TKI耐药的机制及逆转策略课件.ppt
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- 关 键 词:
- TKI 耐药 机制 逆转 策略 课件
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1、TKI耐药的机制及逆转策略耐药的机制及逆转策略概概 述述Bcr-abl融合基因具有酪氨酸激酶活性,可活化多种下游信号通路维持CML细胞存活并促进其分化,导致CML发病;TKI给CML患者治疗带来了质的改变;BCR-ABL融合基因形成与结构融合基因形成与结构e1a2(p190)、b2a2、b3a2(p210)是BCR-ABL融合基因主要形式Chereda B, et al. Ann Hematol, 2015 Apr;94BCR-ABL融合基因下游的信号通路融合基因下游的信号通路N末端的coilcoil结构域促进BCR-ABL激酶的二聚化和自身磷酸化,有助于GRB2复合物形成,该复合物可激活Ra
2、s和募集PI3K,Ras可活化MAPK促进细胞增殖,PI3K激活AKT信号,进一步增强SKP2, FOXO3以及mTOR信号,促进细胞增殖;同时,BCR-ABL在直接或通过JAK活化STAT5促进细胞增殖中发挥重要作用。Ke yang , et al. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.001 BCRABL 下游的信号通路包括:ERK 信号通路;JAK信号通路;AKT信号通路;目前已批准的目前已批准的BCR-ABL抑制剂抑制剂BCRABL抑制剂抑制剂-代代TKI甲磺酸伊马替尼可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ABL激酶区,使该激酶不能与ATP结合,从而失去
3、催化活性;作用机制包括:抑制BCRABL自我磷酸化、阻断KIT受体、MAKP、AKT以及抑制PDGFR;由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR,可用于治疗纤维变性病。BCRABL抑制剂抑制剂- 代代TKI尼罗替尼(Nilotinib)为苯胺嘧啶衍生物,与非激活构象的ABL激酶结构域结合,竞争性抑制ATP;对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以上,对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼,而对PDGFR的抑制作用两药相似,表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择性;BCRABL抑制剂抑制剂- 代代TKI尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到血液学及遗传学缓解;对未治疗的慢性期CM
4、L患者,3个月完全血液学缓解率(CHR)为100%,CCyR率为78%,6个月及12个月的CCyR率均为96%;对伊马替尼耐药的CML加速期患者,尼罗替尼表现出高水平的活性,血液学缓解率为47%,MCyR率为29%,12个月总生存率为79%。BCRABL抑制剂抑制剂- 代代TKI达沙替尼(dasatinib)是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂,与ABL激酶ATP位点竞争性结合,与激活、非激活构象的ABL均能结合,亲和力更强;抑制ABL激酶的作用是伊马替尼的100倍,对绝大多数BCR-ABL激酶结构域突变有作用,仅对T315I突变无效。BCRABL抑制剂抑制剂- 代代TKI达沙替尼抑
5、制多种酪氨酸激酶,包括:BCRABL融合蛋白、Src家族激酶、c-KIT、EPHA2、PDFGR 以及ephrin-A受体;达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞,与化疗联合可增强P53介导的AML干细胞清除作用;达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化;BCRABL抑制剂抑制剂- 代代TKI达沙替尼治疗CML急变患者,急性髓细胞白血病转变的患者中有34%达到主要血液学缓解(MHR),26%达到CHR,31%达到MCyR,其中87%达到CCyR;在急性淋巴细胞白血病变的患者经达沙替尼治疗后,MHR和CHR的比例分别为3l5和265,505达到MCyR,其中865达到CCyR。BCRABL抑制剂
6、抑制剂-代代TKI普纳替尼为第三代 TKI,对目前的ABL激酶区突变均有作用(包括T315I);其通过多位点同时作用,从而克服了单个突变位点的作用;目前研究发现,其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、RET激酶以及Hedgehog通路均有作用,诱导白血病细胞凋亡。 TKI耐药是耐药是CML治疗失败的主要原因治疗失败的主要原因约2030%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。耐耐BCR-ABL抑制剂的机制抑制剂的机制BCR-ABL依赖的机制 A:BCR-ABL过表达; B:基因突变;非BCR-ABL依赖的机制 C:缺乏DNA修复机制; D:ATP-binding cassette(ABC)转
7、运蛋白介导的药物外排; E:异常信号通路,包括 Ras/ERK, P13K/AKT/mTO以及 JAK2/STAT5 ; F.骨髓微环境。BCR-ABL过表达过表达BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联,无过表达时亦无激酶区突变;BCR-ABL过表达导致-糖原合成酶基因剪切紊乱,增强了-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。BCR-ABL激酶区突变激酶区突变-类型类型包括:点突变、复合突变以及多克隆突变,发生的频度见图所示BCR-ABL激酶区突变激酶区突变-位置位置P环突变(位点248-255);伊马替尼结合位置突变(T315I/F317),直接阻碍伊马替尼与催化结构域结合;催化结构
8、域内突变(位点350-363)影响酶的活性;活化环(A-loop,位点381-420),阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。BCR-ABL激酶区突变激酶区突变-突变与药物敏感性突变与药物敏感性关系关系应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系,图中耐药性分别为:红色橙色黄色绿色Redaelli,S, et al. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):E125-8.BCR-ABL激酶区突变激酶区突变- 突变特点突变特点突变可以在治疗中形成(A),也可在治疗中潜伏(B),最终产生TKI耐药。ABJamshid S,et al. Blood. 2013;121(
9、3):489-498.Parker W T,et al. Br J Cancer.2013 Sep 17;109(6):1593-8. BCR-ABL激酶区突变激酶区突变-突变位置与预后突变位置与预后Kendra Sweet在对ABL激酶区突变位置与预后的关系中发现:突变点位于P-loop上的患者,OS和PFS最低,其次为T315I及无突变。Kendra Sweet,et al. Int J Hematol (2014) 100:567574BCR-ABL激酶区突变激酶区突变-突变位置与预后突变位置与预后Kendra Sweet在对ABL激酶区突变数量与预后的关系中发现:点突变的OS和PFS明
10、显高于双突变或复合突变。Kendra Sweet,et al. Int J Hematol (2014) 100:567574ELN、ESMO及及NCCN推荐推荐ABL激酶区激酶区突变检测的时机突变检测的时机Simona Soverini,et al. Leuk Res. 2014 Jan;38(1):10-20.ABL激酶区突变检测的时机激酶区突变检测的时机-一线治疗一线治疗初诊CML-CP患者不推荐常规检测,AP或BP患者需常规进行检测;治疗中任何检测点出现疗效不佳、疗效丧失或有任何进展迹象的患者均需进行突变检测。ABL激酶区突变检测的时机激酶区突变检测的时机-二线治疗二线治疗对需要更换二
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