骨转移及双膦酸盐治疗幻灯课件.pptx

1、骨的组成骨的组成紧贴在骨表面一层致紧贴在骨表面一层致密结缔组织，含血管、密结缔组织，含血管、神经和神经和成骨细胞。成骨细胞。骨密质骨密质骨松质骨松质骨髓腔和骨松骨髓腔和骨松质的网眼内质的网眼内骨的组成骨的组成有机质：胶原纤维、糖蛋白、骨细胞 占骨质1/3无机质：羟磷灰石、磷酸钙 占骨质2/3骨的重塑骨的重塑巨噬细胞巨噬细胞破骨细胞破骨细胞成骨细胞成骨细胞纤维母细胞纤维母细胞骨的重塑是个骨的重塑是个动态平衡动态平衡的过程的过程骨代谢平衡的破坏骨代谢平衡的破坏破骨破骨 成骨成骨增加增加肿瘤骨转移肿瘤骨转移骨质疏松骨质疏松成骨成骨 破骨破骨骨形成增加骨形成增加骨质硬化骨质硬化异位钙化异位钙化晚晚期恶

2、性肿瘤骨转移期恶性肿瘤骨转移 1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.转移部位转移部位 临临床表现床表现(SREs)(SREs)骨转移的影像学诊断骨转移的影像学诊断骨骨代谢生化指标代谢生化指标AP/

3、BAP(S)AP/BAP(S)Osteocalcin(S)Osteocalcin(S)PICP/PINPPICP/PINPCrosslinks and Crosslinks and crosslinkedcrosslinkedtelopeptides telopeptides NTX, CTX (U, S)NTX, CTX (U, S)Hydroxyproline (U)Hydroxyproline (U)Calcium (U)Calcium (U)骨特异性碱性磷酸酶血清骨钙素I 型前胶原C 端肽和N端肽I型胶原N 末端肽,C末端肽钙羟脯氨酸 Journal of Clinical Oncol

4、ogy, Vol 20, No 3 (February 1), 2002: pp 850-856骨和肿瘤标记物与疾病进展和双膦酸盐治疗间的关系骨代谢标志物骨代谢标志物肿肿瘤性瘤性骨溶解的发生机理骨溶解的发生机理恶性循环恶性循环1234骨转移的治疗目的骨转移的治疗目的 J 缓解疼痛J 延缓和预防病理性骨折J 增强功能和活动能力提高生活质量J 延长生存期肿瘤性骨肿瘤性骨转移的治疗转移的治疗双膦酸盐的作用机理双膦酸盐的作用机理羟磷灰石羟磷灰石(固体固体) 磷酸钙磷酸钙(液体液体)骨溶解骨溶解双膦酸盐的作用机理双膦酸盐的作用机理J抑制羟磷灰石溶解抑制羟磷灰石溶解J抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞前体成熟

5、、促进破抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞前体成熟、促进破骨细胞凋亡骨细胞凋亡J促进癌细胞凋亡促进癌细胞凋亡J抑制癌细胞粘附从而抑制转移抑制癌细胞粘附从而抑制转移Training & Development 18of page 35 双膦酸盐打破恶性循环双膦酸盐打破恶性循环 双膦酸盐的临床作用双膦酸盐的临床作用几种双膦酸盐类药物作用强度比较几种双膦酸盐类药物作用强度比较代别代别双膦酸盐双膦酸盐相对作用强度相对作用强度依替膦酸依替膦酸 Etidronate1 氯屈膦酸氯屈膦酸Clodronate 10帕米膦酸帕米膦酸 Pamidronate100 利塞膦酸利塞膦酸 Risedronate 1000

6、阿仑膦酸阿仑膦酸 Alendronate 10000伊班膦酸伊班膦酸Ibandronate50000唑来膦酸唑来膦酸Zoledronate100000美国癌症协会美国癌症协会中国肿瘤临床中国肿瘤临床.2003;30(9):678-83 .2003;30(9):678-83 双膦酸盐类药物的不良反应双膦酸盐类药物的不良反应双膦酸盐药物不良反应双膦酸盐药物不良反应Fever and pain 发热和疼痛Renal failure 肾衰竭肾衰竭 &Glomerulonephritis 肾小球性肾炎肾小球性肾炎GI reaction 胃肠道反应胃肠道反应Hypocalcemia 低钙血症低钙血症 &

7、Hypophosphatemia 低磷血症低磷血症骨坏死骨坏死Ocular complication 眼并发症眼并发症双膦酸盐药物不良反应双膦酸盐药物不良反应J Support Oncol 2007;5:475482比较双膦酸盐的不良反应发生率比较双膦酸盐的不良反应发生率 Product ADRs(%)帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠 3.38伊班伊班膦膦酸酸 0.05唑来膦酸钠唑来膦酸钠 9.49(Australian report April 2004)一一. .发热和疼痛（首剂反应）机理发热和疼痛（首剂反应）机理唑来膦酸钠：21-55%帕米膦酸钠：15-30%伊班膦酸钠：11-13%J Onco

8、l Pharm Pract. 2007; 13(4): 2239二二. .肾功能损害肾功能损害u体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原型形式从体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关。这种带有负电荷肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关。这种带有负电荷的大分子物质，给肾功能带来负担和损伤；的大分子物质，给肾功能带来负担和损伤；u不同的双膦酸盐类药物及不同的使用方法给肾脏造成的损不同的双膦酸盐类药物及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致。伤程度不一致。双膦酸盐类药物使用时肾脏要求双膦酸盐类药物使用时肾脏要求肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)氯屈膦

9、酸推荐剂量氯屈膦酸推荐剂量1600mg80100%50-8075%12-5050-75%302-4h30不推荐不推荐肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)伊班膦酸推荐剂量伊班膦酸推荐剂量(6mg)30-60无需剂量调整无需剂量调整604.050-603.540-493.330-393.030不推荐不推荐The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924Ann Oncol 2009; 20: 1303- 1317肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)306060帕米膦酸钠帕米膦酸钠不推荐不推荐延长输注时间延长输注时间 90mg 2-4h90mg 2-4h唑来膦酸

10、唑来膦酸不推荐不推荐3.0-3.5mg3.0-3.5mg4mg 15min4mg 15min伊班膦酸钠伊班膦酸钠2mg 1h2mg 1h4 mg 1h4 mg 1h 6mg 15min6mg 15minAnn Oncol ，2009，20 (8): 1303- 1317The Oncologist, 2005 ,Vol. 10,. suppl_1, 19-24根据肾功能而进行的使用方法的调整根据肾功能而进行的使用方法的调整根据肾功能而进行的使用方法的调整根据肾功能而进行的使用方法的调整唑来膦酸伊班膦酸帕米膦酸钠轻中度肾功能不全需要剂量调整无需剂量调整滴注时间：2-4h根据肌酐清除率进行的剂量调

11、整60ml/分=4mg50- 60ml/分= 3.5mg40- 49ml/分= 3.3mg30- 39ml/分= 3.0mg滴注时间：2-4h严重肾功能不全的患者不推荐 30ml/分，剂量应当减少至2mg，每3-4周一次，输注时间1小时 30ml/分，不推荐肾功能监测每次使用前监测不强制，由医生灵活决定The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924Ann Oncol 2009; 20: 1303- 1317u使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行肾功能监使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行肾功能监测和临时中断治疗测和临时中断治疗u肾功能损伤可以进展为肾衰竭、

12、需要进行肾脏透析、导致肾功能损伤可以进展为肾衰竭、需要进行肾脏透析、导致患者死亡患者死亡u不同的不同的BPs及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致致The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐04.7肾功能肾功能在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9. 警警 告告鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急

13、性肾坏死的报道，报道，FDA和欧盟药品评价机构于和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功求于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。能受损，应减量或停药。英国药品和保健产品管理局英国药品和保健产品管理局(MHRA)2010(MHRA)2010年发布有关唑年发布有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。u 对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前

14、应检查肾功能；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。u 对于使用唑来膦酸的患者，MHRA建议：轻到中度肾功能损害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率30毫升/分的癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分评估用药利弊；如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当研究持续时间(周)未出现肾功能恶化的患者比例(%)p=0.22静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的期随机双盲临床试验结果显示：伊班膦酸钠(6mg/3-4

15、周)治疗两年，出现肾功能恶化的患者比例与安慰剂相当The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418对于已存在肾功能不全的患者又如何呢伊班膦酸钠在肾衰患者中出色的肾脏安全性伊班膦酸钠在肾衰患者中出色的肾脏安全性u骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病患者存在，在整个病程中会有程中会有50%的人发生肾功能衰竭的人发生肾功能衰竭u在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常重要在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常重要u本研究中本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功能正常

16、，例肾功能正常，17例肾功能例肾功能不全，在静脉注射伊班膦酸不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后后0、24、72小时监测血清肌酐水平、小时监测血清肌酐水平、GST水平未出现明显变化水平未出现明显变化The Oncologist 2005;10(suppl 1):1418伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸 伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反年的肾脏不良反应发生率（约应发生率（约55的患者合并有肾脏损害）。的患者合并有肾脏损害）。Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meetingn=37

17、6关注肾脏安全性关注肾脏安全性u肾脏损害是双膦酸盐类药物的类效应，但在所有肾脏损害是双膦酸盐类药物的类效应，但在所有 同类药物中，伊班膦酸钠的肾脏安全性是最出色同类药物中，伊班膦酸钠的肾脏安全性是最出色 的，有研究显示其与安慰剂类似；的，有研究显示其与安慰剂类似；u伊班膦酸钠可以安全用于已有肾功能损伤的病人伊班膦酸钠可以安全用于已有肾功能损伤的病人 并且可以使用大剂量冲击疗法并且可以使用大剂量冲击疗法（负荷剂量）：（负荷剂量）： 4mg/d连续使用连续使用4天或天或6mg/d连续使用连续使用3天天，能迅速，能迅速 而有效的缓解骨转移引起的骨痛，且没有吗啡类而有效的缓解骨转移引起的骨痛，且没有吗

18、啡类 的副作用。的副作用。The Oncologist,2006 Vol. 11, suppl_1, 27-33.负荷剂量的研究负荷剂量的研究u59例患者静脉注射伊班膦酸钠例患者静脉注射伊班膦酸钠6mg，连续使用，连续使用3天，未出现天，未出现肾脏事件肾脏事件Treat Rev 2005；31(suppl):S50伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛安全有效伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛安全有效u30例肺癌转移性骨痛静脉注射伊班膦酸钠例肺癌转移性骨痛静脉注射伊班膦酸钠6mg,连用连用3天，以后每天，以后每3-4周周1次伊次伊班膦酸钠班膦酸钠6mg维持治疗维持治疗u伊班膦酸钠显著缓解患者骨痛，

19、改善患者生活质量伊班膦酸钠显著缓解患者骨痛，改善患者生活质量u未出现肾脏毒性未出现肾脏毒性肿瘤. 2008;28(4):350-52.负荷剂量的研究负荷剂量的研究负荷剂量的研究负荷剂量的研究J Clin Oncology, 2004,Vol 22, No 17 (September 1). 3587-3592u1818例患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类例患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药物药物400mg/400mg/天止痛效果不佳，顽固性骨痛持续存在。静脉注射伊班膦酸钠天止痛效果不佳，顽固性骨痛持续存在。静脉注射伊班膦酸钠4mg4mg

20、，连续使用，连续使用4 4天天( (总量总量16mg)16mg)u伊班膦酸钠从第伊班膦酸钠从第7 7天到天到4242天显著改善患者的骨痛天显著改善患者的骨痛伊班膦酸钠负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛患者伊班膦酸钠负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛患者伊班膦酸钠负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛伊班膦酸钠负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛u 53例（泌尿系统癌症晚期骨转移顽固性骨痛患者）例（泌尿系统癌症晚期骨转移顽固性骨痛患者）u 伊班膦酸伊班膦酸 6mg，连续，连续3天，静脉滴注；后续治疗天，静脉滴注；后续治疗6mg /4周，连续观察周，连续观察20周。周。 Semin Oncol 2004 ，31:67-72

21、abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5)负荷剂量的研究负荷剂量的研究三三. .下颌骨坏死下颌骨坏死u双膦酸盐导致的下颌骨坏死双膦酸盐导致的下颌骨坏死(ONJ)的发病率不详的发病率不详u双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、使用血管收缩剂局部化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、使用血管收缩剂局部麻醉等相关麻醉等相关1u一项对一项对75例使用例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示，治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示，ONJ的发生率为的发生率为5.3%

22、1u双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高；静脉使用双膦酸盐发生率越高；静脉使用双膦酸盐3年发生骨坏死年发生骨坏死的风险可达的风险可达21%2u一旦发生一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。1.Cancer 2009;115:16317.2.Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.唑来膦酸盐造成的颌骨坏死唑来膦酸盐造成的颌骨坏死 唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死唑来膦酸

23、盐造成的颌骨坏死在12个月个月时显现，在到达36个月个月的过程中不断加重共11.4%的患者确诊或高度怀疑颌骨坏死New England Journal of Medicine, Volume 353:99-102 July 7, 2005 原发疾病不同原发疾病不同ONJ的发病率不同的发病率不同不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.多发性骨髓瘤 46.5%转移性乳腺癌 38.8%转移性前列腺癌 6.2% 骨质疏松症 4.1%其他转移性疾病 3.5%变形性骨炎 0.

24、8%）伊班膦酸钠发生伊班膦酸钠发生ONJONJ的几率很少的几率很少ONJ的发生率唑来膦酸钠（zoledronate） 帕米膦酸钠（pamidronate）阿仑膦酸钠（alendronate）利塞膦酸钠（risendronate）伊班膦酸钠（ibandronate）Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均发生在静脉使用唑来膦酸和帕米膦酸的患者，其他的双膦酸盐类药物极为罕见双膦酸盐发生颌骨坏死的报告双膦酸盐发生颌骨坏死的报告 在不同研究报告的在不同研究报告的127例发生下颌骨坏死事件的分析中，例发生下颌骨坏死事件

25、的分析中，不同双膦酸盐的发生率不同不同双膦酸盐的发生率不同帕米膦酸钠：帕米膦酸钠：42.5%帕米膦酸钠联合唑来膦酸：帕米膦酸钠联合唑来膦酸：24.4%唑来膦酸：唑来膦酸：22.8%阿伦膦酸钠：阿伦膦酸钠：7.1%阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：1.6%利塞膦酸：利塞膦酸：0.8%伊班膦酸钠：伊班膦酸钠：0.8%Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E456-61u在应用在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净u选用双膦酸盐

26、药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸伊班膦酸需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸伊班膦酸钠钠u在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。如拔牙、根管治疗等。J Clin Oncol 2005,23(34)8580-7 aematologica 2006,91(7):968-71ONJONJ的预防的预防四四. .胃肠胃肠道反应

27、道反应u仅见于口服剂型双膦酸盐仅见于口服剂型双膦酸盐 常见恶心常见恶心 呕吐等消化道反应呕吐等消化道反应u口服剂型需直立半小时以上以减少对胃肠的刺激口服剂型需直立半小时以上以减少对胃肠的刺激 如：阿如：阿伦膦酸伦膦酸u受饮食影响大受饮食影响大 小小 结结u双膦酸盐已成为骨转移治疗不可缺少的一部分。其中双膦酸盐已成为骨转移治疗不可缺少的一部分。其中代代双膦酸盐类药物，降低血钙、缓解骨痛作用强于前两代药双膦酸盐类药物，降低血钙、缓解骨痛作用强于前两代药物。物。u双膦酸盐类的安全性越来越被临床所重视，其中肾毒性和双膦酸盐类的安全性越来越被临床所重视，其中肾毒性和颌骨坏死已成为近期的热点。颌骨坏死已成为近期的热点。u伊班膦酸出色的肾脏安全性伊班膦酸出色的肾脏安全性,可放心用于肾功能衰退的患者。可放心用于肾功能衰退的患者。也是目前唯一可负荷剂量使用的双膦酸盐类药物。也是目前唯一可负荷剂量使用的双膦酸盐类药物。u双膦酸盐类药物繁多，根据实际情况选择。双膦酸盐类药物繁多，根据实际情况选择。