药物化学镇痛药物课件.pptx

1、疼痛疼痛 作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能保护性警觉机能 许多疾病的常见症状许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。镇痛药：镇痛药：o 对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消除的一类药物。除的一类药物。o 不影响意识、触觉、听觉不影响意识、触觉、听觉o 不干扰神经冲动的传导。不干扰神经冲动的传导。镇痛药镇痛药o 吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉吗啡类（麻醉性）镇痛药联

2、合国国际麻醉药品管理局列为管制药物药品管理局列为管制药物o 药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用）触等幻觉（易被滥用）o 用药后极短时间，可产生用药后极短时间，可产生“毒瘾毒瘾”（成瘾性）（成瘾性）o 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）吸抑制）按作用机制分类按作用机制分类o 吗啡类镇痛药与阿片受体作用吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 吗啡吗啡 美沙酮美沙酮 * 阿片受体拮抗剂阿片受体拮

3、抗剂 纳洛酮纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 纳洛啡纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂阿片受体部分拮抗剂 激动剂、拮抗剂、部分激动剂的概念o 实验：将一片平滑肌放入能暂时存活的溶液中n 加入药物1(乙酰胆碱)，平滑肌收缩。药物1激动剂n 加入药物，平滑肌不收缩，再加入药物1，平滑肌仍完全收缩。药物无活性物n 加入药物，平滑肌不收缩，再加入药物1，平滑肌仍不收缩。药物拮抗剂n 加入药物，平滑肌不完全收缩，再加入药物1，平滑肌收缩不增强。药物部分激动剂镇痛药按来源分类镇痛药按来源分类o 吗啡生物碱及其衍生物吗啡生物碱及其衍生物o 合成镇痛药合成镇痛药o 内源性阿片样镇痛物质内源性阿片样

4、镇痛物质一一. 吗啡生物碱及其衍生物吗啡生物碱及其衍生物o 阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具具有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。o 阿片中含生物碱至少阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含种，其中吗啡的含量最高量最高(20%)，为主要镇痛成分。，为主要镇痛成分。o 吗啡在吗啡在1804年提前得到纯品，年提前得到纯品，1847年年确定分子式，确定分子式，1927年阐明化学结构，年阐明化学结构，1952年完全全合成，年完全全合成， 1968年完成绝对年完成绝对构型的研究，构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作年后，逐

5、渐揭示出作用机制。用机制。盐酸吗啡盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)o 化学名化学名：17-甲基甲基-3-羟基羟基-4,5-环氧环氧-7,8-二二脱氢吗啡喃脱氢吗啡喃- 6-醇醇 盐酸盐三水合物盐酸盐三水合物5H1315163H2OHCl. .OHOHON14121110987643211 17 7Morphine的结构特点的结构特点:o 五环并合五环并合, 含部分氢化的菲环（含部分氢化的菲环（A、B、C环）环）, 哌哌啶环（啶环（D），呋喃环（），呋喃环（E），有固定的编号），有固定的编号.o 有有5个手性碳个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。，有旋

6、光性。o 天然天然Morphine为左旋体，为左旋体， Morphine右旋体无镇痛右旋体无镇痛作用。作用。o 5, 6, 14位的位的H与与9, 13 位的乙胺链呈顺式位的乙胺链呈顺式, 4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式位的氧桥与乙胺链呈反式理化性质理化性质o 1、性状、性状:Morphine Hydrocloride为白色、为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。在氯仿或乙醚中几乎不溶。2、酸碱性、酸碱性o Morphine为两性化合物为两性化合物: o

7、酚羟基酚羟基(酸性酸性) 叔胺基叔胺基(碱性碱性)o 药用盐酸盐药用盐酸盐5H131516OHOHON14121110987643213、还原性、还原性:o Morphine Hydrochloride的水溶液在中性的水溶液在中性和碱性下易被氧化和碱性下易被氧化.o 含酚及氮杂环光照下在空气中被氧化含酚及氮杂环光照下在空气中被氧化,应避光密闭保存应避光密闭保存o 配制注射剂应注意配制注射剂应注意: :最适最适pH 35, , 充入充入N N2 2 , , 加加抗氧剂抗氧剂+OOOHOHONOHOHONHOOHONOHOHON吗啡吗啡伪吗啡伪吗啡N-氧化吗啡氧化吗啡4、脱水重排脱水重排：Morp

8、hine 在酸性中加热，脱水重排在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡阿扑吗啡(Apomorphine):HOONONHOOHOHOHONH HC Cl l / / H H3 3P PO O4 4阿扑吗啡阿扑吗啡邻醌化合物邻醌化合物（红色）（红色）阿扑吗啡（阿扑吗啡（Apomorphine)o 多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。上用作催吐剂。NHOOH5、颜色鉴别反应、颜色鉴别反应o Morphine Hydrochloride的颜色鉴别反的颜色鉴别反应应: 与中性与中性FeCl3试液反应试液反应蓝色蓝色 与甲醛硫酸试液反应与甲醛硫酸

9、试液反应蓝紫色蓝紫色 (Marquis反应反应) 与钼硫酸试液反应与钼硫酸试液反应紫色紫色蓝色蓝色绿色绿色 (Frohde反应反应)6、限量检查、限量检查: o 原料中产生原料中产生: 可待因可待因 蒂巴因蒂巴因 罌粟酸罌粟酸 储存中产生储存中产生: 伪吗啡伪吗啡 N-氧化吗啡氧化吗啡OOOHCOOHHOOCOOONOHOON可待因可待因蒂巴因蒂巴因罌粟酸罌粟酸体内代谢体内代谢o 口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。物利用度低，常皮下注射。o 肝脏代谢肝脏代谢:葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合排排出出游离体排出游离体排出1OHOH

10、ONHOHOHON6 60 0% 7 70 0%2 20 0%去甲基吗啡，去甲基吗啡，活性低，活性低，毒性大毒性大Morphine的作用机制的作用机制o 阿片受体分为、和四种o Morphine是、三种受体的激动剂n 作用强度 阿片受体的兴奋效应吗啡结构改造药物吗啡结构改造药物o 3-OH， 6-OH，7,8， 17-N甲基甲基OHOHON可待因可待因(Codeine)o 镇痛药和镇咳药镇痛药和镇咳药o 临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。o 适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。3OHOH3CONH H

11、3 3P PO O4 41 11 12 2H H2 2O O氢吗啡酮氢吗啡酮(Hydromorphone)o 吗啡结构吗啡结构C环改造，往往可增强活性。环改造，往往可增强活性。o 7、8位双键氢化，位双键氢化，6位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的35倍。更易成瘾被定为禁用的毒倍。更易成瘾被定为禁用的毒品。品。OHONO876埃托啡埃托啡(Etorphine)o 6位甲基化，位甲基化，7,8 位双键还原，位双键还原，6,14位引位引入双键，入双键，7位引入烷基侧链。位引入烷基侧链。o 高效镇痛药用于野生动物的捕捉。高效镇痛药用于野生动物的捕捉

12、。OHONOCH2CH2CH3OH14876盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride)o 6位氧化成酮，位氧化成酮，14位羟基，位羟基，7,8 还原，还原，17位引入位引入烯丙基。烯丙基。o 吗啡受体的纯的拮抗剂（吗啡受体的纯的拮抗剂（17位引入烯丙基或小环位引入烯丙基或小环甲基）。甲基）。o 研究阿片受体功能的重要工具药，吗啡类药物中毒研究阿片受体功能的重要工具药，吗啡类药物中毒的解毒剂。的解毒剂。1 17 71 14 4O OH HOHONO876.HCl吗啡的构效关系吗啡的构效关系OHOHON基本结构双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或

13、去除，活性及成瘾性均增加N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团二二. 合成镇痛药合成镇痛药:o 结构类型结构类型: * 开链氨基酮类开链氨基酮类: 美沙酮美沙酮 * 苯基哌啶类苯基哌啶类: 哌替啶哌替啶 芬太尼安那度尔芬太尼安那度尔 * 苯吗喃类苯吗喃类: 喷他佐辛喷他佐辛 * 吗啡喃类吗啡喃类: 左啡诺左啡诺 * 其他类其他类: 奈福泮奈福泮HOHOHON合成镇痛药的分类合成镇痛药的分类NHOHOHO12345678910111213141615ABCDEHONNR1NHOHHNHOHHR1R2开链氨基酮类开链氨基

14、酮类苯基哌啶类苯基哌啶类吗啡烃类吗啡烃类苯吗喃类苯吗喃类4,5-氧桥除去氧桥除去“保留保留”A,D环环保留保留A,D环环除去除去E,C环环开链氨基酮类开链氨基酮类: 美沙酮美沙酮 (Methadone Hydrochloride)ON.HCl4 43 36 6化学名化学名：4,4-二苯基二苯基-6-(二甲氨基二甲氨基)-3-庚酮盐酸庚酮盐酸盐（盐（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride)药用外消旋体药用外消旋体 (左旋体活性左旋体活性右旋体右旋体)理化性质理化性质o 1. 无色结晶或白色结晶性粉末无色结晶或白色结晶性粉末;

15、 无臭无臭,味苦味苦.易溶于醇和氯易溶于醇和氯仿仿,溶于水溶于水,不溶于醚和甘油不溶于醚和甘油. 2. 药用外消旋体药用外消旋体 (左旋体活性左旋体活性右旋体右旋体).o 3. Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化水溶液光照易氧化: 溶液溶液变成棕色变成棕色, pH改变改变, 旋光率降低旋光率降低.hvhvNONO. HCl4. 鉴别反应鉴别反应:羰基位阻大羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉但叔胺可与生物碱沉 淀反应淀反应:水溶液与苦味酸产生沉淀水溶液与苦味酸产生沉淀 水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀体内代谢体内代谢o 主要代谢途径主要代谢途

16、径: N-氧化、氧化、N-去甲基、苯环羟化、去甲基、苯环羟化、 羰基氧化、羰基氧化、 羰基还原。羰基还原。NONOHNOOHNOONNON HOHHNOHO临床用途临床用途o Methadone为开链化合物，但羰基碳原子带部为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与形成与Morphine 的哌啶环相似的构象。的哌啶环相似的构象。o 为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂o 镇痛镇痛 吗啡、哌替啶，可吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛，用于各种疼痛， 镇咳。镇咳。o 成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近，安成瘾性小，但毒

17、性较大，有效、中毒剂量接近，安全度小，很少用于疼痛。全度小，很少用于疼痛。o 临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。合成合成ONH22030NHOSOCl2, C6H5CH3NCl.HClNHC6H5CH3ref .NNNN+1.2.MgBrH+, H2OON. HClNClN+Cl_R_R_RNRN主要中间体苯基哌啶类苯基哌啶类:盐酸哌替啶盐酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁又名：度冷丁相当于Morphine A、D环类似物酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易NOO.HCl理化性

18、质o 常温下在空气中稳定o 容易吸潮，应密闭保存,制成的片剂吸潮后易变黄(1)酸性 水溶液的pH4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.3031理化性质(2)水解性 水解性（酯）在酸催化下容易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏临床用途临床用途o 阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的1/10。o 成瘾性成瘾性 吗啡吗啡o 常用于分娩痛常用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小）生儿的呼吸抑制小）芬太尼芬太尼(Fentanyl)o 本品为强效的镇痛药，镇痛作用比吗啡强本品为强效的镇痛药，镇

19、痛作用比吗啡强100倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛，亦用于麻醉给药。镇痛，亦用于麻醉给药。NON苯吗喃类苯吗喃类: 喷他佐辛喷他佐辛(Pentazocine)又名：镇痛新又名：镇痛新HHON() - 1,2,3,4,5,6 -六氢六氢 - 6,11 - 二甲基二甲基 - 3 - (3 - 甲基甲基 -2 - 丁烯丁烯基基) - 2,6 - 甲撑甲撑 - 3 - 苯并吖辛因苯并吖辛因 - 8 - 醇醇 理化性质o 1.硫酸溶液遇三氯化铁显色o 2.盐酸溶液使高锰酸钾褪色体内代谢HHONCH2OHCOOH临床用途临床用途o 苯吗喃类三环化合物苯吗喃类三环化

20、合物o 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药药o 阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用吗啡作用o 主要用于镇痛主要用于镇痛, 为吗啡的为吗啡的1/3镇痛药的结构特征镇痛药的结构特征o平坦的芳环结构平坦的芳环结构o有一个碱性中心有一个碱性中心o 能在生理能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，条件下大部分电离为阳离子，o 碱性中心和平坦结构在同一平面碱性中心和平坦结构在同一平面o含有哌啶或类似哌啶的空间结构含有哌啶或类似哌啶的空间结构o 而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方而烃基部分在立体构型中，应突出在平

21、面的前方HOHOHON吗啡及其类似物的结构特征吗啡及其类似物的结构特征NOONOHOHHONONHOHmorphinepentazocinemethadonepethidine三点结合受体图象三点结合受体图象平坦的芳环结构平坦的芳环结构 有一个碱性中心有一个碱性中心含有哌啶或类似哌啶的空间结构含有哌啶或类似哌啶的空间结构阴离子结合部位阴离子结合部位相适应的平坦区相适应的平坦区与哌啶环相适应的空穴与哌啶环相适应的空穴设想中的吗啡受体的模式图象设想中的吗啡受体的模式图象:三点结合三点结合 阴离子结合部位阴离子结合部位 X与芳香环相适应的平坦区与芳香环相适应的平坦区与哌啶环相适应的空穴与哌啶环相适应

22、的空穴电荷中心电荷中心o 三点结合受体图象三点结合受体图象四点结合、五点结四点结合、五点结合合.o 激动剂激动剂拮抗剂拮抗剂:结合位置激动剂结合位置拮抗剂结合位置HOHONOaONHOOHe纳洛啡纳洛啡拮抗剂位置作用强激动剂位置作用弱eONHOOHaONHOOH立体禁阻ONHOOHOHONHOOHOHe纳洛酮纳洛酮三、内源性阿片样镇痛物质三、内源性阿片样镇痛物质:H TyrGlyGlyPheLeuOH 亮氨酸脑啡肽( L-enkephalin )H TyrGlyGlyPheMetOH 甲硫氨酸脑啡肽( M-enkephalin )Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸

23、, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸脑啡肽脑啡肽o 在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似o 与阿片受体结合后产生吗啡样作用与阿片受体结合后产生吗啡样作用o 现已发现与吗啡相似的肽类物质有现已发现与吗啡相似的肽类物质有20多种，多种，统称为内啡肽。统称为内啡肽。o X-衍射法证实脑啡肽分子中2,3位甘氨酸之间有-折叠形成一个发卡型V型构象，其中酪氨酸是活性必须的，并与吗啡构型相仿。说明吗啡拟似了体内的脑啡肽的构象，与受体结合而产生了镇痛活性。作业o 1、麻醉性镇痛药和解热镇痛药的镇痛作用有什么不同？o 2、为什么合成镇痛药与吗啡结构不同，但具有吗啡类似的镇痛作用？o 3、试以美沙酮的体内代谢过程，解释其镇痛作用如何比吗啡长的原因？