糖尿病慢性并发症发病机理课件.pptx

1、糖尿病合并症的发病情况糖尿病合并症的发病情况: 1997,: 1997,中国中国Type 1Type 2 _ 白蛋白尿白蛋白尿正常正常 73% 61%微量微量- 25% 34%大量大量- 2% 4% 眼眼接受光致凝固术接受光致凝固术 8% 3.3%白内障白内障 18.1% 48.6%视网膜病变视网膜病变 34.2% 30.7%进一步眼疾进一步眼疾 10.7% 9.3% 失明失明 4.5% 3.5% _DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)糖尿病合并症发病情况糖尿病合并症发病情况: 1997, :

2、 1997, 中国中国Type 1Type 2 _ 心前区疼痛心前区疼痛 7.9% 16.3% 脑中风脑中风 1.1% 7.8% 体位性高血压体位性高血压 14.6% 13.1% 肾功能衰竭肾功能衰竭 0.6% 0.4% 周围神经病变周围神经病变 42.7% 45.0% 截肢截肢 0% 0.2% _DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)中国糖尿病防治指南2008中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。010203040

3、50607066-77-88-99-1010A1c2型糖尿病微血管发病率（）Davidson JA. Treatment of the patient with diabetes: importance of maintaining target HbA1c. Current Medical Research and Opinion. 2004;20(12):1919-1927.北京、上海、天津、重庆四城市住院2型糖尿病患者糖尿病血管病变发病率051015202530354045糖尿病视网膜病变糖尿病肾病冠心病脑血管疾病下肢血管疾病发病率（）张斌, 向红丁, 等. 北京、上海、天津、重庆四城市

4、住院2型糖尿病患者糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病的流行病学分析. 中国医学科学院学报. 2002;24(5):452-456.糖尿病患者的终身费用情况糖尿病患者的终身费用情况Source: Summary based on the litterature 个体易感性的个体易感性的 遗传决定因素遗传决定因素细胞代谢发生反复的细胞代谢发生反复的剧烈的改变剧烈的改变在稳定的大分子上在稳定的大分子上长期变化的累积长期变化的累积 某些独立的加速某些独立的加速 因素因素( (如高血如高血压、高血脂压、高血脂) )高血糖高血糖糖尿病组织损伤糖尿病组织损伤糖尿病血管并发症发生机理糖尿病血管并发症发生机理u长

5、期、慢性高血糖长期、慢性高血糖-微血管病变发病的中心环微血管病变发病的中心环节节AGE-蛋白受体巨嗜细胞肥大细胞内皮细胞基底膜平滑肌细胞AGE-蛋白组织因子血栓形成 肿瘤坏死因子 (TNF-)白介素-1(IL-1)胰岛素样生长因子-1(IGF-1)血管平滑肌及基质增殖内皮素-1血管收缩NO下降终末期糖化终产物所引起的病理变化终末期糖化终产物所引起的病理变化细胞外蛋白质的细胞外蛋白质的交联交联 与细胞受体的与细胞受体的交互反应交互反应促使蛋白质不可逆性的溢出促使蛋白质不可逆性的溢出 基底膜自装配功能紊乱基底膜自装配功能紊乱 酶参与的基底膜更新功能下降酶参与的基底膜更新功能下降 硫酸甘素蛋白多糖硫

6、酸甘素蛋白多糖( (调控生长调控生长) )结合亲和力下降结合亲和力下降释放促进生长的细胞因子释放促进生长的细胞因子 刺激基质的合成刺激基质的合成 细胞肥大、增生细胞肥大、增生 内皮细胞表明促凝血机制的改内皮细胞表明促凝血机制的改变变醛糖还原酶醛糖还原酶 山梨醇代谢旁路增强山梨醇代谢旁路增强 山梨醇山梨醇 果糖果糖不易透过细胞膜不易透过细胞膜 在细胞内堆积在细胞内堆积 细胞高渗细胞高渗 抑制细胞对肌醇摄取抑制细胞对肌醇摄取 肌醇耗竭肌醇耗竭 水肿、破坏水肿、破坏细胞功能障碍细胞功能障碍 Na/KATP酶活性酶活性多元醇途径活性增高的后果多元醇途径活性增高的后果组织如晶体中渗透压改变组织如晶体中渗

7、透压改变改变吡啶核酸氧化还原状态，升高改变吡啶核酸氧化还原状态，升高NADH/NAD+NADH/NAD+比值比值消耗细胞内肌醇，导致内肌醇浓度下降消耗细胞内肌醇，导致内肌醇浓度下降微血管压力及血流量升高血液凝滞性升高血小板敏感性提高血液粘滞度升高微血管血流阻组织损伤组织损伤微血管硬化最大灌注量受限自身调节能力下降毛细血管压升高4、高血糖高血糖 蛋白激酶蛋白激酶C（PK-C）激活）激活1纤维连接蛋白、层粘蛋白、纤维连接蛋白、层粘蛋白、型胶原合成型胶原合成 内皮细胞通透性内皮细胞通透性 、基底膜增厚、细胞外基质堆、基底膜增厚、细胞外基质堆积积2抑制抑制NO合酶合酶 NO 血管舒张功能障碍血管舒张功

8、能障碍3PAI-I活性活性 浓度浓度 高凝状态高凝状态 刺激血管平滑肌增生刺激血管平滑肌增生 动脉硬化动脉硬化4血栓烷血栓烷A2、内皮素、内皮素-I、AT-2 血管收血管收缩缩AGEs：终末糖基化产物；DAG：二酯酰甘油；Oxidative Stress：氧化应激0100200300400500600正常葡萄糖持续性高葡萄糖波动性高葡萄糖PKC活性相对百分率%时间（天）0714* P 102 102 平均动脉压(mm Hg) 4.91.56.13.7 9.2 HbA1c (%)n=301血压和糖化血红蛋白血压和糖化血红蛋白HbA1cHbA1c的降低对的降低对糖尿病肾病肾小球滤过率糖尿病肾病肾小

9、球滤过率GFRGFR影响影响 u控制血糖控制血糖 药物选择药物选择 磺脲类磺脲类 糖适平糖适平 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 诺和龙诺和龙 文迪雅文迪雅 尿蛋白尿蛋白+ 胰岛素胰岛素糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗糖尿病肾病有效的长期抗高血压治疗 减少尿白蛋白减少尿白蛋白降低肾功能的下降速率降低肾功能的下降速率延缓到达终末期肾病延缓到达终末期肾病改善生存改善生存糖尿病肾病的降压治疗糖尿病肾病的降压治疗 目标目标 BP 120 /80ACE抑制剂或抑制剂或AII受体阻滞剂受体阻滞剂利尿剂利尿剂B阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂其他其他肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体

10、ACE肾素肾素血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 I IAng IIAT1 R血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2 R AT3 RAT4 R激肽激肽原原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BK B2 受体受体 血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺前列腺素素I2、E2EDHFtPA 无活性肽无活性肽花生四烯酸花生四烯酸激激肽肽酶酶II缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶

11、减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. AngAng-(1-7) -(1-7) 和缓激肽：和缓激肽：协同拮抗协同拮抗AngAng II II 的不良作用的不良作用ACEIACEI同时作用于同时作用于RASRAS和和KKSKKS系统系统肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体受体ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素 I IAng IIAT1 受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩

12、张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体ARBACEI激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BK B2 受体受体 血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺前列腺素素I2、E2EDHFtPA 无活性肽无活性肽花生四烯酸花生四烯酸激激肽肽酶酶II激激肽肽酶酶II无活性肽无活性肽uACEI治疗治疗DN的可能机制的可能机制1、竞争性抑制、竞争性抑制ACE，阻滞，阻滞AT- 形成，降低周围血管阻力形成，降低周围血管阻力（扩张程度出球小动脉入球小动脉）（扩张程度出球小动脉入球小动脉）2、抑制缓激肽的分解、抑制缓激肽的分解 血浆缓

13、激肽水平血浆缓激肽水平 引起依赖引起依赖NO的血管扩张的血管扩张3、通过抑制醛固酮的水平，抑制肾小管对、通过抑制醛固酮的水平，抑制肾小管对Na的重吸收的重吸收 利尿、降压利尿、降压糖尿病肾病降压治疗糖尿病肾病降压治疗-ACEIu开始治疗时间开始治疗时间 有条件者有条件者 从糖尿病诊断之日即使用从糖尿病诊断之日即使用 一般一般 从从期期DN开始开始 肾功能受损者肾功能受损者 慎用慎用 必要时可考虑用双通道排泄的药物必要时可考虑用双通道排泄的药物uACEI疗效疗效 与与ACE基因基因I/D多态性有关多态性有关 较多出现视网膜病变、神经病变和足部较多出现视网膜病变、神经病变和足部溃疡溃疡 心血管病死

14、亡率增加心血管病死亡率增加 所有原因的死亡率尤其是心血管病死亡所有原因的死亡率尤其是心血管病死亡率增加率增加 预示着将发展为糖尿病肾病的预示着将发展为糖尿病肾病的 减少向肾病的进展减少向肾病的进展62 % 使尿白蛋白正常率增加使尿白蛋白正常率增加3倍倍 2年时尿白蛋白排泄率减少年时尿白蛋白排泄率减少50 保存肾小球保存肾小球滤滤过率过率Chaturvedi, Ann Intern Med, 2001 进展到死亡、透析或移植(%)卡托普利安慰剂随诊(年)01234010203040p=0.006ACE抑制对1型糖尿病患者糖尿病肾病的作用ACEIACEI在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲

15、和力排序 血浆血浆 喹那普利、喹那普利、洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新 、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20LHou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.贝那普利使主要终点显著减少43%减少减少43%P = 0.005贝那普利使蛋白尿

16、下降贝那普利使蛋白尿下降52%52%与安慰剂相比有与安慰剂相比有显著差异显著差异 （P 5)静脉成为念珠样、增多或静脉成为念珠样、增多或者形成静脉袢者形成静脉袢增殖前期增殖前期新生血管新生血管视盘区视盘区(NVD)任何地方任何地方纤维增殖纤维增殖视盘区视盘区(FPD)任何地方任何地方(FPE)出血出血视网膜前区视网膜前区玻璃体玻璃体增殖性增殖性视网膜剥脱视网膜剥脱 视网膜撕裂视网膜撕裂虹膜新生血管虹膜新生血管形成形成新生血管性青新生血管性青光眼光眼终末期糖终末期糖尿病眼病尿病眼病黄斑水肿黄斑水肿局灶性局灶性弥漫性弥漫性缺血性黄斑病变缺血性黄斑病变黄斑病变黄斑病变1型糖尿病的视网膜病变型糖尿病的

17、视网膜病变背景期视网膜病变背景期视网膜病变存在于存在于90的病程的病程15年以上的患者年以上的患者黄斑病变黄斑病变 存在于存在于 25 %的病程的病程 25 年以上患者年以上患者增殖性视网膜病变增殖性视网膜病变存在于存在于 50 % 的病程的病程 25年以上患者年以上患者糖尿病视网膜病变荧光图糖尿病患者眼科检查指南糖尿病患者眼科检查指南什么时间进行眼科检查？什么时间进行眼科检查？作哪些检查？作哪些检查？糖尿病确诊时糖尿病确诊时 确诊后每年进行一次眼科检查确诊后每年进行一次眼科检查 如果患者有背景性视网膜病变，则需要每半如果患者有背景性视网膜病变，则需要每半年进行一次眼科检查年进行一次眼科检查

18、如果患者有轻度的增殖前期性视网膜病变，如果患者有轻度的增殖前期性视网膜病变，则需要每四个月进行一次眼科检查则需要每四个月进行一次眼科检查 如果患者突然出现视力改变或者出现视觉相如果患者突然出现视力改变或者出现视觉相关症状，需要对患者立即进行眼科检查关症状，需要对患者立即进行眼科检查视力视力 远距离视力远距离视力 近距离视力近距离视力 检查瞳孔对光反射，了解是否存在有相对的检查瞳孔对光反射，了解是否存在有相对的转入障碍转入障碍 扩瞳后进行眼底检查扩瞳后进行眼底检查(青光眼患者禁忌扩瞳青光眼患者禁忌扩瞳)眼科专家的检查：眼科专家的检查：对虹膜区、前房、前房角及视网膜进行裂隙对虹膜区、前房、前房角及

19、视网膜进行裂隙灯检查灯检查间接眼底镜间接眼底镜(单目镜单目镜)测定眼压测定眼压需要专业眼科医生对患者进行特殊的检查需要专业眼科医生对患者进行特殊的检查危及视力的视网膜病变危及视力的视网膜病变 增殖性视网膜病变增殖性视网膜病变 视盘区出现新生血管视盘区出现新生血管 视网膜任何地方出现新生血管视网膜任何地方出现新生血管 视网膜前区出血视网膜前区出血 纤维组织增殖纤维组织增殖 终末期糖尿病眼病终末期糖尿病眼病 玻璃体出血玻璃体出血 纤维组织增殖纤维组织增殖 新近发生的视网膜剥脱新近发生的视网膜剥脱 虹膜发红或虹膜区新生血管形成虹膜发红或虹膜区新生血管形成糖尿病视网膜病变的预防和治疗糖尿病视网膜病变的

20、预防和治疗DCCTHbA1cHbA1c下降下降1010视网膜病变进展减少视网膜病变进展减少4040UKPDS激光治疗视网膜病变激光治疗视网膜病变 1% HbA1c 1% HbA1c 37% 37% 10/5 mm Hg 10/5 mm Hg 35% 35% EUCLIDEUCLID视网膜病变（视网膜病变（354354例例1 1型糖尿病）型糖尿病）糖尿病眼病的治疗糖尿病眼病的治疗糖尿病眼病的治疗在发生黄斑病变时，也可以用激光进行治疗，此治疗的适在发生黄斑病变时，也可以用激光进行治疗，此治疗的适应症为：应症为：黄斑区或者黄斑区中央起黄斑区或者黄斑区中央起500500 范围内视网膜增厚范围内视网膜增

21、厚黄斑区或者黄斑区中央起黄斑区或者黄斑区中央起500500 范围内有硬性渗出，并且伴随有邻近范围内有硬性渗出，并且伴随有邻近视网膜的增厚视网膜的增厚黄斑区中央起一个视盘直径的区域内视网膜增厚的范围大于黄斑区中央起一个视盘直径的区域内视网膜增厚的范围大于1 1个视盘个视盘面积以上面积以上糖尿病的眼部并发症糖尿病的眼部并发症糖尿病性白内障糖尿病性白内障虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎青光眼青光眼视神经病变视神经病变眼球运动神经麻痹眼球运动神经麻痹糖尿病神经病变发病概况发病概况 糖尿病诊断后的十年内常有明显的临床糖尿病糖尿病诊断后的十年内常有明显的临床糖尿病神经病变的发生，其发生率与病程和检查手段神经病变的

22、发生，其发生率与病程和检查手段相关相关近近60%60%90%90%的病人通过神经功能详细检查，的病人通过神经功能详细检查，均有不同程度的神经病变均有不同程度的神经病变30%30%40%40%的人无症状的人无症状 吸烟、年龄吸烟、年龄4040岁及血糖控制差的糖尿病人中岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高神经病变的发病率更高 高血糖导致神经病变的机制复杂高血糖导致神经病变的机制复杂 良好的血糖控制可以延缓本病的发生与进展良好的血糖控制可以延缓本病的发生与进展 远端对称性多神经病变远端对称性多神经病变此型是糖尿病神经病变中最常见的，即此型是糖尿病神经病变中最常见的，即可累及神经小纤维也可累

23、及大纤维，但可累及神经小纤维也可累及大纤维，但以小纤维功能异常出现较早，除电生理以小纤维功能异常出现较早，除电生理检查可发现异常外，无阳性体征，但患检查可发现异常外，无阳性体征，但患者主观疼痛剧烈者主观疼痛剧烈 小纤维神经病变小纤维神经病变急性痛性神经病变急性痛性神经病变病程多小于病程多小于6 6月月常发生在下肢及足部常发生在下肢及足部以剧烈的表浅皮肤疼痛为主要表现（呈刀割、火以剧烈的表浅皮肤疼痛为主要表现（呈刀割、火烧样剧疼）伴痛觉过敏，任何轻微的触摸或接触烧样剧疼）伴痛觉过敏，任何轻微的触摸或接触（如衣被，床单）都可诱发剧疼，夜晚加重（如衣被，床单）都可诱发剧疼，夜晚加重对温度、针刺的感觉

24、减退或麻木感，但肌腱反射对温度、针刺的感觉减退或麻木感，但肌腱反射与肌肉运动正常与肌肉运动正常常同时合并自主神经病变：如出汗减少、皮肤干常同时合并自主神经病变：如出汗减少、皮肤干燥、血管舒缩障碍燥、血管舒缩障碍自主神经病变自主神经病变交感，副交感神经的传入和传出纤维均可受累交感，副交感神经的传入和传出纤维均可受累体位性低血压：体位性低血压： 当改变体位为站立位时，收缩压下降大于当改变体位为站立位时，收缩压下降大于 30mmHg30mmHg。临床症状有，站立后，患者出现头晕、一过性。临床症状有，站立后，患者出现头晕、一过性视力丧失，有时甚至有意识丧失出现。视力丧失，有时甚至有意识丧失出现。瞳孔瞳

25、孔瞳孔缩小瞳孔缩小对光反应迟钝或消失，对光反应迟钝或消失，对代谢的影响对代谢的影响对低血糖感知减退或无反应对低血糖感知减退或无反应自行从低血糖中恢复的过程延长自行从低血糖中恢复的过程延长1.糖尿病证据或至少有糖耐量异常；糖尿病证据或至少有糖耐量异常；2.2.出现感觉、运动或自主神经病变的临床出现感觉、运动或自主神经病变的临床 表现并除外其他原因引起神经肌肉病变表现并除外其他原因引起神经肌肉病变3.3.神经电生理检查的异常改变。神经电生理检查的异常改变。用冷或温热的物体比如金属块或温热的毛巾，用冷或温热的物体比如金属块或温热的毛巾，放在皮肤上检查患者对冷、热的感觉放在皮肤上检查患者对冷、热的感觉

26、用大头针钝端接触皮肤检查患者对针刺感觉用大头针钝端接触皮肤检查患者对针刺感觉肌电图电生理检查肌电图电生理检查 握拳试验：持续用力握拳握拳试验：持续用力握拳5 5分钟后立即测血压，分钟后立即测血压，正常人收缩压升高正常人收缩压升高16mmHg16mmHg，如收缩压升高，如收缩压升高10mmHg10mmHg，可诊断有心血管自主神经病变，可诊断有心血管自主神经病变 体位性低血压：先测量安静时卧位血压，然体位性低血压：先测量安静时卧位血压，然后嘱患者立即站立，于后嘱患者立即站立，于3 3分钟内快速测量血压，分钟内快速测量血压，如收缩压下降如收缩压下降30mmHg30mmHg（正常人（正常人10mmHg

27、10mmHg）可以确诊有体位性低血压，下降可以确诊有体位性低血压，下降11-29mmHg11-29mmHg为早期病变为早期病变 2424小时动态血压监测：有助于发现夜间高血小时动态血压监测：有助于发现夜间高血压压Bouhon AJ，Vinik AL，Arezzo JC，et a1Diabetic Neuropathies，A statement by the American Diabetes AssociationDiabetes Care，2005，28：956-62针对神经病变治疗药物的临床试验针对神经病变治疗药物的临床试验(1) Pivart1) Pivart随访随访40004000例

28、例DMDM共共2525年年 初诊时初诊时 神经病变发病率神经病变发病率12%12% 25 25年后年后 神经病变发病率神经病变发病率50%50%（2 2）DCCTDCCT结果：强化胰岛素治疗，降低结果：强化胰岛素治疗，降低 DN50%/5DN50%/5年内。年内。（3 3）UKPDSUKPDS结果：血糖控制改善震动觉。结果：血糖控制改善震动觉。改善血糖控制改善血糖控制除外除外或者治疗其它影响因素或者治疗其它影响因素饮酒过度饮酒过度维生素维生素B B1212 缺乏缺乏尿毒症尿毒症给患者足够的解释、重视，使患者安心给患者足够的解释、重视，使患者安心总的治疗方法总的治疗方法根据患者最明显的症状，选择

29、治疗用药根据患者最明显的症状，选择治疗用药1三环类药物三环类药物丙咪嗪丙咪嗪阿米替林阿米替林 氟奋乃静氟奋乃静2辣椒素辣椒素烧灼样疼痛烧灼样疼痛1抗惊厥药物抗惊厥药物卡马西平卡马西平苯妥英苯妥英 或者或者丙戊酸丙戊酸2三环类药物三环类药物3辣椒素辣椒素刀割样疼痛刀割样疼痛感觉过敏感觉过敏( (异位疼痛异位疼痛) )腿上贴塑料薄片腿上贴塑料薄片下肢无力下肢无力氯硝安定氯硝安定痛性痉挛痛性痉挛硫酸奎宁硫酸奎宁其它症状其它症状糖尿病糖尿病小血管病变小血管病变小小范范围围坏坏疽疽血栓形成血栓形成伴大血管伴大血管阻塞阻塞步态改变步态改变骨骼改变骨骼改变皮肤萎缩皮肤萎缩广泛广泛坏疽坏疽新持重点新持重点畸型

30、足畸型足 感染感染溃疡溃疡血管病变血管病变 神经病变神经病变大血管大血管病变病变运动神运动神经病变经病变 感觉神经病变感觉神经病变自主神自主神经病变经病变皮肤出皮肤出汗减少汗减少感染感染中等范围坏疽中等范围坏疽无痛性创伤无痛性创伤 机械、化学机械、化学损伤损伤温度改变温度改变肌肉萎缩肌肉萎缩溃疡溃疡 皮肤干皮肤干 裂破损裂破损 感染感染 缺血性病变的处理缺血性病变的处理内科治疗，静脉滴注或口服扩血管和改善内科治疗，静脉滴注或口服扩血管和改善血液循环的药物血液循环的药物外科治疗，血管重建手术，如血管置换、外科治疗，血管重建手术，如血管置换、血管成形或血管旁路术血管成形或血管旁路术介入治疗介入治疗坏疽患者在休息时有疼痛及广泛的病变不坏疽患者在休息时有疼痛及广泛的病变不能手术改善者，才考虑截肢能手术改善者，才考虑截肢 控制感染控制感染谢谢！）Fonseca V. et al. Endocrin Rev. 2004; 25(1): 153-75