AMD诊断和治疗新进展课件.ppt

1、AMDAMD诊断和诊断和治疗新进展治疗新进展148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt目 录年龄相关性黄斑变性的分类年龄相关性黄斑变性的诊断 患者的主诉 问诊 眼底检查 影像学检查年龄相关性黄斑变性的治疗 148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD 的各种分类标准传统分类： 干性AMD， 湿性AMD英国指南讨论的3个标准，各有优劣Wisconsin Age related Maculopathy Grading Scheme ( WARM

2、GS)Simplified version Early age related maculopathy ARM international classification systemAREDS age related eye disease study美国指南推荐标准: AREDSKlein R, Davis MD, Magli YL, Segal P, Klein BE, Hubbard L. The Wisconsin age-related maculopathy grading system. . Ophthalmology 98:1128-1134. Bird AC, Bressle

3、r NM, Bressler SB, Chisholm IH, Coscas G, Davis MD, de Jong PT, Klaver CC, Klein BE, Klein R, et al. An international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration. The International ARM Epidemiological Study Group. Surv Ophthalmol. 1995 Mar-Apr;3

4、9(5):367-74. Age-Related Eye Disease Study Research Group. The Age-Related Eye Disease Study system for classifying age-related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age-Related Eye Disease Study Report Number 6. Am J Ophthalmol. 2001 Nov;132(5):668-81. 148220-59 Lucen

5、tis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD的疾病分类 传统分类干性AMD又称为“非新生血管性”或“非渗出性” AMD在黄斑区存在玻璃膜疣，或视网膜色素上皮细胞 (RPE) 和覆盖的感光细胞萎缩 (地图状萎缩, GA) 地图状萎缩是指萎缩直径至少为 175 m 的区域湿性AMD又称为“新生血管性”或“渗出性” AMD脉络膜新生血管 （CNV）的异常生长 异常新生血管从脉络膜生长到视网膜中雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAREDS- A

6、MD分类标准无AMD（AREDS分类1）：无或者仅有很小的玻璃膜疣（直径63微米）雷珠单抗尚未在中国批准上市早期AMD（AREDS分类2）：同时存在多个小的玻璃膜疣，和少量中等大小的玻璃膜疣（直径为63-124微米），或有色素上皮异常。148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAREDS- AMD分类标准中期AMD（AREDS分类3）：广泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有一个大的玻璃膜疣（直径125微米），或有未涉及黄斑中心凹的地图样萎缩雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin

7、 strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt晚期AMD（AREDS分类4）：同一只眼具有以下一个或几个特点（在缺少其它原因的情况下）累及黄斑中心凹的色素上皮和脉络膜毛细血管层的地图样萎缩。AREDS- AMD分类标准有下列表现的新生血管性黄斑病变： 脉络膜新生血管 视网膜神经上皮或RPE浆液性和/或出血性脱离 视网膜硬性渗出（由任何来源的慢性渗漏所导致的继发现象） 视网膜下和RPE下纤维血管性增殖 盘状瘢痕雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD的诊断-积极筛查高危人群

8、, 规范化问诊及初步检查, 尽早诊断初步检查眼底检查Amslers表患者就诊主诉症状 视力下降视物变形 etc.病史询问注意患者有无AMD的危险因素，如年龄、吸烟etc.视力检查148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt随年龄增加，AMD患病危险显著增高流行病学调查结果显示上海曹家渡地区50岁以上年龄人群AMD患病率为15.5%1随着年龄增加，AMD患病的危险显著增高1-3随着社会老龄化，AMD的患病率也逐年提高，由90年的5.37%至98年增长至8.4%,增加近一倍4,51.邹海东，张皙，许迅等. 中华眼科杂志,20

9、05, 41: 15-19. 2. Li Y, Xu L, Jonas JB, Yang H, Ma Y, Li J. Am J Ophthalmol 2006;142:788 793.3. Li YB，Am J Ophthalmol. 2008 Aug;146(2):329.4.于强; 许京京,广东省斗门县老年黄斑变性流行病学调查 ，中华眼底病杂志，1994，5. 何明光; 许京京;广东省斗门县老年性黄斑变性流行病学调查 ，中华眼底病杂志，19946.宣梦铮，王竞，浙江医科大学学报 1994； 23：7882.148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2

10、-27Mar08-AWLA5.ppt2.83(1.156.93) *2.35(1.304.27) *GALate AMD吸烟者与不吸烟者相比，发生地图样萎缩和晚期AMD的相对危险度显著增高。*P0.05吸烟是AMD最重要的可变更危险因素公众普及对AMD患病危险因素的认知度 - 可提高AMD的就诊率Tomany SC, Wang JJ, Van Leeuwen R, et al. Ophthalmology 2004;111:1280-7. 医师提高对AMD患病危险因素的认知度 - 可提高AMD的诊断率148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar

11、08-AWLA5.ppt关注高危人群, 积极开展AMD筛查已确定的危险因素可能的危险因素 年龄 吸烟 种族 高血压 心血管疾病 低水平抗氧化剂 饮食习惯家族史？其他 2008 美国AMD指南年龄增长是AMD进展的主要危险因素 吸烟是AMD最重要的可变更危险因素 健康饮食可能有预防AMD的作用AAO. Age-related macular degeneration. 2008. http:/one.aao.org/CE/PracticeGuidelines/SummaryBenchmarks.asp148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar0

12、8-AWLA5.ppt不是所有患者都会有这些症状,疾病早期或单眼发病时症状通常被忽视视觉质量是衡量生活质量的重要指标视觉质量视力下降对比敏感度下降中心暗点视物变形AMD 患者的主诉患者的主诉 - 视觉质量影响严重 148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD患者的问诊 规范化问诊有利于进一步确定危险因素, 提高AMD诊断率 问诊时需注意患者有无AMD的危险因素148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt视力检查斯内伦视力表是标准的视力测试表，

13、用于在眼科科室内进行视力检查。斯内伦分数 (20/20, 20/30 等) 反映了在特定距离识别特定大小字母的能力。 ETDRS 视力表 已经成为了临床试验中的标准视力检查工具。患者需要从上到下读出所有的字母，但每行只有5个字母。检查者逐字而不是逐行评价视力。Pelli Robson视力表是检测对比敏感度的常用方法。可作为视力检测的补充。148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt检查方法：检查方法：1 如果有眼镜，请戴上2 盖上一只眼，注视方的中央点3 检查中一直注视该点4 所有的线条应该是直的，方格应该是同样大小的5

14、 两眼分开检查Amslers 检查 - 快速、简单的筛选检查, 帮助监测疾病进展筛查CNV的最佳方法：在严重视力损害发生前使用Amslers表进行常规检查 Fine SL. Early detection of extrafoveal neovascular membranes by daily central field evaluation. Ophthalmology, 1985; 92: 603-609.正常148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptOShea 1998; Sunness 1998Amslers

15、 检查- 发现异常及时进行或推荐眼底相关检查注意：如果发现异常网格扭曲变形模糊变暗颜色异常无法固视中心点暗点148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt检眼镜下，常见临床表现包括：玻璃膜疣色素上皮异常地图样萎缩视网膜深层的青灰色隆起灶斑片状视网膜下出血、渗出及脂质沉着 神经上皮脱离、视网膜下液. 此时，基本可诊断AMD并按AREDS分类眼底镜检查148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAMD的诊断- 晚期AMD需要影像学检查确诊并指导治疗初步检

16、查无或仅有少数小玻璃膜疣(直径65岁12年一次观察为主，无需眼内科或外科治疗抗氧化维生素和矿物质补充剂雷珠单抗尚未在中国批准上市The Royal College of Ophthalmologists. Age-related macular degeneration guidelines for management. 2009. 148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptnAMD治疗推荐（英国指南2009）-及早治疗是提高视力及视觉质量的关键局部激光光凝治疗，或如果激光治疗产生的暗点可能影响正常的视觉功能，则采用

17、抗VEGF药物;对于正在进展的大面积中心凹外CNV，则应采取其他类似于中心凹旁型CNV的治疗如果有证据提示近期疾病进展，一线治疗抗VEGF药物中心凹外CNV (距离FAZ中央 200m)典型CNV占整个病灶的0%隐匿性新生血管性AMD一线治疗抗VEGF药物，或如果难以坚持定期就诊，可采用二线治疗联合治疗 (抗VEGF+PDT)典型CNV 整个病灶的50%典型为主性典型CNV 整个病灶的50%轻微典型性一线治疗抗VEGF药物中心凹下/中心凹旁CNV (中央无血管区FAZ正下方；距离FAZ中央200m)The Royal College of Ophthalmologists. Age-relat

18、ed macular degeneration guidelines for management. 2009. 雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt总结 提高公众及医师对AMD患病危险因素（年龄、吸烟等）的认知度可提高AMD患者的就诊率及诊断率 规范化AMD诊断可提高诊断率，是正确及时治疗的前提 对AMD患者进行及早治疗是提高视力及视觉质量的关键新生血管性年龄相关性黄斑变性新生血管性年龄相关性黄斑变性治疗进展治疗进展148220-59 Lucentis vs Avastin strat

19、egy-v2-27Mar08-AWLA5.pptBeaver Dam Eye Study 19882005 发病率发病率: 早期早期AMD 14.3%, 晚期晚期AMD 3.1%患病率患病率: 15.6% 早期早期AMD, 1.6% 晚期晚期AMD, 1.2% 新生血管性新生血管性AMDFramingham Eye Study 19731975患病率患病率: 8.8%整体整体Rotterdam Eye Study 19901993 患病率患病率: 1.7%, 整体整体1.1% 新生血管性新生血管性AMDBlue Mountains Eye Study 19922004 发病率发病率: 10.8

20、% 早期早期AMD,2.8% 晚期晚期AMD患病率患病率: 1.9% 整体整体Vingerling et al. Ophthalmology 1995; 102: 205-210Wang et al. Ophthalmology 2007; 114: 92-98Mitchell et al. Ophthalmology 1995; 102: 1450-1460Klein et al. Ophthalmology 2007; 114: 253-262Klein et al. Ophthalmology 1992; 99: 933-943Kahn et al. Am J Epidemiol 197

21、7; 106: 17-32 AMD已经成为导致老年人不可逆盲的首要病因已经成为导致老年人不可逆盲的首要病因3-year incidence of AMD 9.411.4 per 1000(3.1%14.3%)(0.2%11%)(1.6%28%)(2.8%10.8%)雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt湿性湿性AMD继发继发CNV如不及时治疗如不及时治疗 可迅速导致严重的中心视力丧失可迅速导致严重的中心视力丧失Treatment of Age-Related Macular Degener

22、ation with Photodynamic therapy(TAP)Study Group. Arch Ophthalmol.2001;119:198-207Bressier NM,Amold J,Benchaboune M,et al. Arch Ophthalmol.2002;120:1443-1454.Macular Photocoagulation Study Arch Ophthalmol 1997;115:741-747.Macular Photocoagulation Study Group. Arch Ophthalmol.1993;111:1189-1199.*法律盲定义

23、为最好视力20/200 相关医学研究显示如果不治疗大多数患者在开始的3个月里会经历视力下降，两年内下降至法律盲 40%以上的患者在一只眼发生新生血管后另一只眼在5年内也会发生（对患者127只眼跟踪研究）近50%在初次检查即为双眼CNV的AMD患者在5年后发展为法律盲*（n=67）典型性为主型的CNV的自然病程-2年雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt新生血管性新生血管性AMD治疗回顾治疗回顾http:/ Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AW

24、LA5.ppt新生血管性新生血管性AMD治疗回顾治疗回顾作用机制作用机制适应症适应症治疗效果治疗效果维替泊芬维替泊芬PDT治疗治疗静脉注入光敏药物，以特定波长非热能激光照射CNV病灶将光敏药物活化，发生光化学反应产生单线态氧和氧自由基，引起CNV内皮细胞破坏，最终发生CNV内血栓形成并阻塞新生血管中心凹下CNV典型性成分占全部病变面积的50%以上，而且病灶最大直径 5400m隐匿型CNV，患者视力20/50，或者患者病灶面积20/50TAP试验2年结果治疗组53%患者与基线相比视力下降少于15个字母热激光治疗热激光治疗 利用激光热效应使CNV发生凝固中心凹外典型性CNV MPS研究5年结果82

25、%患者视力低于20/200中医药治疗中医药治疗 ?AAO. Age-related macular degeneration. 2008. http:/one.aao.org/CE/PracticeGuidelines/SummaryBenchmarks.asp雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt新生血管性新生血管性AMD治疗面临窘境治疗面临窘境现有治疗方法难以提高患者视力.雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27

26、Mar08-AWLA5.pptnAMD病理生理研究进展病理生理研究进展-细胞因子调控血管生成细胞因子调控血管生成血管生成的过程受刺激性细胞因子和抑制性细胞因子的动态调节: 正向调节因子: VEGF FGF TNF-a 负向调节因子: PEDF TGF-b FGF=fibroblast growth factor, TNF-a=tumor necrosis factor alpha PEDF=pigment epithelium-derived growth facto TGF-b=Transforming growth factor beta雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Luc

27、entis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF )-血管生成重要调控因子血管生成重要调控因子VEGF 也称作血管渗透因子VPF （vascular permeability factor）可以调节血管的通透性VEGF 是AMD新生血管生成过程中的主要因子新生血管生成过程中的主要因子 新生血管性AMD的患者通过手术切除的CNV病理切片显示VEGF的大量表达到目前为止，到目前为止，VEGF-A 被认为是最重要的因素被认为是最重要的因素受体结合域受体结合域VEGF-A受体结合域受体结合域雷珠单抗尚未在中国批准上市

28、148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptVEGF-A 介导新生血管级联反应介导新生血管级联反应VEGF 包括: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 和PIGF (placental growth factor)VEGF-A 通过与内皮细胞上所表达的VEGF受体VEGFR-1 VEGFR-2相结合来诱发血管生长的级联反应 Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669; Robinson and Stringer. J Cell Sci. 2001;114

29、:853.雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptVEGF-A 刺激血管通透性增加，细胞增殖和炎症，刺激血管通透性增加，细胞增殖和炎症，最终导致最终导致CNVVEGF与受体VEGF R1/R2 结合激活内皮细胞分泌细胞因子，由分解特定蛋白质的蛋白酶介导基底膜降解同时，内皮细胞间的紧密连接解开，导致血管通透性增加，液体渗漏内皮细胞增殖，并移行形成血管芽，继续伸长，重塑形成血管管腔，最终形成新生血管VEGF-A 是炎症细胞的趋化因子雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis

30、vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptAnti-VEGF(雷珠单抗雷珠单抗)作用机制作用机制作用于级联反应早期抑制疾病的三个途径抑制血管渗透性抑制内皮细胞增殖减少炎症反应穿透视网膜组织以阻断VEGF-A雷珠单抗雷珠单抗VEGF-AVEGF-A 受体受体雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt新生血管性新生血管

31、性AMD治疗药物研发进入治疗药物研发进入VEGF为靶点时代为靶点时代2005年，Rosenfeld首次报告了贝伐单抗玻璃体注射治疗湿性AMD的案例FDA批准哌加他尼钠治疗wetAMDFDA 批准贝伐单抗用于治疗转移性直结肠癌 Key Events2006年年6月月30日，日，FDA批批准雷珠单抗用于湿性准雷珠单抗用于湿性AMD，2006年美国年美国10大大卫生新闻卫生新闻雷珠单抗雷珠单抗RVO (FDA)雷珠单抗雷珠单抗DME (EU)雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptMacugen/

32、pegaptanib sodium 哌加他尼钠哌加他尼钠 Eyetech/Pfizer，2004.12月通过FDA批准治疗nAMD第一个被FDA批准治疗湿性AMD的anti-VEGF 药物抗VEGF适配体, 特异性结合VEGF-A165VEGF抑制剂，减少血管渗漏，抑制CNV形成亲和力差，穿透性较弱http:/ Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt雷珠单抗雷珠单抗 抑制所有具有生物学活性的抑制所有具有生物学活性的VEGF-A亚型亚型1651人类表达最丰富的亚型在细胞外基质隔离1189高扩散性和生物活性亚型VEGF-A12186891

33、1211206与细胞外基质结合的最高分子量亚型VEGFR结合域肝素结合域雷珠单抗, 贝伐单抗结合位点VEGF-A2068689VEGF-A1898689VEGF-A1658689哌加他尼钠结合位点哌加他尼钠哌加他尼钠 不能抑制所有不能抑制所有VEGF-A亚型亚型Ferrara N, Gerber HP and LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9: 669-676.雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5

34、.pptVISION试验试验-哌加他尼钠未能阻止视力进一步下降哌加他尼钠未能阻止视力进一步下降 VEGF Inhibition Study in Ocular NeovascularizationGragoudas ES, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004;351:2805-16. 雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptClones MB1.6/Y010

35、1Humanization(E. coli expression system, not glycosylated)Mab A.4.6.11997Fab-12pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LCG7 CloneChinese hamster ovary mammalian cell expression system, glycosylatedChen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66

36、将鼠anti-VEGF单克隆抗体上的6个互补决定片段（CDR) 转移到人源性Fab片段上Fab片段与VEGF结合力下降1000倍 将鼠单克隆抗体重链上的7个结构域及轻链上1个结构域重新转移到Fab片段以提高与VEGF结合力贝伐单抗贝伐单抗-嫁接鼠单抗结构域以弥补嫁接鼠单抗结构域以弥补Fab与与VEGF结合力下降结合力下降雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt贝伐单抗贝伐单抗 - 含含Fc段全长抗体段全长抗体, 经糖基化后表达经糖基化后表达Clones MB1.6/Y0101Humaniza

37、tion(E. coli expression system, not glycosylated)Mab A.4.6.11997Fab-12Plasmid = pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LCClone = G7 Clone中华仓鼠哺乳动物卵巢细胞表达系统(糖基化糖基化)Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66 雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs

38、Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptClone Fab-12 改变6个氨基酸位点(VL (M4L), VH(T28D/N31H/H97Y/S100aT/T221L)亲合力提高5-20 倍Mab A.4.6.1Steinbrook, New Engl J Med 2006, 355 ;14: 1409; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66Fab MB1.6/Y0101雷珠单抗雷珠单抗 - 经遗传工程文库筛选法提升与经遗传工程文库筛选法提升与VEGF亲和力亲和力雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-

39、59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt雷珠单抗雷珠单抗 - 仅为仅为Fab片段片段, 不含不含Fc段段, 非糖基化表达非糖基化表达 Clone Fab-12Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951Mab A.4.6.1Fab-Y0317大肠杆菌表达系统(非糖基化非糖基化)质粒 = pY0317 无Fc片段雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.

40、ppt雷珠单抗（雷珠单抗（Ranibizumab）Fab片段(48 kDa)不含Fc片段非糖基化经过遗传工程改造增加其结合亲合力及VEGF抑制作用血清和玻璃体内半衰期可能较全长抗体短贝伐单抗（贝伐单抗（bevacizumab）全长抗体 (149 kDa)包括 Fc糖基化血清和玻璃体内半衰期可能较长Fc结构域可能激活免疫系统活性糖基化分子更容易引起机体的免疫炎症反应Ferrara N et al. Retina 2006;26:85970Flanagan RJ, Jones AL. Drug Saf 2004;27:111533Gordon MS et al. J Clin Oncol 2001

41、;25:181618（不是贝伐单抗的片段）FabFabFc雷珠单抗和贝伐单抗研发差异导致临床特性不同雷珠单抗和贝伐单抗研发差异导致临床特性不同雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt玻璃体内给药后雷珠单抗生物学活性较高玻璃体内给药后雷珠单抗生物学活性较高Predicted biologic activityStewart MW. Retina 2007;27:11961200以玻璃体内半衰期和结合活性作为参数建立模型，计算出的玻璃体内注射0.5mg Ranibizumab 和 1.25mg

42、bevacizumab 的生物学活性雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt玻璃体内给药后贝伐单抗系统半衰期长于雷珠单抗玻璃体内给药后贝伐单抗系统半衰期长于雷珠单抗1. Lucentis BPI 2. Krohne TU et al. Am J of Ophthalmology 2008; 146: 508-123. AMD Pop-PK report, 20054. Avastin PIRanibizumab (0.5mg/eye)Bevacizumab(1.25mg/eye)人体临床资料

43、T1/219 daysT1/229.8 days*玻璃体内T max1 T1/2 (systemic)31 day0.09 daysT max T1/2 (systemic)4N / A20 days血清内* T1/2：房水中雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt雷珠单抗专为眼内注射使用，欧美已批准雷珠单抗专为眼内注射使用，欧美已批准wAMD适应症适应症雷珠单抗（雷珠单抗（Ranibizumab）专为治疗wAMD设计 遵循美国药典（USP789）有关玻璃体腔用药的生产工艺要求 溶液无菌和微

44、粒化符合眼内用药要求分类：眼科用药一次性使用瓶包装（0.23ml）贝伐单抗（贝伐单抗（bevacizumab）结直肠癌用药设计分类：全身性用药需要分次使用瓶包装（4ml/16ml）雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt眼内注射用药的颗粒含量的标准眼内注射用药的颗粒含量的标准USP 28/NF 23, Chapter Particulate Matter in Injections. United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville

45、, MD 2005.USP 28/NF 23, Chapter Particulate Matter in Ophthalmic Solutions. United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD 2005.美国药典对眼用溶液颗粒美国药典对眼用溶液颗粒含量含量的要求有明确规定的要求有明确规定 USP第789章对眼用制剂的限制：在1mL 体积内最多允许50个10m的颗粒1“Maximum of 50 particles of 10 m permitted in a volume of 1 mL” USP第788章对静脉注射药

46、物的限制：在1ml体积内，最多允许3000个10m的颗粒2“Maximum of 3000 particles of 10 m in a volume of 1 mL ”是否符合是否符合USP 关于眼内溶液的要求关于眼内溶液的要求雷珠单抗雷珠单抗贝伐单抗贝伐单抗X静脉注射剂生产标准允许的颗粒物浓度高于眼用制剂静脉注射剂生产标准允许的颗粒物浓度高于眼用制剂颗粒物如果注射入眼内可能引起刺激和炎症雷珠单抗尚未在中国批准上市148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt美国美国16例患者因贝伐单抗分装超适应症球内注射导例患者因贝伐

47、单抗分装超适应症球内注射导致眼内炎致眼内炎, 2011年年8月月30日日FDA发出药物风险警戒发出药物风险警戒雷珠单抗尚未在中国批准上市澳大利亚澳大利亚19例严重眼内炎例严重眼内炎匈牙利匈牙利8例严重眼内炎例严重眼内炎德国德国5例严重眼内炎例严重眼内炎加拿大加拿大105例严重眼内炎例严重眼内炎美国美国2011年年16例严重眼内炎例严重眼内炎临临床后果床后果视力显著下降视力显著下降严重视力丧失严重视力丧失链球菌感染部分病人失明部分病人失明1例播散至脑部例播散至脑部感染感染法律后果法律后果患者联合诉讼失明伴脑部感染患者400万美金万美金索赔药监药监局反局反馈馈2010年8月31日欧盟贝伐单抗说明书

48、标识超适应症风险2010年年8月月30日日FDA警告临床医生分装贝伐警告临床医生分装贝伐单抗超适应症使用可致单抗超适应症使用可致感染性眼内炎风险感染性眼内炎风险2010年8月26日贝伐单抗说明书标识超适应症风险148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.ppt改变改变6个氨基酸个氨基酸位点位点亲和力高亲和力高贝伐单抗的贝伐单抗的5-20倍倍生物学活性好生物学活性好无糖基化无糖基化减少眼部不良事件发生减少眼部不良事件发生雷珠单抗研发方向雷珠单抗研发方向, 制剂标准针对眼内用药制剂标准针对眼内用药提升临床疗效提升临床疗效, 降低不

49、良事件风险降低不良事件风险减少全身不良事件发生减少全身不良事件发生不包含不包含Fc 片段片段可能降低补体介导的可能降低补体介导的炎性反应炎性反应制作工艺更严格制作工艺更严格专为眼内注射设计专为眼内注射设计 Gaudreault J, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:72633.2. Lu J, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008;62:77986.3. Ferrara N, et al. Retina 2006;26:85970.分子小分子小视网膜穿透性好视网膜穿透性好更有效抑制更有效抑制VEGF雷珠单

50、抗尚未在中国批准上市全身清除快全身清除快可能降低糖基化引起可能降低糖基化引起的炎性反应的炎性反应减少眼内刺激与炎性减少眼内刺激与炎性反应反应Endothelial cell VEGFReceptor Extracellular SpaceCell interiorKinase inhibitorsEndothelial inhibitorsCombretastatinPEDFOther anti-VEGF agentssiRNAVEGF Trap-Eye148220-59 Lucentis vs Avastin strategy-v2-27Mar08-AWLA5.pptVEGF Trap-Ey