生殖医学-拮抗剂在高反应人群gn使用量的调整课件.ppt

1、GnRHGnRH拮抗剂在卵巢高反应人群中拮抗剂在卵巢高反应人群中的的GnGn使用量的调整使用量的调整同样的超排卵方案下，同样的超排卵方案下，卵巢对药物的反应存在个体化差异卵巢对药物的反应存在个体化差异高反应人群临床表现突出，由此产生的医源性严重并发症是ART临床最关注的问题庄广伦, 谢言信. 生殖医学杂志. 2012, 2(21): 95-99垂体GnRH受体仅被占用，未内流丢失，可迅速恢复减少OHSS的发生缩短总治疗时间和减少Gn用量和Gn时间抑制LH峰与激动剂同样有效GnRHGnRH拮抗剂在高反应人群中应用的优势拮抗剂在高反应人群中应用的优势GnRH拮抗剂 高反应人群定义高反应人群定义 获

2、卵数与获卵数与E2E2水平的价值水平的价值 目前没有对高反应的统一判断标准，一般认为卵目前没有对高反应的统一判断标准，一般认为卵巢高反应是在控制性卵巢刺激中对外源性促性腺巢高反应是在控制性卵巢刺激中对外源性促性腺激素特别敏感的女性，表现为卵泡大量募集、发激素特别敏感的女性，表现为卵泡大量募集、发育及雌激素的快速上升育及雌激素的快速上升国外学者常认为：在COS中发育卵泡数20个，E2峰值4000pg/ml，和/或获卵数15个国内最常用的标准：HCG日血E23000pg/mL或获卵数15个Gardner DK, et al. UK: Informa Press, 2009; 761.袁媛，周灿权等

3、.中国计划生育和妇产科.2013, 1(5): 73-80从广义上讲，卵巢高反应人群范围从广义上讲，卵巢高反应人群范围 妇女年龄妇女年龄3535岁岁 瘦小体型瘦小体型 PCOSPCOS 卵巢多囊样改变的正常卵巢多囊样改变的正常GnGn功能妇女功能妇女 既往有既往有OHSSOHSS发生史及采用促性腺激素释发生史及采用促性腺激素释放激素激动剂降调节方案者放激素激动剂降调节方案者叶虹. 生殖医学杂志. 2012, 6(31): 516-518OHSSOHSS发病的高危因素发病的高危因素OHSSPCOS不满足PCOS但窦卵泡数多LH/FSH2高雄激素血症既往OHSS病史血清雌激素水平3000-4000

4、pg/ml双侧卵巢卵泡数20-25血管内皮生长因子200pg/mlhCG是发生OHSS的关键Bosch E, Ezcurra D.Reprod Biol Endocrinol. 2011 Jun 21;9:82目前评估卵巢反应性的指标主要有：年龄、bFSH(基础卵泡刺激素)、AFC(窦卵泡计数)、AMH (抗苗勒氏管激素)等准确评估卵巢储备功能准确评估卵巢储备功能有效预测指标特征AgeAMHFSHAFC预测低反应+预测高反应+-+适用于所有患者+测试费用低廉+-预测COS卵巢反应的潜在指标特征(+表示程度)高反应的超促排卵方案选择高反应的超促排卵方案选择 激动剂激动剂or or 拮抗剂？拮抗剂

5、？n7个RCT研究，共755名PCOS1n比较拮抗剂和激动剂方案在PCOS中的应用n主要结果：临床妊娠率及OHSS发生率n共45个RCT研究，7511名研究对象2n比较拮抗剂方案和激动剂长方案，并进行了亚组分析n使用GRADE证据分级，控制纳入RCT质量n主要结果：LBR、OHSS; 次要结果：OPR、CPR、流产率、周期取消率Xiao J,et al. Gynecol Endocrinol. 2013 Mar;29(3):187-91.Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5):CD001750拮抗剂与激动

6、剂临床妊娠率、持续妊娠率无显著差异拮抗剂与激动剂临床妊娠率、持续妊娠率无显著差异 临床妊娠率对比无显著差异 持续妊娠率对比无显著差异Xiao J,et al. Gynecol Endocrinol. 2013 Mar;29(3):187-91.Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5):CD001750激动剂更优拮抗剂更优激动剂更优拮抗剂更优拮抗剂方案拮抗剂方案OHSSOHSS发生率低于激动剂方案发生率低于激动剂方案 与激动剂方案比较，拮抗剂方案OHSS发生率更低Xiao J,et al. Gynecol E

7、ndocrinol. 2013 Mar;29(3):187-91.Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5):CD001750激动剂更优拮抗剂更优拮抗剂更优激动剂更优GnRHGnRH拮抗剂在卵巢高反应患者中疗效拮抗剂在卵巢高反应患者中疗效一项一项前瞻性、开放性、随机研究结果显示：前瞻性、开放性、随机研究结果显示： GnRH拮抗剂微刺激方案GnRH激动剂长方案相比，获卵数、受精率相当(n=148)(n=201)P=0.42P=0.67Rinaldi L, et al. J Endocrinol Invest 2

8、014;37(1):65-70. GnRHGnRH拮抗剂在卵巢高反应患者中疗效拮抗剂在卵巢高反应患者中疗效一项前瞻性、开放性、随机研究结果显示：一项前瞻性、开放性、随机研究结果显示： GnRH拮抗剂微刺激方案与GnRH激动剂长方案相比，种植率、妊娠率及活产率更高(n=179)(n=143)(n=179)(n=143)P=0.05P=0.05(n=179)(n=143)P=0.05Rinaldi L, et al. J Endocrinol Invest 2014;37(1):65-70. 与GnRH激动剂长方案相比：获卵数、成熟卵数、受精率、卵裂率无显著差异；种植率、妊娠率、活产率相似或较高

9、全球范围的网络调查，了解目前针对PCOS不孕患者的主导ART策略 覆盖6大洲，68个国家，262个中心， 179300 IVF治疗周期 迄今为止最大的关于PCOS治疗策略的调查研究http:/www.ivf- GnRH拮抗剂方案临床妊娠率与GnRH激动剂方案相比，无显著性差异Pundir J, et al. Reprod Biomed Online 2012;24(1):6-22.GnRHGnRH拮抗剂在拮抗剂在PCOSPCOS患者中的疗效患者中的疗效荟萃分析荟萃分析结果显示：结果显示： GnRH拮抗剂方案卵泡刺激天数和Gn用量显著低于GnRH激动剂方案Pundir J, et al. Rep

10、rod Biomed Online 2012;24(1):6-22.Gn天数Gn量与GnRH激动剂长方案相比：缩短促排时间、减少Gn用量；替代HCG扳机促发内源性的LH峰来完成卵泡和卵母细胞成熟和排卵；降低重度OHSS发生率，降低OHSS引起的住院GnRHGnRH的拮抗剂方案的拮抗剂方案 根据根据GnRHGnRH拮抗剂开始使用的时间，有以下拮抗剂开始使用的时间，有以下两种方案：两种方案：固定方案Gn使用的第5或第6天开始加用GnRH拮抗剂，每天一次至HCG扳机日（包括HCG日）符合以下标准开始加用符合以下标准开始加用GnRHGnRH拮抗剂，尚无统一标准：拮抗剂，尚无统一标准：1. 1.优势卵泡

11、直径在优势卵泡直径在14/15mm14/15mm；2. 2.优势卵泡直径优势卵泡直径12mm12mm和血清和血清E E2 2300pg/ml300pg/ml；3. 3.LH10 IU/LLH10 IU/L、和、和/ /或优势卵泡平均直径或优势卵泡平均直径12mm12mm、和、和/ /或血清或血清E E2 2150pg/ml150pg/ml灵活方案固定方案和灵活方案的适用人群和优点固定方案和灵活方案的适用人群和优点固定方案灵活方案适用人群正常卵巢反应患者正常卵巢反应患者异常卵巢反应患者异常卵巢反应患者（卵巢反应慢或低反应）（卵巢反应慢或低反应）优点 减少患者访视次数减少患者访视次数 简化方案，获

12、得与简化方案，获得与激动剂长方案类似激动剂长方案类似的获卵数、优胚率的获卵数、优胚率和临床妊娠率和临床妊娠率 对于可能出现异常卵巢对于可能出现异常卵巢反应的患者（反应的患者（PCOSPCOS），），可以减少拮抗剂的使用可以减少拮抗剂的使用量量，避免加用拮抗剂过，避免加用拮抗剂过早或过迟早或过迟PCOS：多囊卵巢综合征；OHSS：卵巢过度刺激综合征GnRHGnRH拮抗剂方案拮抗剂方案HCGHCG扳机时机扳机时机3 3个主导卵泡个主导卵泡17mm17mm或或主导卵泡径线主导卵泡径线18mm18mm肌注肌注HCGHCG扳机扳机同时综合考虑孕酮和雌二醇水平同时综合考虑孕酮和雌二醇水平GnRH拮抗剂方案

13、，HCG扳机的时机和剂量与激动剂长方案基本相同 可增加获卵数，但同时降低临床妊娠率和胚胎植入率； 可能是由于推迟扳时孕酮水平已经开始升高，从而影响内膜的容受性3 3个主导卵泡个主导卵泡17mm17mm后推后推迟迟2 2天天 提前扳机虽然孕酮水平未升高，但获卵数显著降低3 3个主导卵泡个主导卵泡16mm16mmGnRHGnRH拮抗剂方案选择拮抗剂方案选择GnRHGnRH激动剂扳机激动剂扳机 原理：利用GnRH激动剂激发垂体释放内源性内源性FSHFSH和和LHLH峰峰选择激动剂扳机的理论基础选择激动剂扳机的理论基础 与GnRH竞争结合受体，受浓度和亲和力的影响作用时间短，24-48h作用消失 目的

14、：进一步降低OHSS的风险GnRHGnRH拮抗剂方案拮抗剂方案GnRHGnRH激动剂扳机激动剂扳机荟萃分析荟萃分析结果显示：结果显示： GnRH激动剂扳机的活产率低于HCG扳机Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD008046.GnRHGnRH拮抗剂方案拮抗剂方案GnRHGnRH激动剂扳机激动剂扳机荟萃分析荟萃分析结果显示：结果显示： GnRH激动剂扳机的继续妊娠低于HCG扳机Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD008046.GnRHGnRH

15、拮抗剂方案拮抗剂方案GnRHGnRH激动剂扳机激动剂扳机荟萃分析结果显示：荟萃分析结果显示： GnRH激动剂扳机的OHSS发生率显著低于HCG扳机Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD008046.PCOSPCOS患者使用患者使用GnRHGnRH拮抗剂方案的拮抗剂方案的OHSSOHSS发生率发生率纳入纳入8 8项研究，共项研究，共783783例例PCOSPCOS患者的荟萃分析结果显示：患者的荟萃分析结果显示： GnRH拮抗剂方案OHSS的发生率较激动剂方案低10%Al-Inany HG, et al. Hum Repr

16、od Update 2011;17(4):435. 10%的差异需要样本626例20122012年年PCOSPCOS与男性不孕助孕疗效分析与男性不孕助孕疗效分析 20122012年接收年接收IVFIVF治疗数据治疗数据 纳入标准：女方具有纳入标准：女方具有PCOSPCOS患者，对照组选患者，对照组选择单纯男性不孕因素患者择单纯男性不孕因素患者 排除标准：影响着床的输卵管积水、子宫排除标准：影响着床的输卵管积水、子宫内膜异位症等女性因素内膜异位症等女性因素 取卵周期取卵周期 19961996（PCOS 767PCOS 767；对照；对照 1229 1229） 新鲜胚胎移植周期新鲜胚胎移植周期 1

17、6691669拮抗剂拮抗剂非拮抗剂非拮抗剂P PN N339339428428年龄年龄30.1630.163.683.6830.430.43.663.660.374 0.374 不孕年限不孕年限4.694.693.043.044.914.913 30.306 0.306 体重指数体重指数23.8223.823.83.824.2224.223.973.970.177 0.177 基础基础FSHFSH5.945.941.741.745.835.831.841.840.427 0.427 基础基础E2E2162.6162.644.344.3161.4161.443.743.70.465 0.465

18、基础基础LHLH7.47.45.25.27.07.04.94.90.267 0.267 hCGhCG日日E2E21236912369840384031178611786816881680.349 0.349 hCGhCG日日P P2.972.971.771.772.52.51.561.560.000 0.000 GnGn天数天数10102 213133 30.000 0.000 GnGn用量用量17201720807807228822889619610.000 0.000 获卵数获卵数17171010181810100.032 0.032 ET NET N280280342342移植胚胎数移植

19、胚胎数2 20.390.392.072.070.360.360.045 0.045 临床妊娠临床妊娠43.6%43.6%（122/280122/280）47.7%47.7%（163/342163/342）0.308 0.308 着床率着床率29.5%29.5%（166/562166/562）30.730.7（217/707217/707）0.656 0.656 预防预防OHSSOHSS15.4%15.4%（43/28043/280）23.1%23.1%（79/34279/342）0.016 0.016 早期流产率早期流产率6.6%6.6%（8/1228/122）8.0%8.0%（13/1631

20、3/163）0.650 0.650 活产率活产率36.8%36.8%（103/280103/280）38.938.9（133/342133/342）0.591 0.591 PCOSPCOS拮抗剂与非拮抗剂方案比较拮抗剂与非拮抗剂方案比较北京大学第三医院北京大学第三医院PCOSPCOS男方因素男方因素P PN N339339339339年龄年龄30.1630.163.683.6829.829.84.44.40.247 0.247 不孕年限不孕年限4.694.693.043.044.574.573.383.380.638 0.638 体重指数体重指数23.8223.823.83.822.0522.

21、053.43.40.000 0.000 基础基础FSHFSH5.945.941.741.746.76.71.61.60.000 0.000 基础基础E2E2162.6162.644.344.3150.1150.141.841.80.001 0.001 基础基础LHLH7.47.45.25.24.54.53 30.000 0.000 hCGhCG日日E2E21236912369840384031008510085642764270.000 0.000 hCGhCG日日P P2.972.971.771.773.23.21.61.60.078 0.078 GnGn天数天数10102 210102 2

22、0.011 0.011 GnGn用量用量17201720807807198819887957950.000 0.000 获卵数获卵数1717101015158 80.015 0.015 MIIMII79.8%(1771/2220)79.8%(1771/2220)79.8%79.8%（4111/51494111/5149）0.948 0.948 ET NET N280280297297移植胚胎数移植胚胎数2 20.390.392.062.060.40.40.103 0.103 临床妊娠临床妊娠43.6%43.6%（122/280122/280）45.1%45.1%（134/297134/297）

23、0.709 0.709 着床率着床率29.5%29.5%（166/562166/562）26.8%26.8%（164/612164/612）0.297 0.297 预防预防OHSSOHSS15.4%15.4%（43/28043/280）7.7%7.7%（26/33926/339）0.002 0.002 早期流产率早期流产率6.6%6.6%（8/1228/122）11.9%11.9%（16/13416/134）0.140 0.140 活产率活产率36.8%36.8%（103/280103/280）36.7%36.7%（109/297109/297）0.080 0.080 PCOS拮抗剂方案44.

24、20%北京大学第三医院北京大学第三医院PCOSPCOS男方因素男方因素P PN N310310676676年龄年龄30.130.13.663.6630.130.14.34.30.865 0.865 不孕年限不孕年限4.84.83 34.84.83.43.40.743 0.743 体重指数体重指数24.424.44 421.821.83 30.000 0.000 基础基础FSHFSH5.95.91.81.86.56.52 20.000 0.000 基础基础E2E2161.4161.442.342.3161.4161.442.342.30.000 0.000 基础基础LHLH7.07.04.84.

25、84.24.24 40.000 0.000 hCGhCG日日E2E21117711177781478141117611176691069100.999 0.999 hCGhCG日日P P2.42.41.51.53.13.11.61.60.000 0.000 GnGn天数天数13133 313132 20.000 0.000 GnGn用量用量2377237795595528672867111211120.000 0.000 获卵数获卵数19199 916169 90.000 0.000 MIIMII84.3%(1684/1998)84.3%(1684/1998)81.3%(8856/10898)

26、81.3%(8856/10898)0.001 0.001 ET NET N250250569569移植胚胎数移植胚胎数2.062.060.340.342.062.060.40.40.993 0.993 临床妊娠临床妊娠48.4%(121/250)48.4%(121/250)53.6%(305/569)53.6%(305/569)0.170 0.170 着床率着床率32.4(167/515)32.4(167/515)35.6%(417/1172)35.6%(417/1172)0.210 0.210 预防预防OHSSOHSS17.4%(54/310)17.4%(54/310)10.7%(72/67

27、6)10.7%(72/676)0.003 0.003 早期流产率早期流产率9.9%(12/121)9.9%(12/121)7.3%(24/305)7.3%(24/305)0.363 0.363 活产率活产率38.8(97/250)38.8(97/250)45%(256/569)45%(256/569)0.099 0.099 PCOS长方案40.42%北京大学第三医院北京大学第三医院PCOSPCOS男方因素男方因素P PN N7474108108年龄年龄31.631.63.23.230.330.34.64.60.025 0.025 不孕年限不孕年限5.15.12.62.63.83.82.72.7

28、0.002 0.002 体重指数体重指数23.223.23.63.622.522.54.54.50.248 0.248 基础基础FSHFSH5.55.52.12.16.46.42.02.00.002 0.002 基础基础E2E2162.9162.947.547.5149.1149.140.440.40.072 0.072 基础基础LHLH6.96.95.25.24 42.72.70.000 0.000 hCGhCG日日E2E211547115477537753799299929560456040.128 0.128 hCGhCG日日P P2.72.71.51.53.33.31.91.90.04

29、0 0.040 GnGn天数天数14143 313132 20.205 0.205 GnGn用量用量2368236889389329212921103910390.000 0.000 获卵数获卵数2020111118189 90.116 0.116 MIIMII80.5%(405/503)80.5%(405/503)79.5%79.5%（1523/19151523/1915）0.624 0.624 ET NET N55558888移植胚胎数移植胚胎数2.072.070.380.382.012.010.50.50.430 0.430 临床妊娠临床妊娠58.2%(32/55)58.2%(32/55

30、)55.7%55.7%（49/8849/88）0.769 0.769 着床率着床率36.8%(42/114)36.8%(42/114)40.7%40.7%（72/17772/177）0.513 0.513 预防预防OHSSOHSS24.3%(18/74)24.3%(18/74)11.1%11.1%（12/10812/108）0.018 0.018 早期流产率早期流产率0(0/32)0(0/32)6.1%6.1%（3/493/49）0.154 0.154 活产率活产率49.1%(27/55)49.1%(27/55)46.6%46.6%（41/8841/88）0.771 0.771 PCOS超长方

31、案9.65%北京大学第三医院北京大学第三医院PCOSPCOS男方因素男方因素P PN N4444106106年龄年龄30.530.54 430.530.54.44.40.996 0.996 不孕年限不孕年限5.15.13.53.54.84.83.43.40.634 0.634 体重指数体重指数25254 422.422.43.33.30.000 0.000 基础基础FSHFSH5.85.81.81.86.96.91.61.60.000 0.000 基础基础E2E2159.9159.947.647.6143.9143.938.938.90.087 0.087 基础基础LHLH6.76.75.05

32、.03.83.82.72.70.010 0.010 hCGhCG日日E2E2161931619310072100721449114491763076300.319 0.319 hCGhCG日日P P2.72.71.91.93.13.11.81.80.157 0.157 GnGn天数天数10102 29 91 10.076 0.076 GnGn用量用量15291529788788199419947787780.001 0.001 获卵数获卵数1515111113137 70.333 0.333 MIIMII84.5%(201/238)84.5%(201/238)79.5%79.5%（1523/1

33、9151523/1915）0.073 0.073 ET NET N37379393移植胚胎数移植胚胎数2.12.10.460.462.092.090.40.40.789 0.789 临床妊娠临床妊娠27%(10/37)27%(10/37)30.7%30.7%（28/9328/93）0.727 0.727 着床率着床率19.2%(15/78)19.2%(15/78)17.5%17.5%（34/19434/194）0.741 0.741 预防预防OHSSOHSS15.9%(7/44)15.9%(7/44)5.7%5.7%（6/1066/106）0.0420.042 早期流产率早期流产率10%(1/

34、10)10%(1/10)10.7%10.7%（3/283/28）0.950 0.950 活产率活产率24.3%(9/37)24.3%(9/37)24.7%24.7%（23/9323/93）0.961 0.961 PCOS短方案5.74%北京大学第三医院北京大学第三医院30Data from PUTH of PCOS women January 2009 to June 2014 Retrospective study Inclusion criteria Age 21-38 yrs Fresh cycle GnRH antagonist protocol PCOS diagnosed by R

35、otterdam Criteria BMI cut-off value: 18.5kg/m2 , 23kg/m2 and 25kg/m2 1222 fresh IVF cycles and 584 first FET cycles, PCOS31Data from PUTH of PCOS womenGroup1 (18.5)Group2 (18.5-22.9)Group3(23-24.9)Group4(25)PPCOS70460229463Ifertility time3.62.04.12.74.63.05.43.10.000 AFC18.55.818.66.818.06.518.27.40

36、.667 E2 on hCG day13872.07504.615517.29564.412718.27581.410617.07480.00.000 Gn day 9.71.210.02.010.62.3112.50.000 No. of oocyte20.510.518.79.416.48.514.49.20.000 No. of ET2.00.32.10.42.10.42.10.50.807 32Data from PUTH of PCOS womenGroup1 (18.5)Group2 (18.5-22.9)Group3(23-24.9)Group4(25)PICSI45.7%(32

37、/70)37.0%(170/460)34.9%(80/229)40.2%(186/463)0.288 MII79.1%(511/646)80.2%(2490/3105)80.7%(1019/1263)79.9%(2173/2719)0.863 CPR48.9%(22/45)45.3%(154/340) 39.5%(75/190)39.7%(156/393)0.290 IPR37.4%(34/91)29.2%(206/706) 24.7%(98/397)26.9%(220/819)0.069 LBR45.5%(20/44)35.4%(120/339) 26.3%(50/190)28.6%(112

38、/392)0.016 Early pregnant loss2.2%(1/45)6.2%(21/340)11.6%(22/190)7.6%(30/393)0.069 33Data from PUTH of PCOS women - First FET cycleGroup1 (18.5)Group2 (18.5-22.9)Group3(23-24.9)Group4(25)PN45303109127No avalible embryo4.4%(2/45)1.3%(4/303)2.8%(3/109)2.4%(3/127)0.329 CPR64.3%(27/42)45.3(135/298)51.9%

39、(55/106)37.4%(46/123)0.012 IPR42.2%(35/83)23.6%(167/708)27.8%(63/227)22.8%(57/250)0.002 LBR52.5%(21/40)37.2%(109/293)37.6%(38/101)28.3%(34/120)0.046 Early pregnant loss11.9%(5/42)3.4%(10/298)12.3%(13/106)8.1%(10/123)0.006 临床经验小结临床经验小结 拮抗剂与激动剂方案具有相似的活产率拮抗剂与激动剂方案具有相似的活产率 PCOS患者与单纯男性不孕患者相比，具有体重指数大、患者与单

40、纯男性不孕患者相比，具有体重指数大、促排卵药物使用量小、获卵数多、卵巢高反应发生率高等促排卵药物使用量小、获卵数多、卵巢高反应发生率高等特点，但受精率、临床妊娠率等治疗结局相关指标无差异特点，但受精率、临床妊娠率等治疗结局相关指标无差异 PCOS患者采用拮抗剂治疗与非拮抗剂治疗相比，拮抗剂患者采用拮抗剂治疗与非拮抗剂治疗相比，拮抗剂组组Gn用量少、用药时间短、卵巢高反应发生率低，受精用量少、用药时间短、卵巢高反应发生率低，受精率、临床妊娠率等治疗结局相关指标无差异率、临床妊娠率等治疗结局相关指标无差异 PCOS患者拮抗剂方案中患者拮抗剂方案中Gn起始剂量选择应考虑体重影响起始剂量选择应考虑体重影响 冻胚移植是解决卵巢高反应患者的最有效方法，不同促排冻胚移植是解决卵巢高反应患者的最有效方法，不同促排卵治疗方案对胚胎影响无差异卵治疗方案对胚胎影响无差异北京大学第三医院北京大学第三医院