慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗课件.ppt
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- 关 键 词:
- 慢阻肺 胆碱能 机制 治疗 课件
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1、慢阻肺胆碱能神经粘液纤毛功能障碍结构改变气道炎症全身效应气流受限慢阻肺的发病机制一、慢阻肺胆碱能神经增高的可能机制迷走神经反射增强2. M受体及其亚型的数量和功能异常气道炎症对迷走神经的影响4. 突触前受体的功能异常5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍6. 基础迷走神经张力作用增强1. 迷走神经反射增强 气道慢性非特异性炎症 刺激性受体(分布于气道上皮间及上皮下) 活化阈值降低 迷走神经反射 乙酰胆碱释放2. M受体及其亚型的数量和功能异常慢阻肺的肺癌患者手术切除的支气管和肺组织标本 放射配基结合实验M受体数量及亲和力 特异性竞争抑制实验M受体亚型 离体支气管收缩功能实验离体支气管环张力变化M受
2、体数量和功能()M1R、M3R、M2R姚婉贞、王国扬等,CMJ2001.1;沈宁、姚婉贞,中华结核和呼吸杂志,2001.4姚婉贞、刘亚,北医学报,2000.23. 气道炎症对迷走神经的影响 炎性细胞 炎性介质、烟雾、SO2、有害颗粒 炎性介质 传入神经C-纤维末梢 通过 轴索反射 气道感觉受体活化 释放速激肽 迷走神经反射 胆碱能神经释放Ach4. 突触前受体的功能异常乙酰胆碱 如组胺H3受体、2受体、2受体、M2受体(负反馈抑制作用受体)5. 非肾上腺素能非胆碱能功能障碍非肾上腺素能非胆碱能神经(iNANC) 血管活性肠肽乙酰胆碱6. 基础迷走神经张力作用增强 正常人在安静时迷走神经持续发放
3、一定的冲动,维持气道一定的张力 正常人吸入抗胆碱能药物或肺移植时切断迷走神经均能引起气道舒张 证实基础迷走神经张力存在因此,临床上治疗慢阻肺抗胆碱能药物较受体激动剂更有效 气道中的胆碱能调控气道内毒蕈碱型胆碱受体亚型节前纤维 副交感神经节 节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体 (+)M1-受体 (+)M1起信息传递作用,促进胆碱能神经反射,从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放,使支气管舒张M2-受体 ()M3-受体 (+)M3介导Ach,使支气管收缩,粘液分泌增多Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)抗胆碱能支气管扩张剂胆碱能神经异丙托溴铵噻托溴铵M1M2M3(34.
4、7 hours)支气管平滑肌(0.26 hours)抗胆碱能药物效应的持续时间对照 阿托品异丙托溴铵噻托溴铵洗脱洗脱洗脱Takahashi T et al. AJRCCM 1995抗胆碱能药物对粘液分泌的作用慢阻肺患者存在粘液高分泌氧托溴铵痰量(g/天)Tamaoki J et al. Thorax 1994M3毒蕈碱受体mRNA:人体气道人体支气管:原位杂交(M3乙酰胆碱受体)SM=平滑肌G=黏膜下腺体Mak J et al:AJRMCB 1992毒蕈碱受体采用3HQNB结合的放射自显影图像人体外周肺外周气道的M3受体(M1+ M2 antagonists) 拮抗剂Mak J et al:A
5、JRCCM 1990噻托溴铵对人体小气道的影响人体肺组织切片(培养4天)显微录像+图像分析 细支气管20%) 在管径最小的气道中效果最显著(4-6级)分级Hasegawa M et al:Thorax 2009小结 胆碱能神经功能紊乱是慢阻肺发病的重要机制 LAMA:作用强,产生作用较慢,维持时间长;对M2受体作用时间短,对M2和M3受体表现为“动力型受体亚型选择性”(kinetic receptor subtype selectivity );可抑制气道粘液的高分泌 更为远端的末梢小气道与慢阻肺气流受限相关。末梢小气管是功能改善的重要部位 LAMA:反应好的患者,反应部位在4,5,6级细支气
6、管(更远端)二、胆碱能神经 对气道炎症的作用 机械作用 对炎性细胞的作用抗胆碱能的抗炎效应(神经元外的乙酰胆碱)慢阻肺的病理学附着消失纤维化、炎症外周肺细支气管肺泡壁正常慢阻肺Dr Manuel Casio气道的胆碱能反应大气道胆碱能神经上皮细胞支气管收缩乙酰胆碱乙酰胆碱毒蕈碱受体小气道胆碱乙酰转移酶高亲和力胆碱转运体囊性乙酰胆碱转运体Wessler I Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 2008轻度慢阻肺患者存在功能性损害对照组呼吸困难评分 呼吸困难功率 氧耗量下降20功率输出下降20呼吸困难导致活动受限闭合容积减少活动时深吸气量减少GOLD stage 1 pa
7、tients(n=21):FEV1=91 7% predictedFEV1/FVC=61 6%Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622629, 2008气道上皮受到挤压内皮素-1 压缩组支气管收缩压缩Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003细胞机械伸长可释放IL-8可被Rho激酶抑制剂阻断静态静态机械牵拉机械牵拉Thomas RA et al: Resp Med 2006GOLD 1级慢阻肺患者的炎症情况总细胞数百分比炎性生物标志物痰液,TNF, IL-6Foschino-Barbaro MP
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