药物流行病学概述(ppt)课件.ppt

1、药物流行病学概述(ppt)（优选）药物流行病学概述表表 1 201 20 世纪国外发生的重大药害事件世纪国外发生的重大药害事件 年代年代 地区地区 药物药物 用途用途 毒性表现毒性表现 受害人数受害人数 1890-1950 欧美亚 甘汞 通便、 驱虫、 牙粉 汞中毒 死亡儿童585 人 1900-1949 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症l00 人 1930-1960 各国 醋酸铊 头癣(脱发用) 铊中毒 半数死亡(1 万人) 1922-1970 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082 人 1940- 各国 硫代硫酸金钠 治类风湿、哮喘 肝、肾、骨髓损害 约 1/3 用药者

2、1935-1937 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明，死亡 9 人 1937 美国 磺 胺 酌 ( 二 甘醇) 抗菌消炎 二甘醇致肝、肾损害 358 人中毒， 107 人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000 人，死 500人 1954 法国 二磺二乙基锡 治疗疥、粉刺 神经毒性、脑炎、失明 中毒 270 人，死 110 人 1956 美国 三苯乙醇 治高血脂症 白内障、阳萎、脱发 1000 人，占 1% 1956-1961 欧美、日本 反应停 治妊娠反应 海豹样畸胎 1 万人，死 5 千 1967 欧洲 氨苯恶唑啉 减肥 肺动脉高压 70%用药者 19

3、60 英美澳 异丙肾气雾剂 止喘 严重心率失常、心衰 死亡 3500 人 1963-1972 日本 氯碘喹啉 治肠炎 脊髓变性、失明 中毒7856 人，死 5% 1933-1972 美国 己烯雌酚 保胎(先兆流产) 阴道腺癌(女) 300 人 1968-1979 美国 心得宁 抗心律失常 角膜、心包、腹膜损害 2257 人 累计累计(1890 (1890 - -1980)1980) 1616 种种 死亡死亡 2.22.2 万人万人 伤残伤残 1.11.1 万人万人 短肢畸形短肢畸形/ /“海豹肢畸形海豹肢畸形”Phocomelia/flipper-like limbs/seal limbs美国

4、幸免于难nFrances Oldham Kelsey时任美国FDA药物评审官员n1962年获得总统勋章组织机构的诞生标志学科的形成n1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药品不良反应监测中心。n由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80年代应运而生。n国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于1989年正式成立。n我国也于1995年成立了中国药学会药物流行病学分会。药物流行病学专业委员会已经成立药物流行

5、病学专业委员会已经成立20年年n 19951995年筹建，中国药学会下属二级学会年筹建，中国药学会下属二级学会n 20152015年年1010月第四届专委会成立月第四届专委会成立q主任委员：詹思延教授主任委员：詹思延教授q副主任委员：毛宗福、文爱东、方世平、辛华雯、蔡卫民副主任委员：毛宗福、文爱东、方世平、辛华雯、蔡卫民q委员来自院校、医院、监管部门，由临床医学和药学、流行病学委员来自院校、医院、监管部门，由临床医学和药学、流行病学、统计学、卫生经济学、药事管理等领域的专家学者组成、统计学、卫生经济学、药事管理等领域的专家学者组成n 已成为全国药物流行病学领域的最权威专家群体已成为全国药物流行

6、病学领域的最权威专家群体药物流行病学杂志药物流行病学杂志n 创刊于创刊于19921992年，是亚洲最早公开发行的该专业期刊，为中年，是亚洲最早公开发行的该专业期刊，为中国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊，被国际药学国科技论文统计源期刊、中国科技核心期刊，被国际药学文摘和文摘和WHOWHO西太平洋地区医学索引等收录。西太平洋地区医学索引等收录。n 栏目设置栏目设置q述评述评综述综述论坛；论坛；q临床用药与评价；临床用药与评价；q药物警戒与安全用药；药物警戒与安全用药；q分子流行病学与个性化治疗；分子流行病学与个性化治疗；q药品风险管理；药品风险管理；q药物利用与药物经济学；药物利用与药物经济

7、学；q临床药师与用药监护；临床药师与用药监护；q病例报道病例报道病案分析；病案分析；q指南指南标准标准规范规范共识；共识；q重点监测；重点监测；q大数据与精准医疗。大数据与精准医疗。药物流行病学杂志药物流行病学杂志n 杂志编委会由国内外的临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经杂志编委会由国内外的临床医学、药学、药理学、流行病学、卫生经济学、统计学等领域的学科带头人组成；济学、统计学等领域的学科带头人组成；n 詹思延、翟所迪、辛华雯为共同主编，从专业交叉融合中率领杂志前詹思延、翟所迪、辛华雯为共同主编，从专业交叉融合中率领杂志前行；行；n 在桑国卫、陈凯先、樊代明、刘志红、吴以岭等两院院士的学

8、术引领在桑国卫、陈凯先、樊代明、刘志红、吴以岭等两院院士的学术引领下，下，Judith K. JonesJudith K. Jones、Huang BojiHuang Boji、WANJU S. DAIWANJU S. DAI、Guiqing.Wang/Guiqing.Wang/、Nancy A.DreyerNancy A.Dreyer、等海外编委，也发挥了较好的作用。、等海外编委，也发挥了较好的作用。专委会与杂志社共同搭建平台专委会与杂志社共同搭建平台n 成功举办全国性药物流行病学学术会、研讨会、培训班等共成功举办全国性药物流行病学学术会、研讨会、培训班等共1919届次，成为国届次，成为国内

9、该领域有影响的学术交流平台。内该领域有影响的学术交流平台。n 组织编写了中国第一部该学科专著组织编写了中国第一部该学科专著药物流行病学药物流行病学，第二版于，第二版于20162016年年9 9月月正式出版发行；正式出版发行；n 组织翻译出版了组织翻译出版了药物流行病学教程药物流行病学教程、评估患者结局评估患者结局 注册登记指南注册登记指南；n 此此3 3本书已成为国内大学该专业的重要辅助教材及临床合理用药的重要参考本书已成为国内大学该专业的重要辅助教材及临床合理用药的重要参考书，推动了学科发展。书，推动了学科发展。n1616字方针，字方针，“发展两翼、筑牢根基、明确目标发展两翼、筑牢根基、明确

10、目标、形成合力、形成合力”第7届编委会16字方针发展两翼、筑牢根基、明确目标、形成合力。“北京大学医学部药品上市后安全性北京大学医学部药品上市后安全性研究中心研究中心”成立成立 (2013-9-24)药品的生命周期及相关概念撤市第一阶段(I期期)20-50名健康志愿者收集初步数据第三阶段(III期期)250-4000多名不同种病人组确定短期安全性和效验动物试验以确定急性毒性、器官损伤、剂量相关性、代谢、动力学、致癌性、第二阶段(II期期)150-350名病人确定安全性和剂量建议第四阶段(IV期期)核准后新药研究以确定特殊安全性问题临床前动物试验第一阶段 第二阶段 第三阶段第四阶段 主动报告核准

11、后研究 系统药品不良反应监测 自发报告系统风险和效益的评价药物研发阶段药物研发阶段上市前研究上市前研究注册批准上市后阶段注册批准上市后阶段上市后研究上市后研究注册注册药物药物新药审评新药审评药品药品药品再评价药品再评价药物警戒药物警戒风险效益研究风险控制措施看到的：看到的：大部分药理作用A型不良反应,部分B型ADR个体药代动力学指标单纯适应症的药效看不到的：看不到的：人群使用人群疗效生命质量合并症,并发症药物经济学新适应症新ADR,尤其C型合并用药长期使用的效果及ADR.上市前临床试验上市前临床试验的局限性n观察对象样本量有限观察对象样本量有限n观察时间短观察时间短n病种单一病种单一n多数情况

12、下排除老人、孕妇和儿童多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展的不良反应难以发现，需要开展上市后风险评估上市后风险评估药物上市后监测和药物流行病学研究药物上市后监测和药物流行病学研究药物流行病学pharmacoepidemiologynPharmacology: 研究药物与人体相互作研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。在人体内的安全有效性。nEpidemiology: 研究疾病和健康在人群研究疾病和健康在人群中的分

13、布及其影响因素的一门科学，药中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。之一。药物流行病学pharmacoepidemiologyn“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”（PortaPorta和和HartzemaHartzema，19871987）；）；n“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物

14、治疗其决定因素，以进行有效的药物治疗”（Last 1988Last 1988）；n“药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的健质量的目的”（HartzemaHartzema，TilsonTilson，ChanChan，20082008）。）。药物流行病学的研究内容 n药物安全性评价：n对ADE/ADR发生率和相关风险因素进行调查分

15、析，为药品风险管理提供依据；n通过数据库挖掘和安全信号的检出和分析，做到快速发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；n药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立。药物流行病学的研究内容 n药物有效性评价：n对上市后药品的有效性进一步确定，采用疗效比较研究（comparative effectiveness research，CER）回答在“真实世界”中各种预防、诊断、治疗药物的效果；n尤其对常见病、多发病的用药（如抗癌药、心血管药、抗感染药、解热止痛药等）进行重点研究，推动合理用药。药物流行病学的研究内容 n药物利用研究：nWHO将药物利用定义为“药物的

16、上市、销售、处方及使用情况，特别强调其产生的医疗、社会和经济效果”。n药物利用研究不仅包括研究影响开药、配药、药物管理以及用药过程的医疗和非医疗方面的问题，还包括研究各个层次的卫生保健系统中药物利用的效果。药物流行病学的研究内容 n药物经济学评价：n在对药物疗效、安全性、药物利用综合分析的基础上，考虑药物利用的经济学情况，是药物合理应用的重要一环。n经济学评价的内容涉及收集药物利用的经济学数据，从成本收益方面对药物进行评价，可以做成本效益分析、成本效果分析、成本效用分析或最小成本分析。主要用途（1）1. 补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息量化量化已知已知ADR发生率或是有

17、效效益的频率发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。比较并评价新药是否更优于其它常用药物。主要用途（2）2. 获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证；学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。卫生经济学评价。3.

18、总体贡献总体贡献 (1)确保用药安全确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务履行伦理和法律的义务进行药物流行病学研究的理由进行药物流行病学研究的理由 （Strom)进行药物流行病学研究的理由（进行药物流行病学研究的理由（Strom) 分析性研究研究方法原始研究二次研究观察性研究描述性研究横断面研究病例报告，病例系列生态学研究监测病例对照研究队列研究实验研究随机对照试验非随机对照试验Meta-分析系统综述非系统综述评论指南决策分析经济学分析用于产生假设用于检验假设常用研究方法发现安全性信号病例报告病例报告n药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。n病

19、例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定。n一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。BMJ 2006;332:335-9.Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems? Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998 （

20、De Bruin, M. L， 2002）Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏进一步的证实BMJ 2006;332:335-9.病例系列研究（Case Series）n是通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行评价的描述性研究方法。n这些病例通常来自同一所医院或接受相同治疗的患者。n药物上市后，通过病例系列可以定量研究某种不良反应/事件的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。n但这种方法同样没有对照组，无法排除背景事件率的影响，因果关系论证的力度较弱。Statin-associa

21、ted muscle-related adverse effects: a case series of 354 patients.(Cham S, et al. Pharmacotherapy. 2010 Jun;30(6):541-53.生态学研究n是以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。nADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。 横断面研究n是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况

22、的关系。n研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。n了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。监测（surveillance）n长期、连续、系统地收集有关资料，经过科学分析和解释后获得重要的信息，并及时反馈给需要这些信息的人或机构，用以指导制定、完善和评价干预措施与策略的过程。n被动监测（passive surveillance）是指下级单位常规地向上级机构报告监测资料，而上级单位被动地接受。n基于自发报告的ADR监测n主动监测（active surveillance）是指根据特殊需要，上级单位专门组织调查收集资料。n重点药物监测n重点医院监测n处方-

23、事件监测n自动化数据库链接被动监测ADR报告数量持续攀升n1999年-2015年累计930万份n每百万人口平均病例报告数1044份n县级覆盖率达到96.6%n新的严重报告构成28.2%n严重报告构成6.1% 新的和严重不良反应/事件报告我国ADR监测报告的不同来源n来自个人的报告仅占0.8%0.8%24.4%74.8%公众自发报告：补充自发报告系统的方法nCohort Event Monitoring (CEM)nTargeted Spontaneous Reporting (TSR)All medical incidents (events) that patients experience

24、d while on treatment can be captured by CEM. Those events considered noxious and unintended and suspected to be caused by the medicine are reportable as ADRs through spontaneous reporting. TSR focuses on the collection of information on specific ADRs, with specific medicines, in defined patient grou

25、ps. 信号的挖掘可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC 荷兰荷兰比例报告比比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=A/(A+C)/B/(B+D) 英国英国信息成分（信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（神经网络模型（BCPNN）-WHO相对比值比相对比值比(Relative Rate, RR) -FDA信号的挖掘眼葡萄膜炎与利福布丁眼葡萄膜炎与利福布丁 比例报告比例报告比比(

26、PRR)=(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P0.0000 报告比值比报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000数据来源：数据来源：UK Yellow Card databasePRRPRR或或ROR 10ROR 10提示高度相关提示高度相关眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎所有其他事件所有其他事件合计合计利福布丁利福布丁411455所有其他药物所有其他药物754591 958592 712信号的挖掘广东省广东省ADRADR信号自动预警模块信号自动预警

27、模块江苏省江苏省ADR信号自动检测系统信号自动检测系统提示阿司匹林提示阿司匹林的不良反应的不良反应生产企业药品重点监测工作指南 n4.研究设计n研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补

28、充，但不应作为主要的研究方法。上市后监测方法p主动监测主动监测l专题调查专题调查:传统流行病学方法传统流行病学方法队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究病例系列病例系列生态学研究生态学研究ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,0001/10,00030,00030,00048,00065,000欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)注射用丹参多酚酸盐注册登记研究30400例全球基金150万的投入,现场随访2年,数据整理、分析近1年，论文撰写到发表1年流

29、行病学专题调查为主的主动监测可以弥补自发报告系统的不足，但其花费通常较高，而且费时、费力，时效性较差。大数据（Big Data）n大数据的特点：大数据的特点：4个个“V”nVolume（体量巨大）nVariety（类型多样）nValue（价值密度低，商业价值高）nVelocity（处理速度快）n大数据带来的思维改变大数据带来的思维改变n抽样与全体n精确与混杂n因果（Causality）与相关（Correlation）上市后监测方法p主动监测主动监测l大数据时代（大数据时代（Big data）哨点计划哨点计划 （Sentinel Initiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统发起

30、并支持的高效、可持续的监测系统利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险公司等多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位个单位30亿个处方记录、亿个处方记录、24亿个就医记录、亿个就医记录、4000万个急性住院记录、万个急性住院记录、1300万人化验数据等万人化验数据等http:/mini-sentinel.org/主要特征主要特征n分布式网络分布式网络 (distributed (distributed network) network) 主要特征主要特征n通用数据模型

31、（通用数据模型（Common Data Model）周晓枫，刘青，蔡兵. 全球上市后药品主动监测系统概况.药物流行病学杂志. 2012,21(7):338-42Mini-sentinel CDMMini-sentinel CDMn由由8 8组主要的数据表组主要的数据表组成组成n登记表登记表n基本数据表基本数据表n药物处方表药物处方表n就医史就医史n诊断史诊断史n手术史手术史n死亡情况死亡情况n死亡原因。死亡原因。n这这8 8个数据表根据患者的身份号个数据表根据患者的身份号相互关联，共包括相互关联，共包括9999个变量个变量电子病历用于安全性评价n机遇：可以弥补自发报告系统无法获得分母以及流行病

32、学专题调查花费高、时效性差的缺点，因而可以快速高效地发现和识别药品安全信号，尤其是罕见不良事件。n挑战：各医院的电子病历数据库只是日常临床实践的记录，并不以科研为目的，其所含的变量、药物及诊断的分类编码也不尽相同，难以直接用于药品安全信号的检测。抗结核药物ADR病历病历类型类型五省五省8家结核病医院家结核病医院术语使用及完整程度术语使用及完整程度病案病案首页首页均均规定规定按照按照ICD-10进行编进行编码，但大部分病历的疾病码，但大部分病历的疾病诊断编码均未填写诊断编码均未填写入院入院记录记录文本类型，未用相关术语文本类型，未用相关术语规范进行编码，无法直接规范进行编码，无法直接利用此部分信

33、息利用此部分信息出院出院记录记录文本类型，未用相关术语文本类型，未用相关术语规范进行编码，无法直接规范进行编码，无法直接利用此部分信息利用此部分信息数据映射抗结核用药书写情况：抗结核用药书写情况：14种药物，种药物，104种书写形式种书写形式可映射书写形式可映射书写形式83种，可映射百分比种，可映射百分比79.8%研究结果研究结果药物药物书写形式书写形式吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺、吡嗪酰胺、Z、Z.、PZA、 PZA、吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（免费）吡嗪酰胺片、吡嗪酰胺片（免费）乙胺丁醇乙胺丁醇乙胺丁醇、乙胺丁醇、E、E.、EMB、 EMB、E-、EmB、乙胺丁醇片、乙胺丁醇片（免费乙胺丁醇片、乙

34、胺丁醇片（免费）卡那霉素卡那霉素卡那霉素、卡那霉素针（免费）、卡那霉素针、卡那霉素、卡那霉素针（免费）、卡那霉素针、KM、Km、K、Km.、km丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素、阿米卡星针（免费）、阿米卡星针、丁胺卡那霉素、阿米卡星针（免费）、阿米卡星针、Am、AM、Am.卷曲霉素卷曲霉素卷曲霉素、卷曲霉素针、卷曲霉素针（免费）、卷曲霉素、卷曲霉素针、卷曲霉素针（免费）、CM、Cm、cm、Cm.左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（免费）、左氧氟沙星、左氧氟沙星片、左氧氟沙星片（免费）、Lfx、LFX、lfx、L、Lfx.、V、V.、E-V、 V.氧氟沙星氧氟沙星氧氟

35、沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（免费）、氧氟沙星、氧氟沙星片、氧氟沙星片（免费）、OFX、Ofx、Ofx.、ofx莫西沙星莫西沙星莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（免费）、莫西沙星、莫西沙星片、莫西沙星片（免费）、Mfx、Mfx.、MFX、mfx环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸、环丝氨酸胶囊、环丝氨酸胶囊（免费）、环丝氨酸、环丝氨酸胶囊、环丝氨酸胶囊（免费）、CS、Cs、Cs.丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺、丙硫异烟胺片、丙硫异烟胺片（免费）、丙硫异烟胺、丙硫异烟胺片、丙硫异烟胺片（免费）、PTO、Pto、Pto.、pto、Th、pto.对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸、对氨基水杨酸钠、对氨基水杨酸

36、颗粒（免费）、对氨基水杨酸对氨基水杨酸、对氨基水杨酸钠、对氨基水杨酸颗粒（免费）、对氨基水杨酸颗粒、颗粒、PAS、pas、Pas、P、P.、Pa阿莫西林阿莫西林/克克拉维酸拉维酸阿莫西林阿莫西林/克拉维酸（免费）、阿莫西林克拉维酸（免费）、阿莫西林/克拉维酸、克拉维酸、clv、Clv、CLV、Amx/Clv、Amx克拉霉素克拉霉素克拉霉素、克拉霉素（免费）、克拉霉素、克拉霉素（免费）、clr、CLR、Clr利福布汀利福布汀利福布汀、利福布汀、RB、Rb、rb医保数据n基本的人口学指标n主要的疾病诊断n详细的用药记录（用药的时间和顺序）详细的用药记录（用药的时间和顺序）n详细的费用信息n处方序列

37、对称分析（处方序列对称分析（PSSAPSSA）于）于19881988年首次发表，主要利用年首次发表，主要利用医保数据库和区域性的医保数据库和区域性的EMREMR对药品不良反应进行信号检测。对药品不良反应进行信号检测。国内尚无相关研究。国内尚无相关研究。Petri H, De Vet H C W, Naus J, et al. Prescription sequence analysis: A new and fast method for assessing certain adverse reactions of prescription drugs in large populations

38、J. Statistics in Medicine,1988,7(11):1171-1175.处方序列对称分析（处方序列对称分析（PSSA）陶庆梅,詹思延. 处方序列分析与处方序列对称分析在药物流行病学中的应用J. 药物流行病学杂志,2012,10:517-519.使用标签药来代替肝损不良反应。首先在数据库中明确一段时间内同时使用A,B两种药物的人群为研究对象。在没有因果关联的情况下，研究对象中先使用A药和先使用B药的人数是随机的，因此数量基本相等。然而，如果A药引起不良反应，随后使用B药进行治疗，那么先使用A药的人数会多于先使用B药的人数，从而产生一个不对称的分布信号。 反映不对称程度课题组

39、工作研究方法1.资料来源研究对象从2013年全国城镇职工和居民医疗保险数据库分析库中的655万余人中抽取。最终信号检测模型将研究人群根据用药时间间隔（60天）和洗脱期（一个月）确定为5649人。研究人群纳入流程图见图1。本研究使用SAS9.3为统计软件。研究方法1.抗炎类药物异甘草酸镁注射液（天晴甘美）甘草酸二铵2.抗氧化类双环醇（百赛诺）3.解毒类注射用还原型谷胱甘肽钠（古拉定）4.利胆类药物注射用腺苷蛋氨酸（思美泰） 熊去氧胆酸5.细胞膜修复类多烯磷脂酰胆碱（易善复）6.其他联苯双酯表1 保肝药种类以中华医学会2014年发布的肝脏炎症及其防治专家共识基础，结合北医三院和协和医院相关科室主任

40、和一线药师最终选定的保肝药作为标签药，包括以下6个大类（见表1）：图3. 不同间隔日期调整序列比根据不同的间隔日期计算调整序列比发现，当间隔期控制在30天内时，信号较为强烈，15-30天的调整序列比为1.584。随着时间推移，信号逐渐降低。到180天时，调整序列比为1.011。根据每日先服用他汀类药物还是先服用保肝类药物的人数和服用的时间间隔作图，发现二者的分布并不对称，先服用他汀的群体略多于先服用保肝药的群体。时间间隔越短，人数越多。随着时间推移，二者的相关性减弱。图4. 他汀类药物分布图图5. 不同类别他汀类药物调整后序列比森林图数据挖掘结果处理数据挖掘结果处理n一旦数据挖掘结果提示存在可

41、能的ADR，需要结合因果关联判断原则进一步判定n可采用其他流行病学研究方法(如分析性流行病学研究)对因果关系进行论证；同时权衡风险效益安全性信号的检验病例对照研究病例对照研究患病情况患病情况队列研究队列研究因素因素患病患病( (病例病例) ) 不具有不具有( (非暴露非暴露具有具有( (暴露暴露) )不患病不患病( (对照对照) )分析性研究病例对照研究(case-control study)在研究在研究ADR时，可将研究对象按时，可将研究对象按ADR的有无分成病例的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关

42、联以及关联程度大小，这是药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：n孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形n早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症n经期使用月经棉与中毒性休克综合症经期使用月经棉与中毒性休克综合症n口服避孕药与心肌梗塞口服避孕药与心肌梗塞n母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌少女阴道腺癌研究实例少女阴道腺癌研究实例OTC案例PPA和出血性中风的相关性 Cases Controls Unadj

43、usted Adjusted Estimates1 (n=702) (n=1376) No. % No. % Matched OR Matched OR LCL2 p-value No use3 664 94.6% 1310 95.2% - - - - Any PPA4 27 3.8% 33 2.4% 1.67 1.49 0.93 .084 Cough/cold 22 3.1% 32 2.3% 1.38 1.23 0.75 .245 Appetite 6 0.9% 1 0.1% 11.98 15.92 2.04 .013 Unadjusted Adjusted Estimates1 Cases

44、 Controls No. % No. % Matched OR Matched OR LCL2 p-value No use3 664 94.6% 1310 95.2% - - - - Current use4 21 3.0% 21 1.5% 1.98 1.61 0.93 .078 First use5 8 1.1% 5 0.4% 3.20 3.14 1.16 .029 Not-first use 13 1.9% 16 1.2% 1.62 1.20 0.61 .329 Prior use6 6 0.9% 12 0.9% 1.01 1.16 0.47 .393 (Ralph I. Horwit

45、z, Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, 2000)队列研究队列研究(cohort study)n队列研究主要用于检验病因假设。队列研究主要用于检验病因假设。n在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病未服药组某种疾病( (即不良反应即不良反应) )的发生情况，的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联以判断药物与不良反应之间的关联.n如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的等的关联就是通过队

46、列研究确证的. BMJ 2007;334;242通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的 219 088名处方venlafaxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin的患者。结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。 未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。各种衍生设计1.Nested case-control study2.Case-crossover design3.Case-time-control study4.

47、Case-only study嵌入式病例对照研究嵌入式病例对照研究病例病例交叉设计交叉设计( (Case-crossover designCase-crossover design) )n 1 9 9 1 年 由Maclure M 提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。Antibiotics and oral contraceptive failure - a case-crossover study(Toh S, et al. Contraception, 2011,83(5): 418425)p病例-时间-对照设计、研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验设计：由组

48、织实施随机对照初级预防实验，计划随访期.年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组合片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（人）给予安慰剂Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002)临床试验（临床试验（clinical trial）结果事件AR%HR95%CI共发生例数冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%

49、1.261.00-1.59290脑卒中 41%1.411.07-1.85212肺栓塞 115%2.131.39-3.25101子宫内膜癌 /0.630.43-0.92112结肠直肠癌 -37%0.830.47-1.4747髋部骨折 -24%0.660.45-0.98106其它原因死亡 /0.920.74-1.14331全结局指标15%1.151.03-1.281347临床结局各种研究设计的优缺点(Strom, 2007)整合证据l针对某个主题进行的二次研究二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上进行l综合大量类似研究，是循证决策的良好依据l综述过程依照一定的标准化方法NEJM,200

50、7;356n2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决，认为效益风险。n2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列酮安全性的认识。Lancet 2009，373（9678）：1849 n药物流行病学可以根据研究目的使用以药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。法确定药物与不良反应的关系。 研