药物毒理学课件第四章药物对肾脏及呼吸系统毒性.ppt

1、 药学与生物科学学院药学与生物科学学院 谢伟全谢伟全 20142014年年1010月月2424日日第四章第四章药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用肾脏的组织形态肾脏的组织形态肾脏的组织形态肾脏的组织形态肾脏的生理功能肾脏的生理功能1 1）机体代谢产物的排泄（药物）；）机体代谢产物的排泄（药物）；2 2）细胞外液体积的调节（水肿）；）细胞外液体积的调节（水肿）；3 3）电解质成分以及酸碱平衡的维持；）电解质成分以及酸碱平衡的维持；4 4）某些激素的合成和释放）某些激素的合成和释放(EPO,(EPO,肾上肾上腺皮质激素腺皮质激素, ,肾素，胃泌素等）肾素，胃泌素等）肾：主藏精；主水；主纳气；在

2、体合骨，生髓，在窍为耳及二阴，在志为恐，在液为唾，与冬气相通应“肾为先天之本”，肾的主要功能是藏精，纳气，主骨，生髓和主管水液排泄。肾开窍于耳和二阴。肾又分为肾水（肾阴）和命门之火（肾阳）两部分。人体许多生理功能和病理改变与肾有关，其作用非常重要。一、药物对肾脏的损伤类型一、药物对肾脏的损伤类型（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure，ARF）l概念:一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。其特征为GFR突然减少引起氮质血症。是肾脏对药物毒性最常见的反应。l机制 图4-1所示急性肾损伤血管效应肾小管效应超滤系数肾血流量梗阻回漏滤过压肾小球滤过率图图4-1 4-1 急性肾功能

3、衰竭降低肾小球滤过率的机制急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制（二）毒性刺激的适应性（adaptation following toxic insult）l肾单位对肾毒性刺激的反应机制： 图4-2对肾单位的损伤未受损细胞受损细胞细胞死亡代偿性肥大细胞适应细胞增殖上皮重新生成分化结构和功能恢复细胞适应图图4-2 4-2 机体对肾毒性刺激的生理生化反应机体对肾毒性刺激的生理生化反应l细胞适应反应： 金属硫蛋白 热休克蛋白l后果： 短期代偿肾功能恢复 长期代偿慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（chronic renal failure, CRF）l概念:其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。l

4、机制:是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一种继发性的病理生理损伤。残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加导致对毛细血管机械性损伤，其原因：1）对内皮细胞剪切力的增加；2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变；3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾小球系膜增厚。二、药物对肾脏损伤的评价二、药物对肾脏损伤的评价l非特异性指标：非特异性指标：尿量、渗透性、尿量、渗透性、pH值和尿液成分值和尿液成分（包括电解质、尿糖、尿蛋白）（包括电解质、尿糖、尿蛋白）l功能性指标：功能性指标：（1 1）肾小球滤过率肾小球滤过率（glomerular glomerular filtration

5、 ratio, GFRfiltration ratio, GFR）概念：单位时间内（每分钟）两肾生概念：单位时间内（每分钟）两肾生 成的超滤液量。成的超滤液量。 正常值：正常值：125ml/min125ml/min测定方法：菊糖、内生肌酐清除率意义：不仅反映肾小球的功能，而且 还反映肾浓缩能力。临床常用指标：1）血尿素氮（BUN）；2）血清肌酐（2）肾血流量（renal plasma flow,RPF） 正常值：650ml/min。 测定方法：超声多普勒肾血流测定 （3）排泄比（excretion ratio）排泄速率肾内药物的血浆清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）三、肾脏

6、毒性药物三、肾脏毒性药物（一）非甾体抗炎药（NSAIDS）l代表药物： 对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等l肾毒性类型：1.急性肾功能衰竭使用大剂量NSAIDS后数小时可引起；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；停药后通常可逆转。2.镇痛剂肾病（analgesic nephropathy）长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚）（3年）引起；不可逆；机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿 素氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高。3.肾间质

7、肾炎较为少见；病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1-3个月内改善。（二）氨基糖苷类抗生素l代表药物：新霉素卡那霉素庆大霉素链霉素。l临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。l组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小管细胞坏死。l肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性抑制所致。（三）第一代头孢菌素l代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉l机制：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死。（四）两性霉素Bl一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重

8、的肾毒性，临床应用受到很大限制。l肾毒性主要特征：ADH抵抗性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾功能衰竭。 （五）环孢素Al一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其最主要的副作用l临床表现：1）急性可逆性肾损伤；2）急性血管损伤；3）慢性肾间质纤维化（六）顺铂l抗肿瘤药l肾脏是它的排泄器官和蓄积器官l肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾性镁消耗以及多尿。（七）马兜铃酸肾病（AAN，急、慢性肾功能不全，肾小管功能障碍）成分：马兜铃酸AAI，AAII，AAIVa。中药：关木通，广防己，马兜铃，天仙藤，朱砂莲等。龙胆泄肝丸，排石颗粒，冠心苏合胶囊一、肾功能评价指标一、肾功能评价指标 GFR、RBF二、

9、肾脏病理生理反应二、肾脏病理生理反应 ARF、适应性和、适应性和CRF三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物 NSAIDS（3种肾毒性）种肾毒性） 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素小结小结第六章第六章 药物对呼吸系统的毒性作用药物对呼吸系统的毒性作用一、呼吸系统的组织结构和功能一、呼吸系统的组织结构和功能三部分（三部分（图图6-16-1）：）： 鼻咽部鼻咽部 呼吸道呼吸道 气管气管- -支气管部分支气管部分 肺脏（包括呼吸性细支气管、肺脏（包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等）肺泡管、肺泡囊和肺泡等）图6-1 呼吸系统结构肺：主气，司呼吸;主宣发肃降；通调水道；朝百脉。主治节；在体合皮，其华

10、在毛，在窍为鼻，在志为忧，在液为涕，与秋气相通应；肺的主要功能是主呼吸，主一身之气。有宣发与肃降的作用。肺为水之上源，能通调水道。外合皮毛，开窍于鼻。肺泡结构肺泡结构电镜下分为：电镜下分为： 型细胞（扁平细胞）型细胞（扁平细胞） 型细胞（分泌细胞）型细胞（分泌细胞） 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 肺泡孔肺泡孔 Lamber Lamber侧管侧管呼吸膜（呼吸膜（图图6-26-2）血气屏障；血气屏障；分为六层：表面活性物质、液体分子分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮管基膜和毛细血管内皮图6-2 呼吸膜示意图二、药物对呼吸系统

11、毒性作用的二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理基本原理药物对呼吸系统毒性作用与机体对药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。它的处置过程密切相关。 （一）吸收（一）吸收1.1.气态化学物气态化学物气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。如道沉积的部位。如SOSO2 2；O O3 3和和NONO2 2；COCO和和H H2 2S S沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）差的，沉积部位深）吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）强的，吸收快）2.2.气溶胶

12、气溶胶微粒大小微粒大小药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。的部位，主要取决于微粒大小。微粒大小的描述：中位数、几何平均数和微粒大小的描述：中位数、几何平均数和几何标准差（几何标准差（gg）g g ：多分散气溶胶的一种度量；：多分散气溶胶的一种度量； 计算方法：计算方法：g = 84.1%g = 84.1%微粒大小微粒大小/ 50%/ 50%微粒大小微粒大小注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是可注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是可以变化的。如以变化的。如NaClNaCl沉积机制：沉积机制： 拦截：如纤维，取决于纤维长度拦截：如纤维，取

13、决于纤维长度 碰撞碰撞 沉降沉降 扩散：微粒直径扩散：微粒直径0.5m0.5m微粒大小与沉积部位没有十分明确的关微粒大小与沉积部位没有十分明确的关系，大致如图所示系，大致如图所示( (图图6 6- -3 3) ) 鼻咽区（ ） 惯性冲击 肺泡区 方向改变气流速度很突然较突然较轻+0气管支气管细支气管（ ）沉降+图6-3 影响颗粒沉积的参数影响因素：影响因素：呼吸方式（安静呼吸时；运动时；呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时）屏气时）气道直径（慢性支气管炎病人；吸气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）入刺激性物质）（二）代谢（二）代谢转化外源性化学物的酶系，如细胞色转化外源性化学物的酶系，

14、如细胞色素素P450P450、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450还原还原酶、细胞色素酶、细胞色素b b5 5、 NADPH- NADPH-细胞色素细胞色素b b5 5还原酶。还原酶。（三）清除（三）清除清除机制：清除机制：1 1）从呼吸道清除）从呼吸道清除微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。结；肺的血管系统。2 2）从机体清除）从机体清除咳嗽；擤鼻涕咳嗽；擤鼻涕清除系统清除系统1 1）鼻咽和支气管纤毛运输系统）鼻咽和支气管纤毛运输系统粘液纤毛清除机制粘液纤毛清除机制2 2）肺泡运输系统）肺泡运输系统肺泡巨噬细胞肺泡巨噬

15、细胞（四）蓄积（四）蓄积在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。的蓄积作用，如百草枯。三、药物对呼吸系统毒性作用的三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制分类及其机制l药物对呼吸系统损害的类型：药物对呼吸系统损害的类型： 急性：表现为呼吸道粘膜的刺激急性：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、 肺肿瘤等肺肿瘤等（一）呼吸道反应（一）呼吸道反应( (鼻塞，喉头水肿，哮鼻塞，喉头水肿，哮喘，咳嗽）喘，咳嗽）部位：气管和大支气管部位：气管和大支气管应用：支气管

16、激发试验应用：支气管激发试验参与介质：参与介质：cGMPcGMP（鸟甘酸环化酶）、鸟甘酸环化酶）、 cAMPcAMP（腺甘酸环化酶）、腺甘酸环化酶）、NONO、组胺、组胺、前列腺素、白介素和前列腺素、白介素和P P物质物质（二）呼吸抑制（二）呼吸抑制中枢性及外周性：中枢性麻醉药，镇痛中枢性及外周性：中枢性麻醉药，镇痛药，镇静催眠药，肌松药等。药，镇静催眠药，肌松药等。（三）肺水肿（三）肺水肿部位：呼吸膜部位：呼吸膜机制：肺泡机制：肺泡- -毛细血管屏障通透性增加毛细血管屏障通透性增加后果：肺结构和功能的急性损伤；后果：肺结构和功能的急性损伤； 水肿消退后遗留的异常。水肿消退后遗留的异常。评价指

17、标：肺含水量的测定评价指标：肺含水量的测定（四）（四）肺炎及肺纤维化肺炎及肺纤维化病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多灶染色增多部位：肺泡间质；小气道部位：肺泡间质；小气道张海超开胸验肺事件张海超开胸验肺事件（五）肺癌（五）肺癌可能机制：可能机制：1 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNADNA损害；损害；2 2）活性氧引起）活性氧引起DNADNA损害。损害。研究手段：研究手段：1 1）肿瘤组织的检测；）肿瘤组织的检测；2 2）人支气管细胞培养。）人支气管细胞培养。（六）肺栓塞，肺出血，肺动脉高压。（六）肺栓塞，肺出血，肺

18、动脉高压。呼吸道损伤的机制呼吸道损伤的机制1 1）沉积，直接作用）沉积，直接作用l沉积部位是评估吸入物对人体危险性的沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。一个重要指标。代谢解毒活化2）代谢活化解毒代谢正常肺损伤3 3）肺氧化性毒性机制肺氧化性毒性机制产生有害的活性氧自由基，导致一系列产生有害的活性氧自由基，导致一系列失调且有破坏性的氧化作用。失调且有破坏性的氧化作用。如如O O3 3、博来霉素、百草枯对肺的毒性作博来霉素、百草枯对肺的毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。肺毒性的介质肺毒性的介质1）转化生长因子）转化生长因子（TGH - ）、）、

19、肿瘤坏肿瘤坏死因子死因子 （ TNF- ）肺纤维化肺纤维化2）白介素）白介素-1（IL-1）、）、白介素白介素-2（IL-2）、白介素、白介素-5（IL-5）、白介素、白介素-8（IL-8）肺上皮细胞的损害肺上皮细胞的损害3）前列腺素前列腺素E2、白三烯、白三烯 肺细胞肺细胞内信号传导。内信号传导。4）细胞表面粘附因子。）细胞表面粘附因子。（1 1）博来霉素博来霉素l肿瘤化疗药；可引起肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎急性化学性肺炎和慢性肺纤维化和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭，甚至呼吸衰竭l损害结果：毛细血管内皮细胞和损害结果：毛细血管内皮细胞和型型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，肺泡细胞的坏死，

20、形成水肿和出血，迟延性迟延性型肺泡上皮细胞的增殖，最型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物l可能机制：肺缺少使博来霉素灭活可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶的酶l对策：应用期间定期检查肺部情况对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗治疗（2 2）环磷酰胺）环磷酰胺l抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和性膀胱炎和肺纤维化肺纤维化l可能机制：由细胞色素可能机制：由细胞色素P450P450代谢

21、成代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用氧化作用（3 3）吗啡）吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。胺的释放有关。附：其它肺毒物附：其它肺毒物1.1.百草枯百草枯除草剂；除草剂；肺脏肺脏蓄积蓄积作用强；作用强；被被型和型和型肺上皮细胞摄取、活化型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化；纤维化；特征：弥散性间质和肺泡内纤维化特征：弥散性间质和

22、肺泡内纤维化2.2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物石棉、二氧化硅等工业肺毒物引起肺损伤的气源性毒物引起肺损伤的气源性毒物四、呼吸系统毒性的检查四、呼吸系统毒性的检查1.呼吸功能检查呼吸功能检查2.组织形态学检查组织形态学检查3.支气管肺泡灌洗液检查（支气管肺泡灌洗液检查（BLAF)4. 肺组织羟脯氨酸测定肺组织羟脯氨酸测定5.物理学检查。物理学检查。一、呼吸系统的结构和功能一、呼吸系统的结构和功能 肺泡肺泡和和呼吸膜呼吸膜二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理 吸收：吸收：微粒沉积微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积清除；蓄积三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制 类型（急慢性）；类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制呼吸道损伤的机制；肺毒性肺毒性介质介质；代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物（博来霉素博来霉素等）等）本章小结本章小结