甲状腺功能减低症lG-6-PD缺乏症缺乏症一、遗传性代谢疾病筛查诊断一、遗传性代谢疾病筛查诊断l遗传性代谢疾病遗传性代谢疾病（inherited metabolic disorders，IMD）l先天性代谢异常先天性代谢异常(inborn errors of metabolism, IEM)l是由于基因突变导致机体生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常的总称。 病因和病生：病因和病生：基因突变基因突变机体内

2、生化物质机体内生化物质合成、代谢、转运或储存发生障碍合成、代谢、转运或储存发生障碍各种异常各种异常分类：糖糖氨基酸氨基酸脂肪酸脂肪酸有机酸代谢异常有机酸代谢异常尿素循环障碍尿素循环障碍嘌呤代谢病嘌呤代谢病金属代谢病金属代谢病溶酶体病溶酶体病线粒体病线粒体病过氧化酶体病过氧化酶体病卟呤卟呤胆红素胆红素红细胞代谢异常红细胞代谢异常 l氨基酸代谢异常氨基酸代谢异常 l有机酸血症有机酸血症 l糖代谢异常糖代谢异常 l其他：糖原储积病其他：糖原储积病 脂肪酸代谢异常脂肪酸代谢异常 过过氧化物酶体病氧化物酶体病 嘌呤嘌呤/嘧啶代谢异常嘧啶代谢异常 lPKU（广东省）广东省）lCH （广东省）广东省）lG6

3、PDD （广东省，上海）广东省，上海）lCAH（上海）上海）lGALlMSUDlMCADlIMD早期多无特异性症候早期多无特异性症候l最常累及神经系统最常累及神经系统 l无确切的神经系统定位体征无确切的神经系统定位体征l极易漏诊或误诊极易漏诊或误诊 l新生儿期：一般病情严重，常需新生儿期：一般病情严重，常需NICU监护监护l神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；力异常；l消化系统：进食后呕吐、腹泻或反复便秘、渐消化系统：进食后呕吐、腹泻或反复便秘、渐进性腹胀，肝

4、大；进性腹胀，肝大；l循环系统：贫血、溶血、黄疸或原因不明的新循环系统：贫血、溶血、黄疸或原因不明的新生儿高胆红素血症，不易解释的心力衰竭生儿高胆红素血症，不易解释的心力衰竭l体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及气味异常，尿酮体阳性及气味异常，l不能解释的同胞新生儿死亡不能解释的同胞新生儿死亡 l表现为慢性、反复性、进行性症候，可晚至青表现为慢性、反复性、进行性症候，可晚至青春期或成人发病春期或成人发病l如意识障碍，感觉障碍，共济失调，惊厥，精如意识障碍，感觉障碍，共济失调，惊厥，精神神-运动发育迟缓运动发育迟缓/倒退，肌力或肌张力低下倒

5、退，肌力或肌张力低下l低血糖症，高乳酸血症。其他表现如容貌怪异，低血糖症，高乳酸血症。其他表现如容貌怪异，毛发、皮肤颜色异常，眼部症候如角膜混浊、毛发、皮肤颜色异常，眼部症候如角膜混浊、白内障、青光眼、晶体半脱位、眼底黄斑部樱白内障、青光眼、晶体半脱位、眼底黄斑部樱桃红点，耳聋桃红点，耳聋 l病史特点：如民族、籍贯地域、遗传病或智力病史特点：如民族、籍贯地域、遗传病或智力低下家族史低下家族史l临床特点临床特点l常规检测项目：血常规，尿常规，尿常规检测项目：血常规，尿常规，尿酮体酮体代谢代谢物筛查；血物筛查；血PH值，血气分析，电解质，血值，血气分析，电解质，血糖糖，血血氨氨，血，血乳酸乳酸，胆

6、汁酸；肝功、肾功，胆汁酸；肝功、肾功l神经系统相关检查：如脑电图、听力、核磁共神经系统相关检查：如脑电图、听力、核磁共振振l代谢物生化组学分析（定性和定量）代谢物生化组学分析（定性和定量）MS/MS和和GC/MS技术技术革命性的生化检测新技术革命性的生化检测新技术MS/MS和GC/MS方法原理待测标本待测标本前处理前处理进样、选择、裂解进样、选择、裂解子离子扫描、母离子扫描、中性丢失扫描子离子扫描、母离子扫描、中性丢失扫描靶物质质靶物质质/荷比荷比靶物质定性、定量靶物质定性、定量“一种方法筛查多种疾病一种方法筛查多种疾病” lTandem Mass Spectrometry ：串联质谱检测串联

7、质谱检测l 液相色谱液相色谱/质谱质谱/质谱联用质谱联用l干血标本适用干血标本适用l直接测定待测生化分子质量数直接测定待测生化分子质量数l定性和定量定性和定量l高灵敏度，高特异性，高通量筛查高灵敏度，高特异性，高通量筛查lgas chromatography-mass spectrometry l气相色谱气相色谱/质谱质谱l尿液尿液/滤纸尿标本适用滤纸尿标本适用l尿液代谢物（组）分析尿液代谢物（组）分析l定性定性/定量诊断定量诊断我国常规新生儿筛查疾病我国常规新生儿筛查疾病先天性甲状腺功能低下（先天性甲状腺功能低下（CH）苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKU）葡萄糖葡萄糖6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（

8、G6PD）缺乏缺乏先天性肾上腺皮质功能减低症（先天性肾上腺皮质功能减低症（CAH）听力障碍听力障碍适应人群：疑似适应人群：疑似IMD者者用尿液或滤纸尿片标本用尿液或滤纸尿片标本定性或定量分析定性或定量分析靶疾病达靶疾病达100多种多种IMDl有机酸血症：有机酸血症：甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 丙酸血症丙酸血症 吉草酸血症吉草酸血症 枫糖尿症枫糖尿症 3-酮基硫解酶缺损症酮基硫解酶缺损症 戊二酸尿症戊二酸尿症I，II 多种多种羧酸化酶缺损症羧酸化酶缺损症 2-氨基氨基-2酮基酮基-己二酸尿症己二酸尿症l氨基酸代谢异常：氨基酸代谢异常：苯丙酮尿症苯丙酮尿症 高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症 同型同型

9、半胱氨酸尿症半胱氨酸尿症 高甘氨酸血症高甘氨酸血症 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 赖氨酸血症赖氨酸血症 高酪氨酸血症高酪氨酸血症 尿素循环障碍尿素循环障碍 焦谷氨酸尿症焦谷氨酸尿症l糖代谢异常：糖代谢异常：半乳糖血症半乳糖血症 果糖果糖1，6二磷酸酶缺乏症二磷酸酶缺乏症 乳糖不耐症乳糖不耐症l其他：其他：卡那弯氏病卡那弯氏病 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 糖原储积病糖原储积病 乳酸血乳酸血症症 高丙酮酸血症高丙酮酸血症 二羧酸尿症二羧酸尿症 脂肪酸代谢异常脂肪酸代谢异常 过氧过氧化物酶体病化物酶体病 嘌呤嘌呤/嘧啶代谢异常嘧啶代谢异常l全血全血/ /血清血清/ /血浆确诊指标血浆确诊指标l串联质谱检测（串

10、联质谱检测（MS/MSMS/MS） l气相气相/ /色谱色谱/ /质谱分析（质谱分析（GC/MSGC/MS）l酶学检查酶学检查l基因检测基因检测l出生缺陷（出生缺陷（IEM）的三级预防战略的三级预防战略l早期诊断（早期诊断（42D，28D，2W，1W）l干预方法：干预方法：免有害代谢产物的蓄积，免有害代谢产物的蓄积，加因加因IEM而缺乏的代谢物质的供给而缺乏的代谢物质的供给给予大剂量相应的维生素给予大剂量相应的维生素代谢紊乱病情急重者行透析或换血抢救代谢紊乱病情急重者行透析或换血抢救器官移植、骨髓移植或造血干细胞移植器官移植、骨髓移植或造血干细胞移植基因治疗基因治疗常见常见IMD早期诊断和治疗

11、早期诊断和治疗一、疾病概念一、疾病概念 二、病生、病因和病机二、病生、病因和病机 三、分子生物学研究进展三、分子生物学研究进展 四、临床表现四、临床表现 五、五、CH的新生儿筛查的新生儿筛查六、六、CH早期诊断早期诊断 七、鉴别诊断七、鉴别诊断八、治疗八、治疗 九、先天性甲低预后九、先天性甲低预后 一、疾病概念一、疾病概念 先天性甲状腺功能减低症先天性甲状腺功能减低症 (congenital hypothyroidism, CH) 简称先天性甲低或甲减简称先天性甲低或甲减 甲状腺激素合成障碍、分泌减少甲状腺激素合成障碍、分泌减少 以生长障碍，智能落后为主要症侯以生长障碍，智能落后为主要症侯 的

12、临床综合症的临床综合症甲低患儿，甲低患儿，5岁，岁，76cm（五）病因和分类（五）病因和分类1甲状腺发育不良，包括异位、缺如、发育不全甲状腺发育不良，包括异位、缺如、发育不全2甲状腺激素生成障碍，包括：对甲状腺激素生成障碍，包括：对TSH无反应，碘的无反应，碘的 转运或有机化缺陷，转运或有机化缺陷，Tg缺陷，碘化酪氨酸脱碘缺陷等。缺陷，碘化酪氨酸脱碘缺陷等。3碘缺乏碘缺乏4暂时性甲低，原因包括有：母源性暂时性甲低，原因包括有：母源性TSH受体阻断抗体，受体阻断抗体， 抗甲状腺药物、胺碘酮、有机碘复合物抗甲状腺药物、胺碘酮、有机碘复合物5短暂特发暂时性甲低短暂特发暂时性甲低6促甲状腺素缺乏，由下

13、丘脑促甲状腺素缺乏，由下丘脑-垂体缺陷引起垂体缺陷引起六、CH早期诊断1新生儿筛查新生儿筛查 CH新生儿无特异性临床表现。新生儿无特异性临床表现。 宫内诊断胎儿宫内诊断胎儿CH仍很困难。仍很困难。 新生儿筛查是目前新生儿筛查是目前CH早期诊断的最佳途径。早期诊断的最佳途径。2血清确诊检测血清确诊检测 确诊指标有确诊指标有TSH和和T3、T4，FT3 和和FT4 （1）根据）根据TSH增高、增高、FT4降低诊为降低诊为CH。 （2）高高TSH血症：根据血症：根据TSH增高、增高、FT4正常而判断正常而判断 ，此时甲状腺功能处于代偿状态中。，此时甲状腺功能处于代偿状态中。3甲状腺彩超多谱勒检测甲状

14、腺彩超多谱勒检测 4甲状腺同位选择素显像甲状腺同位选择素显像(99mTc，123I) 5骨龄测定骨龄测定6临床分类临床分类 根据上述检查，新生儿筛查检出的根据上述检查，新生儿筛查检出的CH可分为：可分为： 永久性永久性CH：包括甲状腺发育不良和甲状腺激包括甲状腺发育不良和甲状腺激 素生成障碍。约占素生成障碍。约占75%。 暂时性暂时性CH：包括短暂性包括短暂性CH和短暂特发性和短暂特发性CH。 约占约占25%。 TSH缺乏型缺乏型CH往往因筛查阴性而被漏诊。往往因筛查阴性而被漏诊。121三体综合征三体综合征 2软骨发育不全软骨发育不全3先天性巨结肠先天性巨结肠 4粘多糖病粘多糖病型型 七、鉴别

15、诊断七、鉴别诊断八、治疗八、治疗治疗原则治疗原则: 1不论病因是甲状腺本身病变或下丘脑不论病因是甲状腺本身病变或下丘脑-垂体，一旦垂体，一旦确诊确诊CH，应该立即治疗。应该立即治疗。 2永久性永久性CH需终生治疗。怀疑属于暂时性甲低，一需终生治疗。怀疑属于暂时性甲低，一般需正规治疗般需正规治疗23年后，再停药年后，再停药1个月复查甲状腺功能，个月复查甲状腺功能，如功能正常，则可停药定期观察。高如功能正常，则可停药定期观察。高TSH血症应每血症应每24周周随访血清确诊指标，结合临床，一旦诊为随访血清确诊指标，结合临床，一旦诊为CH即给予治疗。即给予治疗。 3替代治疗剂量：早期足量和个体化，维持血

16、替代治疗剂量：早期足量和个体化，维持血T4在正在正常高值水平。常高值水平。 对于大年龄的下丘脑对于大年龄的下丘脑-垂体性甲低，甲状腺素治疗需从垂体性甲低，甲状腺素治疗需从小剂量开始，同时给生理需要量皮质素治疗，防止突小剂量开始，同时给生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。发性肾上腺皮质功能衰竭。治疗剂量：治疗剂量： 一般采用左旋甲状腺素钠（一般采用左旋甲状腺素钠（LT4）治疗，治疗， 剂量见表剂量见表2，干甲状腺片治疗剂量见表，干甲状腺片治疗剂量见表3。随访计划：随访计划： 在治疗开始后应每在治疗开始后应每2周随访一次，血清周随访一次，血清FT4和和TSH 正常后可减为每正常后可

17、减为每3月一次，月一次，3岁以后可减为每岁以后可减为每6月一月一 次。随访过程中应观察血次。随访过程中应观察血FT4，TSH变化，变化， 观察生长发育曲线、智商、骨龄等，根据情况调整观察生长发育曲线、智商、骨龄等，根据情况调整 服药剂量。服药剂量。 九、先天性甲低预后九、先天性甲低预后 先天性甲低病人治疗越早，预后越佳先天性甲低病人治疗越早，预后越佳筛查检出的筛查检出的CH平均平均IQ仅比正常对照组减少仅比正常对照组减少6.3宫内甲低（骨龄明显延迟，宫内甲低（骨龄明显延迟，T4水平极低，甲状腺缺如）水平极低，甲状腺缺如） 则遗留神经系统后遗症可能性较大则遗留神经系统后遗症可能性较大 丽思做了筛

18、查和治疗丽思做了筛查和治疗 而志强没有而志强没有-苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKUPKU）是一种常染色体是一种常染色体隐性遗传性疾病，隐性遗传性疾病，致病基因在第致病基因在第1212号染色体的号染色体的1212q22-q22-q24.1q24.1区域。区域。患者为纯合子，其父母均为致病基因患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者的携带者( (图图1)1)PKU患者患者 蛋白质蛋白质 | Phe羟化酶羟化酶 Phe酪氨酸酪氨酸 | 苯丙酮酸苯丙酮酸 | 苯乙酸、苯乳酸、苯乙酸、苯乳酸、 杂合子 杂合子 正常 杂合子 杂合子 纯合子 图图 1. PKU1. PKU 常染色体隐性遗传谱系图常染色体隐性

19、遗传谱系图 l重度智力低下l精神行为异常、癫痫、头小l头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白l身体鼠尿异味1、PhePhe测定测定2 2、尿三氯化铁试验、尿三氯化铁试验3 3、苯丙氨酸负荷试验、苯丙氨酸负荷试验4 4、尿喋呤谱分析及四氢生物、尿喋呤谱分析及四氢生物 喋呤负荷试验喋呤负荷试验5 5、DHPRDHPR检测检测5 5、基因诊断、基因诊断6 6、脑电图、脑电图、CTCT、MRIMRI检查。检查。7 7、智力测试。、智力测试。l经典型经典型PKU： Phe 12001200umol/L(20mg%)umol/L(20mg%)l中度中度PKU: Phe 360umol/L(6mg%)umol/L(

20、6mg%)l 轻度轻度PKU: Phe 120umol/L(2mg%)umol/L(2mg%)l四氢生物喋呤（四氢生物喋呤（BH4）缺乏：恶性缺乏：恶性PKUl特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食l药物治疗药物治疗l加强护理，减少感染、服药，以免肝损加强护理，减少感染、服药，以免肝损害害l随访过程中定期监测血随访过程中定期监测血PhePhe浓度，调整食浓度，调整食谱。谱。l是目治疗经典型是目治疗经典型PKUPKU的唯一方法；的唯一方法；l低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食: :供给供给Phe20-30mg/dPhe20-30mg/d或更低；或更低；l严格控制严格控制Phe

21、Phe血浓度血浓度0-30-3岁于岁于2-42-4mg% 4-9mg% 4-9岁于岁于3-3-6 6 mg%mg%。l补足生长发育需要的蛋白质补足生长发育需要的蛋白质2-42-4g/kgg/kg和热能和热能。晶晶上学啦！晶晶上学啦！l是不完全显性伴性遗传病，是不完全显性伴性遗传病，l致病基因在致病基因位于致病基因在致病基因位于X X染色体长臂染色体长臂2 2区区8 8带（带（xq28xq28）。）。l其遗传方式如下：其遗传方式如下：男女均可得病男女均可得病父亲缺乏必遗传给女儿，不遗传给儿子父亲缺乏必遗传给女儿，不遗传给儿子母亲缺乏可遗传给半数的女儿和儿子母亲缺乏可遗传给半数的女儿和儿子 X X

22、X + X Y = XX + X Y = XX +XX +XY + X X + X YY + X X + X Y X X + X X X + XY = X XY = X X+ X Y + X X+ X Y + X X + X Y + X Y 图图2 2：G6PDDG6PDD遗传方式遗传方式l G6PD G6PD是葡萄糖是葡萄糖6-6-磷酸磷酸( (G6P)G6P)转变为转变为6-6-磷酸葡萄糖酸磷酸葡萄糖酸(6(6PG)PG)的脱氢酶的脱氢酶( (见图见图3)3)。l氧化型辅酶氧化型辅酶(NADP) NADP) 还原型辅酶还原型辅酶(NADPHNADPH是发光物质是发光物质) )。l( (NA

23、DPH)NADPH)参与红细胞氧化型谷胱甘肽参与红细胞氧化型谷胱甘肽( (GSSG)GSSG)转变为转变为还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽GSHGSHlGSHGSH维持红细胞维持红细胞 膜的完整性膜的完整性, ,稳定血红蛋稳定血红蛋白白, ,具降解过氧化物作用具降解过氧化物作用, ,以保护红细胞以保护红细胞免受氧化变性免受氧化变性, ,维持红细胞寿命。维持红细胞寿命。lG6PDG6PD活性降低活性降低, ,则则GSHGSH产生减少产生减少, ,红细胞不红细胞不能防御氧化剂的作用能防御氧化剂的作用, ,使血红蛋白变性使血红蛋白变性, ,聚集成享氏小体聚集成享氏小体, ,使红细胞可塑性降低使红细胞可塑

24、性降低, ,细胞膜变硬细胞膜变硬, ,促使红细胞溶血。促使红细胞溶血。l蚕豆嘧啶和异胺基巴比妥酸蚕豆嘧啶和异胺基巴比妥酸l它们具有氧化作用，对它们具有氧化作用，对G6PDG6PD缺陷者的红缺陷者的红细胞膜起一系列氧化和还原作用，细胞膜起一系列氧化和还原作用，l使使GSHGSH减少而溶血。减少而溶血。 1 1、新生儿、新生儿G6PDG6PD缺乏溶血症缺乏溶血症 2 2、蚕豆病、蚕豆病 3 3、药物、感染性溶血性贫血、药物、感染性溶血性贫血 4 4、先天性非球形细胞溶血性贫血、先天性非球形细胞溶血性贫血l 方法：新生儿筛查实验用荧光斑点法。方法：新生儿筛查实验用荧光斑点法。l 凡筛查阳性者均召回抽

25、静脉血测定凡筛查阳性者均召回抽静脉血测定G6PD/6PGDG6PD/6PGD比值进行确诊。比值进行确诊。l对筛查疑对筛查疑G6PDDG6PDD者应采取措施防治高胆，者应采取措施防治高胆，召回婴儿进行召回婴儿进行G6PDG6PD活性确诊试验，活性确诊试验，l确诊后发给确诊后发给G6PDG6PD缺乏携带卡，指导患儿缺乏携带卡，指导患儿预防用药和忌食蚕豆，预防溶血性贫血预防用药和忌食蚕豆，预防溶血性贫血。l产前产前对孕妇及其丈夫进行对孕妇及其丈夫进行G6PD G6PD 活性测定，活性测定，l凡一方凡一方G6PD G6PD 缺乏者孕妇于妊娠缺乏者孕妇于妊娠36 36 周开周开始服预防药（每晚睡前服苯巴

26、比妥始服预防药（每晚睡前服苯巴比妥30-30-6060mm、每天三次服叶酸、维生素每天三次服叶酸、维生素E E和和BcoBco）l可降低新生儿高胆发病率，并可预防核可降低新生儿高胆发病率，并可预防核黄疸的发生。黄疸的发生。l催产素催产素l感染感染l缺氧缺氧l酸中毒酸中毒l低血糖低血糖l自由基清除剂（维生素自由基清除剂（维生素E E）及肝酶诱导剂，及肝酶诱导剂，l及早光疗，适当放宽光疗指征及早光疗，适当放宽光疗指征l避免使用诱发溶血的药物，避免使用诱发溶血的药物，l有指征应用维生素有指征应用维生素K1 K1 者应注意减少剂量。者应注意减少剂量。l尽快控制感染尽快控制感染l并发败血症者建议及早换血

27、为妥。并发败血症者建议及早换血为妥。l由于男性半合子酶活性缺乏程度重，在由于男性半合子酶活性缺乏程度重，在相同诱因作用下溶血和高胆程度往往较相同诱因作用下溶血和高胆程度往往较重，应更积极处理。重，应更积极处理。l由于女性杂合子不易检出，故高发区不由于女性杂合子不易检出，故高发区不明原因的黄胆可溯查双亲明原因的黄胆可溯查双亲G6PDG6PD以助诊断。以助诊断。l告知确诊结果告知确诊结果l定期监测定期监测HbHblG6PDDG6PDD遗传特点遗传特点l黄疸和溶血的观察方法及预防措施黄疸和溶血的观察方法及预防措施l发给发给G6PDDG6PDD保健卡保健卡l随访计划随访计划 l常隐、发病率常隐、发病率

28、1/15000l酶缺陷酶缺陷类固醇激素合成障碍、类固醇激素合成障碍、ACTHl 雄激素雄激素l临床特点：失盐，女性男性化临床特点：失盐，女性男性化l新生儿筛查早期诊断，补充糖皮质激素（氢化新生儿筛查早期诊断，补充糖皮质激素（氢化可的松可的松HC）、）、盐皮质激素（盐皮质激素（9-FHC）v常隐、发病率：常隐、发病率：1/2万万1/5万万 近亲结婚近亲结婚MSUD达：达：1/176v MSUD:脱羧酶脱羧酶支链氨基酸、支链酮酸支链氨基酸、支链酮酸 神经毒性神经毒性脑损伤脑损伤v新生儿筛查早期诊断，紧急时予腹膜透析新生儿筛查早期诊断，紧急时予腹膜透析v低支链氨基酸饮食使患儿正常低支链氨基酸饮食使患儿正常Neonatal screeningNeonatal screening