药物性肝病课件.ppt

1、 定 义：药物使用过程中肝脏受药物本身或其代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病 药品+保健品3万种 6万种以上化学物质 900多种药物能产生肝损伤 日本：1964年1973年，发生率增加10倍 法国：10%的肝炎患者是药物性肝病，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起 全球：所有不良反应中，总发生率3-9% 暴发性肝衰竭5%，病死率50%以上 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热15%85%药源性肝损 一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性感损害其它肝炎其它肝炎90药物性肝损害药物性肝损害10药物

2、性肝损害所占比例（一般人群）药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎其它肝炎60药物性肝损害药物性肝损害40药物性肝损害所占比例（药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）岁以上人群） 美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达5050% 死亡死亡药物性药物性25药物性爆发性肝功能衰竭所占比例药物性爆发性肝功能衰竭所占比例 药物不良反应（药物不良反应（adverse drug reactions,adverse drug reactions,简称简称ADRADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应 该定义排除排除有意的或意外

3、的过量用药及用药不当引起的反应 副作用副作用 毒性反应毒性反应 过敏反应（变态反应）过敏反应（变态反应） 特异质反应特异质反应 继发反应继发反应 药物依赖性药物依赖性 致癌致癌 致畸致畸 按其与药理作用有无关联而分为两类：按其与药理作用有无关联而分为两类： A A型药物不良反应型药物不良反应又称为剂量相关的不良反又称为剂量相关的不良反应（应（dose-related adverse reactionsdose-related adverse reactions），），呈剂量依赖性，可以预测，发生率高而死亡呈剂量依赖性，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗血凝药率低，如苯二氮

4、卓类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血所致出血副作用、毒性反应、后遗反应、首剂效应、副作用、毒性反应、后遗反应、首剂效应、药物依赖性、继发反应等属药物依赖性、继发反应等属A A型反应范畴型反应范畴B B型药物不良反应型药物不良反应，又称剂量不相关不良，又称剂量不相关不良反应，是一种与正常药理作用无关的异反应，是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般与剂量不相关，难于预测，常反应，一般与剂量不相关，难于预测，发生率低（占药物不良反应的发生率低（占药物不良反应的2025%2025%）而而死亡率高死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克青霉素引起的过敏性休克过敏反应、致

5、癌和致畸作用等归于过敏反应、致癌和致畸作用等归于B B型不型不良反应良反应，其发生与患者体质因素和药物其发生与患者体质因素和药物遗传学的影响有关遗传学的影响有关 药物直接肝毒性 -可预测性 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 特异体质性肝毒素（代谢特异性体质，过敏性特异性体质） -不可预测性 大多数肝毒性药物均为本类 与剂量和疗程无关 仅在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象 具有免疫异常特点 可有肝外组织器官损害表现 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 药物经肝脏代谢解毒和灭活药物经肝脏代谢解毒和灭活 很多药物先代谢活化很多药物先代谢活化 多数毒

6、性下降多数毒性下降 少数毒性增高少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用不少中间产物有肝损伤作用高水溶性代谢物高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第一相反应（氧化）第二相反应（结合）第二相反应（结合）脂溶性药物脂溶性药物水溶性代谢产物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶第三相反应（排泄）第三相反应（排泄）结合的产物，排泄到胆汁结合的产物，排泄到胆汁通过运载体（通过运载体（MIP2；P糖蛋白）等糖蛋白）等药物代谢激活和脏器损害免疫机制药物肝病机制的总概念P450:细胞P450，GSTs：谷光甘肽S转

7、移酶系，EH：环氧化酶药物排除安全代谢途径活性代谢物非免疫机制坏死凋亡适应P450GSTsEH药物排除安全代谢途径活性代谢物非免疫机制坏死凋亡稳定代谢产物代谢产物激活葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶药物毒性代谢物的主要作用毒性代谢物毒性代谢物药物举例药物举例代谢激活代谢激活结局结局内源性保护剂内源性保护剂自由基自由基四氯化碳氟四氯化碳氟烷烷P450P450还原还原脂质过氧化与不脂质过氧化与不饱和脂肪酸共价饱和脂肪酸共价结合结合维生素维生素E E、谷、谷胱甘肽胱甘肽亲电子基亲电子基对乙酰氨基对乙酰氨基酚、溴苯酚、溴苯P450P450氧化氧

8、化与蛋白质巯基共与蛋白质巯基共价结合价结合谷胱甘肽谷胱甘肽氧基氧基多柔比星、多柔比星、呋喃妥因呋喃妥因氧化还原氧化还原脂质过氧化、巯脂质过氧化、巯基氧化基氧化谷胱甘肽谷胱甘肽维生素维生素E E毒性产物毒性产物异烟肼异烟肼甲氧氟烷甲氧氟烷乙酰化乙酰化P450P450氧化氧化产生乙酰肼产生乙酰肼氢氟酸的氟化物氢氟酸的氟化物谷胱甘肽谷胱甘肽药物直接肝毒性 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚（扑热息痛）释出酶类药物大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca+自稳抗制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡 特异体质性肝毒素 氟烷 异烟

9、肼 美芬妥因 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物 常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞（过敏抗制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞某些药物可引起部分患者发生变态反应，导致脏某些药物可引起部分患者发生变态反应，导致脏器的组织损伤或功能障碍，引起黄疸、腹痛、肝器的组织损伤或功能障碍，引起黄疸、腹痛、肝功能障碍、转氨酶升高，重症者可出现急性肝坏功能障碍、转氨酶升高，重症者可出现急性肝坏死，并伴有发热、皮疹等过敏症状死，并伴有发热、皮疹等过敏症状氟烷肝炎氟烷肝炎是免疫介导药物肝损害的典型例子是免疫介导药物肝损害的典型例子多发生于多发生于特异体质特异体质的人群的人群 异烟肼代谢能

10、力异烟肼代谢能力: :快乙酰化者和慢乙酰化者快乙酰化者和慢乙酰化者 快乙酰化者快乙酰化者: :药物在体内代谢快，生成较多量药物在体内代谢快，生成较多量的肝毒性代谢物的肝毒性代谢物乙酰肼，较易引起肝损害乙酰肼，较易引起肝损害 慢乙酰化者慢乙酰化者: :异烟肼在体内蓄积，较易引起周异烟肼在体内蓄积，较易引起周围神经炎围神经炎 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）与体内与体内GSHGSH的生成有直接关系。的生成有直接关系。G6PDG6PD功能不足者，体内功能不足者，体内GSHGSH亦往往不足。伯氨喹、奎尼丁、某些磺亦往往不足。伯氨喹、奎尼丁、某些磺胺类等使用后可使胺类等使

11、用后可使G6PDG6PD缺陷者发生溶血而导缺陷者发生溶血而导致药物性黄疸致药物性黄疸肝损害 构成比（%）西药55中草药45203例药物性肝损害的相关药物例药物性肝损害的相关药物肝损害肝损害构成比构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药降血糖类药抗甲亢药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类抗结核类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药抗肿瘤药心血管药心血管药其他其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9雷公藤雷公藤昆明山海棠昆明山海棠千里光千里光苍耳子苍耳子艾叶艾叶蓖麻子蓖麻子一叶秋一叶秋油桐子油桐子黑面叶黑面叶相思子相思

12、子望江南子望江南子野百合野百合鱼藤鱼藤合欢皮合欢皮猪屎豆猪屎豆苦楝子苦楝子苦楝皮苦楝皮贯众贯众钩吻钩吻及己及己黄药子黄药子藤黄藤黄大风子大风子常山常山薄荷薄荷棉花子棉花子喜树喜树马桑叶马桑叶冬青叶冬青叶地榆地榆小柴胡汤小柴胡汤麻黄麻黄大白屈菜大白屈菜石蚕属植物石蚕属植物金不换金不换阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶鼠李糖鼠李糖番泻叶番泻叶芫花芫花土荆芥土荆芥萱草根萱草根丁香丁香天花粉天花粉2000年版中国药典药物性肝病分类分类分类相关药物举例相关药物举例急性药物性肝病急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤急性肝细胞性损伤氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤急性胆汁淤积性损伤

13、 单纯性单纯性同化激素、甾体类避孕药同化激素、甾体类避孕药 炎症性炎症性氯霉素、红霉素酯氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤混合性肝细胞胆汁淤积性损伤异烟肼、环氟拉嗪异烟肼、环氟拉嗪 亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤亚急性药物性肝损伤亚急性药物性肝损伤辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等慢性药物性肝病慢性药物性肝病 慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎慢性肝炎 型型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁 型型 替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 型型苯壬四烯酯、磺胺药苯壬四烯酯、磺胺药 型型对氨基乙酰酚

14、、阿司匹林、异烟肼对氨基乙酰酚、阿司匹林、异烟肼 脂肪变性脂肪变性2 2丙基戊酸纳、糖皮质激素、抗肿瘤药物丙基戊酸纳、糖皮质激素、抗肿瘤药物 磷脂沉积症磷脂沉积症哌克苷林、胺碘酮、哌克苷林、胺碘酮、CoralgilCoralgil 肝纤维化和肝硬化肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤甲氨蝶呤慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪有机砷、氯丙嗪 胆管硬化胆管硬化5 5氟去氧尿苷、福尔马林氟去氧尿苷、福尔马林血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓甾体类避孕药甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 肝紫斑病（肝紫斑病（Peli

15、osis hepatitisPeliosis hepatitis）同化激素、甾体类避孕药同化激素、甾体类避孕药 特发性门脉高压症特发性门脉高压症化疗药、免疫抑制剂、无机砷化疗药、免疫抑制剂、无机砷肿瘤（灶性结节状增生、腺瘤、肝癌、血管肉瘤）肿瘤（灶性结节状增生、腺瘤、肝癌、血管肉瘤）甾体类避孕药、合成类固醇甾体类避孕药、合成类固醇 前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑

16、嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤 一些药物如异烟肼、双醋汾汀、磺胺类、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可导致慢性肝损伤，类似于慢性活动性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎服药时间服药时间 月月 女性为主女性为主 80%起病起病 隐袭，渐进隐袭，渐进临床表现临床表现 疲倦、厌食、体重减轻、黄疸、腹疲倦、厌食、体重减轻、黄疸、腹水、门脉高压、肝肿大、脾肿大水、门脉高压、肝肿大、脾肿大生化检查生化检查 ALT、AST、GGT等增高等增高增高增高血清学血清学 AIH型型 抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体、 AIH II型型 抗抗P450 1A2、抗、抗P450 2C9组织

17、学组织学 非常明显活动性坏死炎症、浆细胞增多非常明显活动性坏死炎症、浆细胞增多转归转归 药物撤除后恢复，如持续可进展为肝硬化药物撤除后恢复，如持续可进展为肝硬化 或死亡或死亡 药物性自身免疫性肝炎的特征肝紫斑病(peliosis hepatis)肝静脉血栓形成肝小静脉闭塞症 糖皮质激素、抗肿瘤药物、丙戊酸钠和门冬酰胺酶 组织学和影像学有典型的脂肪肝表现 类型 举例 上皮样肉芽肿 奎尼丁、肼酞嗪、保泰松纤维蛋白包绕的肉芽肿 别嘌呤醇脂肪肉芽肿 矿物油黑色素脂肪肉芽肿 金制剂肝细胞或胆管损伤的肉芽肿 保泰松、苯妥英 肝肿瘤病变肝肿瘤病变 临床表现临床表现 药物举例药物举例 灶性结节状增生灶性结节状

18、增生 肝肿大肝肿大 避孕药避孕药腺瘤腺瘤 肝肿大肝肿大 避孕药、合成类固醇避孕药、合成类固醇 达那唑达那唑肝细胞癌肝细胞癌 肝肿大肝肿大 合成类固醇、合成类固醇、 避孕药、氯乙烯、避孕药、氯乙烯、 二氧化钍二氧化钍肝血管肉瘤肝血管肉瘤 肝肿大肝肿大 氯乙烯、二氧化钍、氯乙烯、二氧化钍、 无机砷无机砷 长期服用Fowler溶液（含砷剂）或接触石灰硫酸酮杀虫剂的农业工人均可发生慢性砷中毒，引起本病 病理特点：肝内门静脉末梢支闭塞，中等大的门脉分枝减少，门脉内有血栓形成，汇管区纤维化并伸向肝小叶 临床表现：门脉高压，脾肿大和脾亢 发病时间差异太大发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药

19、关系隐蔽 大多数消化和肝病医师兴奋点为病毒大多数消化和肝病医师兴奋点为病毒性肝炎性肝炎 忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善参考条件 肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断肿大等，有系统脉管炎者

20、，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于6%） 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等以及肉芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复燃偶尔因再次给药，迅速激发病变复燃药物性

21、肝损害的诊断标准药物性肝损害的诊断标准 (1997, Maria)内内容容计分计分 1. 用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系A 用药至症状出现或检查异常时间用药至症状出现或检查异常时间 4天天8周周(再用药时再用药时4天以内天以内)3 4天以内或天以内或8周以后周以后 1 B 从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间 07天天 3 815天天 0 16天天 * -3C 停药至检查正常的时间停药至检查正常的时间 * 胆汁淤积胆汁淤积6个月或肝细胞损伤个月或肝细胞损伤2个月个月02 2除外其他原因除外其他原因 * * * * 病毒性肝炎（病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、C

22、MV和和EBV） 酒精性肝炎酒精性肝炎 阻塞性黄疸阻塞性黄疸 其他其他(妊娠、血压低下妊娠、血压低下)完全除外完全除外3部分除外部分除外1可能有其他原因可能有其他原因 -1可疑其他原因可疑其他原因 -33 3肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性项以上阳性323项阳性项阳性21项阳性项阳性1无无04有意或无意再用药有意或无意再用药5所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告注：注：1714171013696 立即停用有关药物和可疑药物立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰

23、竭处理肝功衰竭者按肝功衰竭处理 促进药物清除，血液透析，腹腔透析，血液灌流，促进药物清除，血液透析，腹腔透析，血液灌流，血浆置换血浆置换 解毒剂和解毒剂和肝细胞保护剂 非特异性：非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、易乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、易善复（多烯磷脂酰胆碱）、善复（多烯磷脂酰胆碱）、水飞蓟素水飞蓟素,etc.,etc. 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 肝功衰竭治疗：去除毒生物质、支持疗法、人工肝功衰竭治疗：去除毒生物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植