抗菌药物PKPD给药优化课件.pptx

1、抗菌药物PK/PD给药优化胡雪峰包头医学院第一附属医院n根据根据PK/PD原理制定给药方案，原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；提高临床治疗效果；n防止或降低在治疗过程中出现细防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性菌产生耐药性PK/PD理论的应用理论的应用n抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。n药效学（ PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重

2、要因素。什么是PK?什么是PD？评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数nPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）nCmax mg/L：最高血药浓度（：最高血药浓度（maximum plasma concentration）ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）n

3、T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）nAUC mg h/L：药时曲线下面积（：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）nVd L：表观分布容积（：表观分布容积（apparent volume of distribution）评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参数参数nMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90nMBC m

4、g/L：最低杀菌浓度：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurvenMPC mg/L：防突变浓度：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗突变选择窗(mutant selection window)，即即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与：药时曲线下面积与MIC90之比值之比值nPeak/MIC：血峰浓度与

5、：血峰浓度与MIC90之比值。之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与MIC90之比值之比值nTimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过：超过MIC90的浓度维持的浓度维持时间，用小时表示时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过：超过MIC90浓度维持时间占浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（给药间隔时间的百分率（%）PK / PD parameters 根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌特点，抗菌药物大致可分为两大类药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antim

6、icrobial agentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents抗菌药物按抗菌药物按PK/PDPK/PD分类分类抗菌药类别抗菌药类别PK/PD参数参数药物药物时间依赖性时间依赖性（ 短短PKE）青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素、红霉素林霉素、红霉素浓度依赖性浓度依赖性 （长（长PAE）AUC24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、达托霉素达托霉素浓度浓度-时间依时间依赖 性 （ 长赖

7、 性 （ 长PKA）AUC 24h/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺TMIC时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素n定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加，即抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。浓度关系并不密切。n对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。这一

8、指标来增加临床疗效。n特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间）占给药间隔时间的百分率（的百分率（% of dose int

9、erval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值的临界值不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短明显缩短%TMIC的最大化的最大化 n增加每次给药量增加每次给药量n增加每日给药次数增加每日给药次

10、数n延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药u 选择充足的用量：安全性高的药物选择充足的用量：安全性高的药物u 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物值低的药物A. 增加给药剂量增加给药剂量n增加剂量可增加增加剂量可增加%TMICn效果费用比效果费用比-不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法 n-内酰胺药的每次给药量加倍内酰胺药的每次给药量加倍nCmax大幅度提高大幅度提高n但但%TMIC只是随着血药浓度半衰期只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加的延长而有所增加 B,增加每日给药次数增加每日给药次数n增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%TMIC

11、最大化的更最大化的更高效率的方法。高效率的方法。hour048121620242832（ （g/mL） ）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56美罗培南美罗培南0.5g, q6h与与1g, q8h给药时的临床给药时的临床效果比较效果比较MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治疗结果治疗结果美美 平平P P值值0.5g, q6h0.5g, q6h（3636例）例）1g, q8h1g, q8h（3939例）例）体温正常化所需时间的中值，日体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白

12、血球正常化所需时间的中值，白血球正常化所需时间的中值，日日4.04.50.927临床有效率（临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000美罗培南美罗培南0.5g, q6h与与1g, q8h给药时给药时n 两种给药方法的两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂同等，说明用低剂量多次给药，量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间可得到同等的最适宜的作用时间。n 5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个在整个治疗期治

13、疗期n美罗培南的总给药量较少美罗培南的总给药量较少（13g vs 18g；p0.05）n但有效率与但有效率与1g, q8h相同相同 C,延长点滴时间或持续给延长点滴时间或持续给药药Infusion Infusion time time DoseDose0.5g0.5g1.0g1.0g2g2g0.50.572.572.582.582.589.489.41 176.076.085.185.191.291.22 282.682.689.189.194.494.43 387.987.993.493.496.796.7nMeropenem 0.5-1-2g q8h nMaximal cell kill

14、(TMIC 40%)美罗培南美罗培南500mg点滴点滴30分钟或分钟或3小时时的血小时时的血药浓度药浓度 100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30美罗培南美罗培南1000mg每隔每隔8小时用小时用0.5、1、2或或3小小时点滴给药时的时点滴给药时的40%TMIC40%TMIC达到概率达到概率 %（TA%）达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴时间（小时）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌

15、98.398.899.499.6阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌82.585.189.193.4获得美罗培南获得美罗培南%TMIC 达到达到40%的的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或或3小时点滴小时点滴n甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）n肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌n阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌n粘质沙雷菌粘质沙雷菌n鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌n铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各给药方各给药方法均同等法均同等3 3

16、小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实的差异意味着实际中临床有效率的差异。际中临床有效率的差异。延长点滴时间延长点滴时间n对 美 罗 培 南 的 M I C 为 8 g / m L 及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗n增加%TMIC，使PD最大化的有效手段n提高效果费用比小结小结n时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物TMICTMICp增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/ /增加给药频率增加给药

17、频率p延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药n改变给药方法改变给药方法, , 有助于克服细菌耐药的限有助于克服细菌耐药的限制制浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素n定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应n对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。高，清除致病菌的作用越强。n这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。n但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治但在这类

18、药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量不能使药物浓度超过最低毒性剂量。n特点：有首次接触效应(first exposure effect)是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。 有较长的抗生素后效应， (Postantibiotic Effects，PAE) 是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也

19、逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MIC浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性（时间依赖性（T%）TMIC 给药间隔给药间隔浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物n喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑霉素，阿奇霉素，甲硝唑n评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（AUIC） 125 或或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MICA

20、UC/MIC 环丙环丙750 mg 左氧左氧500 mg 加替加替400 mg 莫西莫西400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400肺炎链球菌肺炎链球菌AUC/MICAUC/MIC氨基糖苷类氨基糖苷类PK/PDPK/PD特性与给药特性与给药方案方案氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较减少肾、耳毒性（谷浓度）减少肾、耳毒性（谷浓度）Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率有效率90% 耐药突株耐药突株浓度依赖浓度依赖 Cmax/MIC Cmax/MIC最大优化最大优化n氨基糖苷类、氟喹诺酮类，减少给

21、药次数或单次给药，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。n氨基糖苷类，一日一次给药，不仅疗效与一日2-3次静滴疗效相同，而且耳毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液的药物积累量较小有关。所以采取一日剂量，一次给药。常用抗生素剂量和给药时间药物药物剂量和给药间隔剂量和给药间隔氨苄西林舒巴坦3g Q4h亚胺培南1g Q6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注4h头孢吡肟2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注头孢他啶2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注药物药物剂量和给药时间剂量和给药时间氨苄西林舒巴坦1.5-3 g Q6h青霉素G2-3million units Q4h亚胺培南0.25-5g Q6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375g Q6h头孢曲松1 g Q12h苯唑西林2 g Q4h头孢唑林2 g Q8h氨曲南2 g Q6h头孢吡肟2 g Q8h头孢氨苄500 mg PO Q6h头孢他啶1-2 g Q8h双氯西林250-500 mg Q6h常用抗生素剂量和给药时间