第十八章-作用于阿片受体的镇痛药课件.pptx
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1、2疼痛概述疼痛概述l疼痛:多种疾病的常见症状之一。疼痛:多种疾病的常见症状之一。l分类:快痛(锐痛)和慢痛(钝痛)。分类:快痛(锐痛)和慢痛(钝痛)。l病理生理意义:疼痛是直接作用于身体的伤害性病理生理意义:疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应,也是一种保护性警觉功能;刺激在脑内的对应,也是一种保护性警觉功能;但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦,而且常伴随情但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦,而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常,甚至休克。绪、心血管、呼吸等异常,甚至休克。3 是指作用于中枢神经系统,选择性地缓是指作用于中枢神经系统,选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂(解或消除痛觉的阿片样镇痛剂(
2、Opioid agents)。)。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪,如恐惧、紧张、焦虑、不安等,但并绪,如恐惧、紧张、焦虑、不安等,但并不影响意识,也不干扰神经冲动传导,其不影响意识,也不干扰神经冲动传导,其中大部分为麻醉性(或成瘾性)镇痛药中大部分为麻醉性(或成瘾性)镇痛药(Narcotic analgesics)。)。镇镇 痛痛 药药4按来源分为:吗啡生物碱类(吗啡及其按来源分为:吗啡生物碱类(吗啡及其衍生物)、半合成和全合成镇痛药三大衍生物)、半合成和全合成镇痛药三大类。类。按机理分为:阿片受体激动剂、混合的按机理分为:阿片受体激动剂、混合的激动拮
3、抗剂(阿片受体部分激动剂)、激动拮抗剂(阿片受体部分激动剂)、阿片受体拮抗剂。阿片受体拮抗剂。5罂粟,是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。罂粟,是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。6天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性,由,由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。B/CB/C环呈顺式,环呈顺式,C/DC/D环呈反式,环呈反式,C/EC/E环呈顺式,环呈顺式,C5,C6,C14C5,C6,C14上的氢与上的氢与D D环顺势,分子中有环顺势,分子中有5 5个手性中心(个手性中心(5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R)。)。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关,仅吗
4、啡的镇痛活性与其立体结构严格相关,仅(-)-(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。NOOHOHH3C1314151257(1 1) 化学性质化学性质 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基,呈弱酸性;位有酚羟基,呈弱酸性;1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性;原子呈碱性; 酸碱两性,临床上常用其盐酸盐酸碱两性,临床上常用其盐酸盐8 a. 3位酚羟基的存在,使吗啡及其盐的水溶液不稳定,位酚羟基的存在,使吗啡及其盐的水溶液不稳定,放置过程中,受光催化易被空气中的氧氧化变色,放置过程中,受光催化易被空气中的氧氧化变色,生成毒性大的生成毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。9
5、pH=4最稳定,中性和碱性条件下极易被氧化最稳定,中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液,吗啡注射液,pH=3-5,充入氮气,加焦亚硫酸钠、充入氮气,加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 10吗啡与酸性条件加热,经分子重排可生成吗啡与酸性条件加热,经分子重排可生成多巴胺受体的激动剂,可兴奋中枢的呕吐中心,多巴胺受体的激动剂,可兴奋中枢的呕吐中心,作为催吐剂。作为催吐剂。11结构改造结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键,可被不同取代基取代,可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化,活性及成瘾性均下降,酚羟基为必需基团双键可被还原,活性及成瘾
6、性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除,活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O12吗啡分子的结构修饰吗啡分子的结构修饰13v可待因具左旋光性。在阿片中含量较低,主要以吗可待因具左旋光性。在阿片中含量较低,主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。啡为原料经甲基化反应制备。v可待因分子中无游离酚羟基,性质较吗啡稳定,但可待因分子中无游离酚羟基,性质较吗啡稳定,但遇光仍易变质,需避光保存。遇光仍易变质,需避光保存。v可待因为弱可待因为弱m m激动剂,镇痛作用为吗啡的激动剂,镇痛作用为吗啡的1/20,是临,是临床上最有效的镇咳药,有中度成瘾性。床上最有效的镇
7、咳药,有中度成瘾性。 可待因(可待因( Codeine )1415 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代,其中镇痛活性烯烃或芳烃基取代,其中镇痛活性最强的是最强的是N- 苯乙基去甲吗啡(苯乙基去甲吗啡( N- phenylthylnormophine),镇痛),镇痛作用比吗啡强作用比吗啡强14倍左右。倍左右。烯丙吗啡烯丙吗啡(Nalorphine),具有激),具有激动动-拮抗双重作用,作为拮抗剂可以拮抗双重作用,作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用,单独作拮抗吗啡的全部生理作用,单独作为镇痛药,几乎无成瘾性,但它在为镇痛药,几乎无成瘾性,但它在镇痛剂量时有严
8、重的焦虑、致幻等镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状,不能用于临床。精神症状,不能用于临床。16羟吗啡酮的衍生物纳洛酮(羟吗啡酮的衍生物纳洛酮(Naloxone)及)及纳曲酮(纳曲酮(Naltrexone)为)为阿片受体的纯拮抗阿片受体的纯拮抗剂剂,小剂量能迅速逆转吗啡类作用,临床,小剂量能迅速逆转吗啡类作用,临床上用作吗啡类药物中毒的解救药,也可以上用作吗啡类药物中毒的解救药,也可以用作研究阿片受体的工具药。用作研究阿片受体的工具药。18NR3OR1OOR21234567891011121314EH酚酚羟羟基基被被醚醚化化、酰酰化化,活活性性及及成成瘾瘾性性均均下下降降,酚酚羟羟基基为为必
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