艾滋病抗病毒治疗的耐药检测方法PPT课件.ppt
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1、HIVHIV生活周期生活周期HIVHIV基因组模式图基因组模式图注:上标字母相同表示组间无显著差异,上标字母不同表示组间差异显著注:上标字母相同表示组间无显著差异,上标字母不同表示组间差异显著全球基金支持经费全球基金支持经费配套经费配套经费项目总经费项目总经费广西广西3,605,6091,060,6364,666,245贵州贵州2,365,191697,4453,062,636湖南湖南2,487,791724,4503,212,241江西江西1,735,176506,2112,241,387四川四川2,623,645771,1363,394,781新疆新疆3,137,663922,7394,0
2、60,402云南云南4,470,6641,310,9545,781,618中央中央3,511,1781,002,3204,513,498合计合计23,936,9176,995,89130,932,808什么是耐药性什么是耐药性?药物的作用靶点与机制药物的作用靶点与机制?与病毒的哪些基因有关与病毒的哪些基因有关?耐药性是怎么产生的耐药性是怎么产生的?那些因素促使耐药性病毒株出现那些因素促使耐药性病毒株出现?耐药性分类与耐药机制。耐药性分类与耐药机制。如何检测耐药株如何检测耐药株?检测中注意事项。检测中注意事项。 HIV耐药性是指病毒通过自身的遗传变耐药性是指病毒通过自身的遗传变异,产生对药物抑制
3、作用,使药物敏感性异,产生对药物抑制作用,使药物敏感性降低或不敏感的现象。降低或不敏感的现象。药物浓度药物浓度病毒抑制率病毒抑制率(%)野生型病毒野生型病毒耐药株耐药株1000IC50,WTIC50,MT50耐药倍数耐药倍数IC50=50%抑制浓度抑制浓度全国艾滋病定点医院检测技术研讨班全国艾滋病定点医院检测技术研讨班Nucleotide RTI TenofovirEntry Inhibitors T20 病毒自身因素病毒自身因素内因内因药物的选择压力药物的选择压力外因外因病毒自身因素病毒自身因素内因内因 HIV-l的逆转录酶(RT)不具有DNA聚合酶的校正功能, 因此,在复制过程中,病毒核酸
4、表现出高度的错误倾向性。 在病毒的高速复制过程中,高频率突变在很短的时间内随 时发生。 每个复制周期产生一个突变点; 每天产生109 1010 个新病毒; 病毒基因组中平均每个碱基每天突变一次药物的选择压力药物的选择压力外因外因 在药物选择压力下,耐药变异株完全取代药物敏感株最快 能发生在14 至28天内。 耐药株是在病毒自发性的、高频率的基因突变中产耐药株是在病毒自发性的、高频率的基因突变中产生,在药物选择性的压力下优势复制的结果。生,在药物选择性的压力下优势复制的结果。1.病毒学失败率病毒学失败率(%)0204060801009590-9580-9070-8070服药依从性服药依从性(%)
5、82.171.466.754.621.72.服药依从性服药依从性(%)2.药物配伍不当药物配伍不当药代显著不同药物配伍药代显著不同药物配伍3.024483612时间时间(小时小时)药物浓度药物浓度潜在病毒复制区IC90IC50最后一次用药最后一次用药单药治疗S. Taylor et al. 11th CROI Abs 1313.药物配伍不当药物配伍不当缺乏对某一时相细胞内病毒抑制或抑制不足缺乏对某一时相细胞内病毒抑制或抑制不足4.其他因素其他因素1、原发性耐药(Primary resistance): 病人在接受抗病毒治疗前产生了药物作用靶点的变异,或者感染了耐药毒株,均降低抗病毒药物的敏感性
6、。在已经开展HAART的国家普遍存在,感染了耐药毒株的病人很容易引起药物治疗失败。2、继发性耐药(Secondary resistance): 病人已经接受了抗病毒治疗并产生治疗失败,在药物的选择压力下产生的耐药。 核苷和核苷类似物1、破坏核苷类似物结合病毒破坏核苷类似物结合病毒DNA的能力的能力 M184V 突变: RT酶第184位密码子 的氨基酸由蛋氨酸(M)变成为缬氨酸(V) 。拉米夫定(Lamivudine) Q151M mutation: 在HIV-1中出现低于 5%;HIV-2中出现频率较高。2、切除病毒DNA链末端的核苷类似物Thymidine analogues mutatio
7、ns: 突变引起ATP或者焦磷酸介导的切除DNA链3末端核苷类似物。核苷和核苷类似物非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI) 突变降低了抑制剂对酶的结合力。不同于核苷逆转录酶抑制剂,其单一突变就能导致高度耐药。如K103N、Y181C。 HIV蛋白酶由两个同样的蛋白质链组成。这两个蛋白质链在一起就如同核桃的两半,而蛋白酶的活性位点就在两个半壳的中间。 基因的突变通常以字母数字字母的书写方式来表示,第一个字母代表野生型病毒株特定密码子处的氨基酸,第二个字母代表在特定密码子处替换了的氨基酸,中间数字表示突变点的位置。例如:逆转录酶(RT)K103N的突变表示逆转录酶第103位密码子的氨基酸由天冬酰胺(K
8、)变成为赖氨酸(N)。 目前耐药性检测有两种方法,即表型检测及基因型检测。表型检测通过用药期间的病毒培养进行,而基因型检测则通过分子生物学方法检测与耐药性相关的病毒基因突变。基因型检测的费用较低,技术也相对容易,可在样品收集后12周得到结果,但分析基因型耐药检测时,需要掌握大量相关知识,如突变与抗病毒药物及其它药物的交叉耐药等,才能对结果进行正确的分析。表型检测可以直接检测病毒的耐药性,但操作复杂、耗时,技术要求高,且非常昂贵,因此目前国际上广泛应用于临床的是基因型耐药检测。TranslationintolinearstringofaminoacidsFoldingintofunctional
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