第三章(一)细胞信号转导途径(全)课件.ppt

1、湖南中医药大学湖南中医药大学湖南中医药大学湖南中医药大学 湖南中医药大学湖南中医药大学 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导细胞信号转导(cellular signal transduction)。 信号分子的识别与接受信号分子的识别与接受 信号的放大与传递信号的放大与传递 特定生理效应的产生特定生理效应的产生 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化

2、、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。些疾病的发生发展密切相关。湖南中医药大学湖南中医药大学Signal transduction system湖南中医药大学湖南中医药大学真核细胞信号转导的模式图真核细胞信号转导的模式图湖南中医药大学湖南中医药大学指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞通过扩散或体液转运等方式传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质。并产生特异应答的一类化学物质。射线、紫外线射线、紫外线光信号、电信号光信号、

3、电信号机械信号机械信号 ( (配体配体) )可溶性化学分子可溶性化学分子气味分子气味分子细胞外基质成分细胞外基质成分与质膜结合的分子与质膜结合的分子细胞信号细胞信号湖南中医药大学湖南中医药大学一、信号分子的种类与化学本质激素激素类固醇衍生物，如性激素类固醇衍生物，如性激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素氨基酸衍生物，如甲状腺激素多肽和蛋白质类，如胰岛素多肽和蛋白质类，如胰岛素脂肪酸衍生物，如脂肪酸衍生物，如PG神经递质神经递质有机胺类，如有机胺类，如ACh氨基酸类，如谷氨酸氨基酸类，如谷氨酸神经肽类，如脑啡肽神经肽类，如脑啡肽湖南中医药大学湖南中医药大学二、信号分子的传递方式信号传递方式信号传递方式

4、 靶细胞位置靶细胞位置 作用距离作用距离 特性特性 1.1.内分泌内分泌 全身各处全身各处 远远 作用缓慢持久，作用缓慢持久， 局部浓度低，局部浓度低， 与受体亲和力高与受体亲和力高2.2.旁分泌旁分泌 邻近细胞邻近细胞 短短 作用快速短暂，作用快速短暂， 局部浓度高局部浓度高3.3.自分泌自分泌 细胞自身细胞自身 - - 作用快速短暂作用快速短暂湖南中医药大学湖南中医药大学 受体的概念受体的概念 受体（受体（receptor,Rreceptor,R）是指存在于靶细胞膜是指存在于靶细胞膜上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号上或细胞内的，能特异识别与结合化学信号分子，并触发靶细胞产生特异的生理

5、效应的分子，并触发靶细胞产生特异的生理效应的一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，一类特殊蛋白质分子。受体大多为糖蛋白，也有脂蛋白。也有脂蛋白。 配体（配体（ligand,Lligand,L）是指能与受体特异结合是指能与受体特异结合的生物活性分子。的生物活性分子。湖南中医药大学湖南中医药大学湖南中医药大学湖南中医药大学体体受受配体配体离子通道离子通道关关闭闭离子通道离子通道开开放放组成：组成：通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体通常为单体或均一的亚基组成的寡聚体结构与功能：结构与功能：配体结合区，配体结合区，N端位于此处端位于此处多肽链在细胞内外往返跨膜后形成多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段段

6、-螺旋，螺旋， 其氨基酸组成高度保守其氨基酸组成高度保守C端位于此处，且与第三内环区构成端位于此处，且与第三内环区构成 与与G蛋白偶联的结构域，并通过蛋白偶联的结构域，并通过G蛋蛋 白传递信号白传递信号N NC CH H组成：组成：由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体结构与功能：结构与功能：带有受体型酪氨酸蛋带有受体型酪氨酸蛋白激酶（白激酶（TPK）结构域，）结构域， 如胰岛如胰岛素受体、表皮生长因子受体素受体、表皮生长因子受体;或带或带有与非受体型有与非受体型TPK作用的结构域，作用的结构域，如生长激素受体、干扰素受体。如生长激素受体、干扰素受体。每个

7、单体或亚基只有每个单体或亚基只有一个跨膜螺旋结构（故称单跨一个跨膜螺旋结构（故称单跨膜膜-螺旋型受体）螺旋型受体） 配体结合区，较大配体结合区，较大NHNH2 2COOHCOOH高度可变区高度可变区核转位及核转位及DNA结合区结合区激素结合区激素结合区1.1.高度的亲和力高度的亲和力 2.2.高度的特异性高度的特异性 3.3.可逆性可逆性 4.4.可饱和性可饱和性 5.5.可调节性可调节性 * * 细胞外的信息分子不进入靶细胞细胞外的信息分子不进入靶细胞 * * 信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来信号分子通过与靶细胞膜表面受体的特异结合来 触发细胞内的信号转导过程触发细胞内的信号转导过

8、程 * * 需要第二信使需要第二信使第一信使：第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子。指在细胞外传递特异信号的信号分子。第二信使：第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有cAMP、 cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等等 * * cAMPcAMP信号转导途径信号转导途径 * * cGMPcGMP信号转导途径信号转导途径 脂类衍生物信号转导途径脂类衍生物信号转导途径 * * DAG/IP3 DAG/IP3信号转导途径信号转导途径 * * PI3K PI3K信号转导途径信号转导途径 CaCa2+2+信号转导途径信号转导途径 蛋白激酶和蛋

9、白磷酸酶信号转导途径蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径cAMP 信号分子信号分子受体受体G蛋白蛋白ACcAMP蛋白激酶蛋白激酶A效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应ACATP cAMP 激动型受体激动型受体抑制型受体抑制型受体GDP-Gs蛋白蛋白GDPGDPGTPGTPGTP-Gs蛋白蛋白GDP-Gi蛋白蛋白GDPGDPGTPGTPGTP-Gi蛋白蛋白+-+5-AMPPDEPKA调节基因表达调节基因表达 调节物质代谢调节物质代谢 调节骨架蛋白调节骨架蛋白 调节离子通透调节离子通透 （G G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是一类和GTPGTP或或GDPGDP 结合的，位于靶细

10、胞膜胞液面或胞浆中的特殊结合的，位于靶细胞膜胞液面或胞浆中的特殊 信号转导蛋白。信号转导蛋白。按分子结构不同按分子结构不同G G蛋白可分为蛋白可分为2 2大类：大类： 异三聚体异三聚体G G蛋白：由蛋白：由、三种不同亚基构成许多种三种不同亚基构成许多种 小分子小分子G G蛋白：由蛋白：由1 1条多肽链构成，至少有条多肽链构成，至少有5050种种 常见的常见的G G蛋白蛋白 功能功能 激动型激动型G G蛋白（蛋白（GsGs） 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 抑制抑制型型G G蛋蛋白（白（GiGi） 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶 磷脂酶磷脂酶C C型型G G蛋蛋白（白（GpGp） 激活磷脂酰

11、肌醇特异的磷脂酶激活磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C CG G蛋白有蛋白有2 2种构象：活化型与非活化型种构象：活化型与非活化型 激活：激活：GDP- GTP- + 非活化型非活化型活化型活化型GTPGDPH2OPi分布：分布：腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）分布于除成熟红细胞以外的几）分布于除成熟红细胞以外的几乎所有组织细胞膜或胞液乎所有组织细胞膜或胞液分类：分类：按其亚细胞定位不同，其同工酶可分为膜结合性和按其亚细胞定位不同，其同工酶可分为膜结合性和可溶性两大类。可溶性两大类。作用：作用：催化胞液中的催化胞液中的ATPATP生成生成cAMPcAMP cAMPATP5-AMPACppiMg2+

12、PDEMg2+H H2 2O O浓度：浓度：cAMPcAMP的浓度受控于的浓度受控于ACAC与磷酸二酯酶（与磷酸二酯酶（PDEPDE）作用：作用：激活依赖激活依赖cAMPcAMP的酶或蛋白质的酶或蛋白质 胞液中的蛋白激酶胞液中的蛋白激酶A(PKA)A(PKA)Rap1GEFRap1GEF（Rap1Rap1的鸟苷酸交换因子）的鸟苷酸交换因子）如如cAMPcAMP可激活可激活结构：结构：PKAPKA是种变构酶，由是种变构酶，由2 2个催化亚基（个催化亚基（C C）和）和2 2个调节亚个调节亚基（基（R R）构成的四聚体（）构成的四聚体（C C2 2R R2 2），每个调节亚基上有），每个调节亚基上

13、有2 2个个cAMPcAMP结合位点。结合位点。激活：激活：CRCR4 cAMPCC+RRcAMPcAMPcAMPcAMP无活性无活性活性活性PKA作用： 催化特异底物蛋白催化特异底物蛋白/酶的丝氨酸或苏氨酸残基酶的丝氨酸或苏氨酸残基 磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：磷酸化修饰并导致其活性改变，从而产生了：调节物质代谢调节物质代谢调节基因表达调节基因表达调节离子通透性调节离子通透性调节细胞骨架蛋白功能调节细胞骨架蛋白功能特定生理效应特定生理效应信号分子受体/GCcGMP蛋白激酶G效应蛋白/酶生理效应v 鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）作用：作用：催化催化GTPGTP转变为转变为cGM

14、PcGMP 类型类型膜结合型膜结合型GC：主要分布于心血管组织、小肠、精子和：主要分布于心血管组织、小肠、精子和 视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、视网膜杆状细胞，其信息分子为心房肽、 脑钠肽、脑钠肽、C类钠肽等类钠肽等可溶性可溶性GC：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信：主要分布于脑、肝、肾、肺等，其信 息分子为息分子为NO 激活物：激活物：cGMPcGMP 作用：作用：催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸催化多种底物蛋白或酶的丝氨酸/ /苏氨酸残苏氨酸残基磷基磷 酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理酸化修饰，使其功能或活性改变，产生生理效应效应v第二信使：脂类衍生物：第二信使：脂类衍生物：DAG

15、DAG、IPIP3 3、PI- 3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3等等v信号转导途径：信号转导途径： 1.DAG/IP1.DAG/IP3 3信号转导途径信号转导途径 2.PI3K2.PI3K信号转导途径信号转导途径v第二信使： DAG、IP3v信号转导途径： 1.DAG/IP31.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径信号分子信号分子受体受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI-PLCDAG/IP3PKC效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应磷脂酶磷脂酶C（PLC）信号通路，即）信号通路，即PLC-DAG-PKC信号通路和信号通路和PLC-IP3-Ca2+信号通路信号通路部位：胞液部位：胞

16、液 GpPI-PLC 受体型或非受体型受体型或非受体型TPKPI-PLC Ca2+PI-PLC作用：作用：PI-PLCPIP2DAG + IP3激活：激活：1.DAG/IP3信号转导途径信号转导途径蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）内质网上内质网上IP3受体受体（门控的钙通道）（门控的钙通道）钙离子释放钙离子释放分布：分布：广泛，位于哺乳动物细胞液中广泛，位于哺乳动物细胞液中种类：种类：已发现的多达已发现的多达1212种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同种同工酶，按结构和对激活剂依赖的不同 可分三可分三 组亚型。组亚型。 第一组：经典第一组：经典PKCPKC，受，受DAGDAG和和CaCa2+2+激

17、活激活 第二组：新第二组：新PKCPKC，仅需，仅需DAGDAG激活激活 第三组：非典型第三组：非典型PKCPKC，需，需IPIP3 3激活激活 作用：作用：催化几十种效应蛋白催化几十种效应蛋白/酶的磷酸化修饰，而产生效应酶的磷酸化修饰，而产生效应.均需均需PSPS参与参与激活：激活：第二信使：第二信使： PI-3,4-P2、PIPI-3,4,5-P P3 3v转导信号的级联反应：转导信号的级联反应：信号分子信号分子（如胰岛素）膜受体膜受体Gp蛋白或蛋白或TPKPI3K PI-3,4-P2（PIPI-3,4,5-P P3 3） PDK1/2PKB 激活糖原合成激活糖原合成酶激酶酶激酶-3（GS

18、K-3） 促进葡萄糖转运子（促进葡萄糖转运子（GLUT4）的膜转位）的膜转位 vPKBPKB的作用底物：的作用底物： 已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄已肯定的有糖原合酶、细胞凋亡蛋白等，还与葡萄糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。糖的转运、细胞增殖分化、细胞周期调节有关。1.1.第二信使：第二信使：CaCa2+2+2.2.级联反应：级联反应：电信号或化学信号电信号或化学信号钙通道钙通道胞液胞液Ca2+CaM CaM -PK效应蛋白效应蛋白/酶酶生理效应生理效应胞液胞液CaCa2+2+升高的途径：升高的途径： 经电压门控钙通道与离子通道型受体经电压门控钙通道与离子通道型受体 实

19、现。实现。 经内质网经内质网/ /肌浆网膜上的肌浆网膜上的IPIP3 3R R和和RyRRyR实现实现胞液胞液CaCa2+2+降低：降低：钙泵钙泵胞外钙内流：胞外钙内流：储钙释放：储钙释放：如如PKCPKC、PI-PLCPI-PLC、PLAPLA2 2 生理效应生理效应3.3.钙结合蛋白钙结合蛋白 钙调节酶：钙调节酶：无酶活性的钙受体蛋白无酶活性的钙受体蛋白: 如钙调蛋白（如钙调蛋白（CaMCaM）、）、 肌钙蛋白肌钙蛋白C C等等直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质直接作用：直接激活靶酶或靶蛋白质间接作用：激活间接作用：激活CaMCaM-PK-PK，使效应蛋白，使效应蛋白 磷酸化修饰磷酸化修饰C

20、aM：在细胞信号转导系统中，数量最多的是蛋白激酶和磷酸酶，由蛋白激酶和磷酸酶参与的蛋白质的可逆磷酸化是细胞内信号转导和靶蛋白功能调节的主要方式。1、蛋白激酶PSTKprotein serine/threonine kinasePTKprotein tyrosine kinaseSerThrThr GTP GDP 细胞膜细胞膜C-Raf1/B-RafMEKERK基因表达基因表达细胞增殖细胞增殖细胞核细胞核PP2APP2A目前已知至少目前已知至少11个家族的个家族的PTK，如，如Src家族、家族、Syk/ZAP-70家家族、族、Csk家族、家族、Bruton家族、家族、JAK家族及家族及FAK等。

21、等。它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体以及黏附分子整合素的信号转导。原受体以及黏附分子整合素的信号转导。非受体型非受体型PTK除具有除具有PTK区、与酶定位和酶的活性调节有区、与酶定位和酶的活性调节有关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白关的区域外，还有与该家族其他成员或其他信号转导蛋白相互作用的区域，如相互作用的区域，如Src癌基因家族同源区癌基因家族同源区-2（SH2）、）、SH3区和区和PH区等。区等。2、蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶按照不同的分类依据有不同的分类方式。根据底物的特异性不同可以分为三类，包括：

22、磷酸化的磷酸化的Ser/Thr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PSTP) 磷酸化的磷酸化的Tyr蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶(PTP) 磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶磷酸化的双特异性蛋白磷酸酶根据氨基酸序列的同源性、结构特征和催化机制 的不同可以将其分为: PPP基因家族、PPM基因家族、 PTPs基因家族。其中PPP和PPM基因家族又属于Ser/Thr蛋白磷酸酶；而PTPs基因家族大部分属于Tyr蛋白磷酸酶，其中有一个亚家族所编码的蛋白磷酸酶则又具有双特异性蛋白磷酸酶功能. 2、蛋白磷酸酶PP1, PP2A, PP2B都属于蛋白磷酸酶PPP家族, 以后又陆续发现了PP4, PP5, PP6和PP7, 它们都是体内

23、重要的Ser/Thr蛋白磷酸酶组成成分, 它们在体内调控多种生命过程, 包括肌肉收缩、细胞周期、细胞生长等过程。： * * 第二信使：第二信使：TPKTPK（受体型的和非受体型的）（受体型的和非受体型的） * * 作用：使效应蛋白作用：使效应蛋白/ /酶的酪氨酸残基磷酸化，主要酶的酪氨酸残基磷酸化，主要 介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。介导了细胞生长、增殖与分化信号的传递。 * * 主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（主要途径：丝裂原激活的蛋白激酶途径（MAPKMAPK） 、 JakJak-STAT-STAT途径等。途径等。 脂溶性化学信号脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前如类固

24、醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素列腺素、维生素A及其衍生物和维生素及其衍生物和维生素D及其衍生物及其衍生物等等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合受体复合物物,有些则先与其在胞浆内的受体结合有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素然后以激素-受体复合物的形式进入核内。受体复合物的形式进入核内。 v信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、信号分子：类固醇激素、甲状腺激素、1,25-(OH)1,25-(OH)2 2D D3 3及视黄酸等及视黄酸等v受体分布：胞液或受

25、体分布：胞液或/ /和胞核和胞核v级联反应：级联反应： 信号分子信号分子胞内受体胞内受体激素反应元件激素反应元件（HREHRE）调节基因转录调节基因转录生理效应生理效应这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区。在没有激素作用时，受体与热休克蛋白（Heat shock proteins, Hsps）形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(hormone response element,

26、HRE)上 。类类固固醇醇激激素素及及其其受受体体的的作作用用机机理理示示意意图图 NO是另一种可进入细胞内部的信号分子，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。RFurchgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸为底物，以还原型辅酶（NADPH）作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。 VEC接受Ach，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸

27、环化酶（GC）活性中心的Fe2结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量 。不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元件。结合于激素反应元件的激素受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因 。激素反应元件(HRE)激素激素 DNA序列（双股）序列（双股） 糖皮质激素 5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素 5AGGTC

28、ATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲状腺素 5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5R RH HH HmRNAmRNAmRNAmRNAPrPr生理效应生理效应H HH H过氧化体增殖剂激活的受体(PPARs)peroxisome proliferator-activated receptors PPARs是是1990年发现的核激素受体家族的一个新成员。年发现的核激素受体家族的一个新成员。其三种亚型其三种亚型a、b、r具有配体特异性和组织分布的特异性。具有配体特异性和组织分布的特异性。 PPARs在控制炎症反应、脂质代谢、细胞增生和分化等在控制炎症反应、脂质代谢、细胞增

29、生和分化等方面发挥重要作用方面发挥重要作用. 可以发生在可以发生在配体、受体及受体后信号通路的任何一个配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节环节，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。并由此引起疾病。 理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。转导的异常。信号转导异常发生的环节信号转导异常发生的环节l配体产生减少或配体的拮抗因素过多配体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。

30、如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。l配体产生过多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。导致细胞功能和代谢紊乱。 如：促甲状腺激素如：促甲状腺激素甲亢。甲亢。 谷氨酸谷氨酸NMDA过度激活过度激活Ca内流内流兴奋性毒性兴奋性毒性l病理情况的神经内分泌改变病理情况的神经内分泌改变, , 造成信号转导改变。造成信号转导改变。l配体产生异常还能使信号转导继发性改变。配体产生异常还能使信号转导继发性改变。一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常( (一一) ) 体内神经和体液因子分泌异常

31、增多或减少体内神经和体液因子分泌异常增多或减少lToll样受体样受体 (Toll like receptor, TLR)lLPS受体受体(TLR4+CD14+MD-2复合物复合物)激活转录因子激活转录因子NF-B调节基因表达，参与炎症反应调节基因表达，参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路激活多种磷脂酶信号转导通路产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质激活激活 JNK和和 P38MAPK 基因表达基因表达炎症细胞因子炎症细胞因子( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常1. 1. 病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激免疫反应免疫反应炎症反应

32、炎症反应病原体及病原体及其产物其产物病原体病原体受体受体激活信号激活信号转导通路转导通路IL-2,6,8 TNFIFN- GM-CSF2. 2. 导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 DNA损伤刺激损伤刺激, 如紫外线、离子射线、活如紫外线、离子射线、活性氧性氧; DNA 非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。 细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱发细胞内多种信号转导通路。发细胞内多种信号转导通路。 如多种应激原能激活如多种应激原能激活JNK和和 P38MAPK

33、 通通路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可损伤细胞，诱导凋亡或坏死。损伤细胞，诱导凋亡或坏死。( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常l原因原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变基因突变、免疫学因素、继发性改变(一) 受体异常l 基因突变基因突变受体功能异常受体功能异常受体数量改变受体数量改变失活性突变失活性突变激活性突变激活性突变与配体结合功能与配体结合功能受体激酶的活性受体激酶的活性核受体转录功能核受体转录功

34、能或或功能功能功能功能第四节第四节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常(1) (1) 受体缺陷导致的疾病受体缺陷导致的疾病l受体数量减少或功能丧失受体数量减少或功能丧失, , 靶细胞对配体不敏感靶细胞对配体不敏感l激素抵抗征激素抵抗征: 患者体内相应激素水平并无明显降患者体内相应激素水平并无明显降低低, 但表现出该激素减少的症状和体征。但表现出该激素减少的症状和体征。l家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症: 肾小管上皮细胞膜上的肾小管上皮细胞膜上的V2R减少或功能缺陷所致。减少或功能缺陷所致。l雄激素抵抗症：雄激素抵抗症

35、：AR减少和失活性突变所致。表减少和失活性突变所致。表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症(2) (2) 受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病l某些某些受体过度表达受体过度表达或或受体功能获得性突变受体功能获得性突变，使，使细胞内特定信号转导通路过度激活。细胞内特定信号转导通路过度激活。l功能获得性突变功能获得性突变：基因突变使受体成为异常的：基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态不受控制的激活状态,又称为又称为组成型激活突变组成型激

36、活突变。l如如TSHR受体激活型突变导致的甲亢受体激活型突变导致的甲亢 ( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病Plummer 病、病、 常染色体常染色体遗传的甲亢、遗传的甲亢、 先天性甲先天性甲亢发现亢发现TSHR激活型突变激活型突变( (一一) ) 受体异常受体异常2.2.自身免疫自身免疫性受体病性受体病l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致 l 受体抗体的产生机制受体抗体的产生机制: 尚未阐明尚未阐明l 抗受体抗体的类型抗受体抗体的类型： (1) (1) 阻断型抗体阻断型抗体：与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而与受体结合后可

37、阻断受体与配体结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞的功能低下。靶细胞的功能低下。 (2) (2) 刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。自身免疫性甲状腺病发病机制自身免疫性甲状腺病发病机制重症肌无力的发病机制抗抗 n-Achn-Ach受体抗体受体抗体阻断阻断Ach与与受体的结合受体的结合( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病l当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可当体内配体浓

38、度发生明显而持续性变化时，可以改变以改变自身受体自身受体或或其它受体其它受体的数量和亲和力。的数量和亲和力。l受体数量减少称受体数量减少称向下调节向下调节 (down-regulation)l受体数量增多称受体数量增多称向上调节向上调节(up-regulation) 。l配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。性以及可逆性。l已知多种与配体结合的膜受体会被细胞已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化内化或或内吞内吞, 内吞的受体部分被降解内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环。剩余受体再循环。( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发

39、性继发性性受体病性受体病l因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激动剂的敏感性降低。动剂的敏感性降低。l靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。 如心衰时如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展受体下调能促进心力衰竭的发展l受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常(

40、(二二) ) 受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常l 基因突变所致基因突变所致见于遗传病或肿瘤见于遗传病或肿瘤l 配体异常或病理性刺激配体异常或病理性刺激: 如霍乱如霍乱 v 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病v 肿瘤肿瘤v 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例糖尿病糖尿病型型型型胰岛素降低所致胰岛素降低所致(胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病)靶细胞对胰岛素不敏感靶细胞对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病)胰岛素受体、受体后信号转胰岛素受

41、体、受体后信号转导通路、靶蛋白改变所致导通路、靶蛋白改变所致l包括包括 Leprechaunism综合征、综合征、Rabson-Mendenhall综合征和综合征和A型胰岛素抵抗症。型胰岛素抵抗症。l临床特征临床特征: 有家族史，高血糖和高胰岛素血症有家族史，高血糖和高胰岛素血症, 黑色棘皮及多毛症黑色棘皮及多毛症, 面容丑陋。面容丑陋。l发病机制发病机制: IR基因突变基因突变IR异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛素反应丧失 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病1 1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病异质性异质性,点点突变为主突变为主缺失或减少缺失或减

42、少 与胰岛素亲和力降低与胰岛素亲和力降低PTK活性减低活性减低l临床特征临床特征: 多为女性，亦有黑皮及多毛症多为女性，亦有黑皮及多毛症, 合并有合并有其他自身免疫病其他自身免疫病, 如如SLE。l发病机制发病机制: 阻断型抗阻断型抗IR抗体抗体阻断胰岛素与受体结合及效应阻断胰岛素与受体结合及效应( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病2. 2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病l发病机制发病机制: 已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，导致靶细胞对胰岛素的反应降低。体，导致靶细胞对胰岛素的反应降低。肥胖摄食过多肥

43、胖摄食过多餐后血糖餐后血糖胰岛素胰岛素IR下调下调靶细胞对胰岛素敏感性降低。靶细胞对胰岛素敏感性降低。高葡萄糖的毒性作用高葡萄糖的毒性作用IR的的PTK活性降低。活性降低。( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病3. 3. 继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗l特征特征: 高增殖、低分化和转移性高增殖、低分化和转移性l信号转导的改变是多成分、多环节信号转导的改变是多成分、多环节早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。亡减弱等特征。晚期则主要是控制细胞粘附和运动

44、的基因发晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发生变化，使肿瘤获得了转移性。生变化，使肿瘤获得了转移性。第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例二、肿瘤二、肿瘤l已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如:n转化生长因子转化生长因子(TGF)n血小板衍生性生长因子血小板衍生性生长因子 (PDGF)n成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 (FGF) l肿瘤细胞通常具有生长因子的受体肿瘤细胞通常具有生长因子的受体, 通过自分通过自分泌机制导致自身的增殖。泌机制导致自身的增殖。二、二、 肿瘤肿瘤( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞

45、增殖的信号转导加强1. 1. 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多l如如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。等。l表达量与肿瘤的生长速度密切相关表达量与肿瘤的生长速度密切相关l促细胞增殖的信号转导通路促细胞增殖的信号转导通路( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受体改变受体改变(1)(1) 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多：( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受体改变受体改变(2)(2) 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活l已证实多种肿瘤中有已证实多种肿瘤中

46、有RTK 的组成型激活突变的组成型激活突变l如在肺癌、乳腺癌、如在肺癌、乳腺癌、 卵巢癌中发现一种卵巢癌中发现一种缺失缺失N端端配体结合区的头部截短的配体结合区的头部截短的EGFRl这种这种受体处于受体处于配体非依赖性的持续激活状态配体非依赖性的持续激活状态, 能能持续刺激细胞的增殖和转化。持续刺激细胞的增殖和转化。( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强3. 3. 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变l人类肿瘤中发生频率最高的突变是小人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白蛋白Ras的激活性突变。的激活性突变。lRas介导的促细胞增殖的信号转导介导的促细胞

47、增殖的信号转导lRas突变突变: 12/13位甘氨酸、或位甘氨酸、或61位谷氨酰胺为其位谷氨酰胺为其他他aa残基取代。导致残基取代。导致Ras自身自身GTP酶活性下降酶活性下降。lRas始终处于始终处于GTP结合的活性状态，结合的活性状态， 造成造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活，导致细胞的通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。过度增殖与肿瘤的发生。src癌基因表达增加。癌基因表达增加。( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强4. 4. 其他其他 肿瘤细胞过度增殖还可因肿瘤细胞过度增殖还可因生长抑制因子受体的生长抑制因子受体的减少、丧失以及

48、受体后信号转导通路异常减少、丧失以及受体后信号转导通路异常，使细胞，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失有关。的生长负调控机制减弱或丧失有关。 TGF对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。二二 肿瘤肿瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱pSmadP21wafl P27kipl P15ink4b+-CDK4细胞阻滞于细胞阻滞于G1期期核核细胞膜细胞膜TGF T RT Rpp 已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有瘤中有 TGF 型受体的突变型受体的突变, 并在多种肿瘤中证并在多种肿瘤

49、中证实有实有Smad4的失活、突变或缺失的失活、突变或缺失。 受体和受体和Smad蛋白的突变可使蛋白的突变可使TGF 的信号转导的信号转导障碍，使细胞逃脱障碍，使细胞逃脱TGF 的增殖负调控而发生肿瘤。的增殖负调控而发生肿瘤。二二 肿瘤肿瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱l高血压、心瓣膜病时高血压、心瓣膜病时, 心肌细胞受到的牵拉刺激心肌细胞受到的牵拉刺激和化学刺激增多。和化学刺激增多。l牵拉刺激牵拉刺激：心肌负荷过重。：心肌负荷过重。l化学刺激化学刺激/ /信号信号：神经：神经-内分泌系统激活，导致儿内分泌系统激活，导致儿茶酚胺、茶酚胺、A、醛固酮、加压

50、素、内皮素、细胞、醛固酮、加压素、内皮素、细胞因子和生长因子等增多。因子和生长因子等增多。 l长时间牵拉刺激和化学信号的作用长时间牵拉刺激和化学信号的作用, 导致心肌肥导致心肌肥厚和心肌重构，并能引起心力衰竭厚和心肌重构，并能引起心力衰竭三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰第五节第五节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路1. 1. 激活激活PLC-PKCPLC-PKC通路通路牵拉刺激牵拉刺激激活激活 2. 2.激活激活cAMPcAMP-PKA-PKA途径途径 三三 心肌肥厚