胆碱对脂肪在肝脏沉积调控作用课件.ppt

1、英文缩写英文缩写中文名称中文名称VLDLVLDL极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白CPTCPT肉碱脂酰转移酶肉碱脂酰转移酶G-6-PDG-6-PD6-6-磷酸葡萄糖脱氢酶磷酸葡萄糖脱氢酶MDHMDH苹果酸脱氢酶苹果酸脱氢酶ICDICD柠檬酸脱氢酶柠檬酸脱氢酶HNEHNE壬烯醛壬烯醛PCPC磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱CTCT胞苷酸转移酶胞苷酸转移酶主要内容主要内容1 1 前言前言集约化养殖集约化养殖生产周期缩生产周期缩短、生产效短、生产效率提高率提高营养性代谢疾病营养性代谢疾病缺乏充分的缺乏充分的科技支撑科技支撑损伤肝脏和诱损伤肝脏和诱导肝脏病变导肝脏病变肝脏脂肪沉积肝脏脂肪沉积胆碱胆碱营养性脂肪肝营养性脂

2、肪肝2 2 概述概述2.1 2.1 胆碱的概述胆碱的概述年份年份研究内容研究内容作者作者18441844年年18491849年年18521852年年从蛋黄、猪胆汁、油菜籽从蛋黄、猪胆汁、油菜籽提取出卵磷脂提取出卵磷脂GobleyGobleyStrekerStrekerVanBalbVanBalb18621862年年分离出胆碱并命名分离出胆碱并命名StreckerStrecker18671867年年确定胆碱结构，并首次合确定胆碱结构，并首次合成成BaeyerBaeyer和和WurtzWurtz19321932年年证实胆碱是卵磷脂的活性证实胆碱是卵磷脂的活性成分成分BestBest和和Huntsm

3、anHuntsman19351935年年首次发现胆碱可防治脂肪首次发现胆碱可防治脂肪肝的发生肝的发生BestBest和和ChannonChannon胆碱的结构与功能胆碱的结构与功能胆碱的结构式胆碱的结构式神经传导神经传导（Kuksis &Mookerjea, 1978; Zeisel, 1992；Zeisel等，2003）构成和维持细胞结构构成和维持细胞结构（ Kuksis & Mookerjea, 1978; Ruiz et al. 1983; Zeisel, 1992； van Meer ，2008）作为活性甲基的来源作为活性甲基的来源（Workel等，2002；Pinotti等，2002

4、）防止脂肪肝防止脂肪肝（Kuksis & Mookerjea , 1978;Zeisel, 1992；闻治国,2011）分子中的甲基占分子中的甲基占37.14%胆碱在动物体内的分布胆碱在动物体内的分布（Li等，2007）肝脏胆碱代谢活动旺盛肝脏胆碱代谢活动旺盛胆碱对肝脏代谢活动是必需的胆碱对肝脏代谢活动是必需的胆碱来源胆碱来源来源于饲料来源于饲料谷食类谷食类含量含量饼粕类饼粕类含量含量糠麸类糠麸类含量含量糟渣类糟渣类含量含量玉米玉米562大豆粕大豆粕2734米糠米糠1010甘蔗渣甘蔗渣660 大麦大麦1023大豆饼大豆饼2673胶脂米糠胶脂米糠1390甜菜渣甜菜渣824 燕麦燕麦1070浸提菜

5、浸提菜籽饼籽饼6300小麦麸小麦麸2088啤酒糟啤酒糟2110 小麦小麦1090葵子饼葵子饼3118稻米糠稻米糠1357干玉米干玉米酒糟酒糟1180 高粱高粱668花生饼花生饼2174细米糠细米糠1237Workel（2002）结合形式结合形式卵磷脂卵磷脂90%以上以上游离形式游离形式胆碱胆碱不到不到10%（Zeisel等，2003）常见饲料原料的胆碱含量（mg/kg）体内合成体内合成蛋氨酸、叶酸蛋氨酸、叶酸等等丝氨酸、甘氨酸等丝氨酸、甘氨酸等甲基甲基 乙醇胺乙醇胺胆碱胆碱研究表明，胆碱主要在肝脏中合成，因为其它组织中没研究表明，胆碱主要在肝脏中合成，因为其它组织中没有发现使磷脂酯乙醇胺甲基化

6、的微粒系统。有发现使磷脂酯乙醇胺甲基化的微粒系统。( Milton 等等, 1984)Henning 等等(1983)发现产蛋鸡蛋中胆碱仅有发现产蛋鸡蛋中胆碱仅有7%来自饲料来自饲料,有有 93%来自鸡体或肠道。来自鸡体或肠道。DawsonDawson等（等（19811981）研究了绵羊真胃食糜中磷脂酰胆碱的来源，）研究了绵羊真胃食糜中磷脂酰胆碱的来源，发现其中约有发现其中约有69%69%的磷脂酰胆碱是来源于血液的内源性分泌，的磷脂酰胆碱是来源于血液的内源性分泌，仅少量来源于日粮。仅少量来源于日粮。2.2 肝脏脂肪沉积的概述肝脏脂肪沉积的概述肝脏肝脏脂肪脂肪从头合成：糖和氨基酸从头合成：糖和氨

7、基酸转变生成的脂肪酸转变生成的脂肪酸食物中来的外源性脂肪酸食物中来的外源性脂肪酸脂肪组织动员来的脂肪酸脂肪组织动员来的脂肪酸-氧化氧化VLDL转运转运肝脏中的脂肪合成、肝脏中的脂肪合成、-氧化和载脂蛋白转运等代谢平衡的改变氧化和载脂蛋白转运等代谢平衡的改变是造成脂肪在肝脏中大量沉积的主要原因是造成脂肪在肝脏中大量沉积的主要原因 .(Hermieretal，1991；Fournier，1997；Mourot，2000；李翔，；李翔，2004；刘祥友，；刘祥友，2005)脂肪的脂肪的合成合成乙酰乙酰CoA葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸NADPHFAFAAA乙酰乙酰CoA胞液胞液线粒体基质线粒

8、体基质苹果酸苹果酸柠檬酸柠檬酸 柠檬酸柠檬酸 （Thomas 等，等，1987） N+(CH N+(CH3 3) )3 3 CH CH2 2HO-CHHO-CH2 2 COO- COO-肉毒碱肉毒碱 O OR-CR-C N+(CH N+(CH3 3) )3 3 CH CH2 2-O-CH-O-CH2 2 COO- COO-酯酰肉毒碱酯酰肉毒碱CoASHCoASH O OR-C-S-R-C-S-CoACoA O OR-C-OHR-C-OH-氧化线粒体内膜线粒体内膜内侧内侧外侧外侧载载体体酯酰肉毒碱酯酰肉毒碱CoASHCoASH肉毒碱肉毒碱 O OR-C-S-R-C-S-CoACoA脂肪酸的脂肪酸

9、的 氧化氧化脂酰CoA合成酶肉碱脂酰转移酶肉碱脂酰转移酶（Victor等，等，2009）肝脏脂肪的转运肝脏脂肪的转运 极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL)主要由肝细胞合成，是主要由肝细胞合成，是内源性甘油三酯由肝运往全身的主要形式。内源性甘油三酯由肝运往全身的主要形式。（Higgins等，1988;陈伟等,2012）3 3 胆碱调控脂肪沉积在生产上的应用胆碱调控脂肪沉积在生产上的应用Piepenbrink，20034.73% 12.66%1.68% 9.4%3.1 3.1 胆碱对乳成分的影响胆碱对乳成分的影响Pinotti等（2003）3.7% 20%11.29% 饲喂饲喂PRCPRC的奶

10、牛乳脂产量显著性提高的奶牛乳脂产量显著性提高6.99%6.99%，乳蛋白，乳蛋白率和乳蛋白产量分别提高率和乳蛋白产量分别提高2.95%2.95%和和15.93%15.93%。 （Elek，2008）推测：胆碱促进肝脏脂肪酸和酮体转运到血液，为乳腺组推测：胆碱促进肝脏脂肪酸和酮体转运到血液，为乳腺组织合成乳脂肪提供原料，预防肝脏脂肪代谢障碍。织合成乳脂肪提供原料，预防肝脏脂肪代谢障碍。Sharma等，1989可能原因是奶牛瘤胃对胆碱具有很高的降解率，因此，可能原因是奶牛瘤胃对胆碱具有很高的降解率，因此，过瘤胃胆碱对奶牛泌乳性能效果更好。过瘤胃胆碱对奶牛泌乳性能效果更好。不同的结果不同的结果Dav

11、idson 等，2008变异很小变异很小因此，对于不同胎次的泌乳奶牛，胆碱对乳脂肪、乳蛋白因此，对于不同胎次的泌乳奶牛，胆碱对乳脂肪、乳蛋白产量的效果是不同的，对经产奶牛的效果更好，这可能与产量的效果是不同的，对经产奶牛的效果更好，这可能与奶牛的体况有一定关系奶牛的体况有一定关系 胆碱能提高乳脂肪、乳蛋白的含量，胆碱能提高乳脂肪、乳蛋白的含量，因此在奶牛日粮中添加胆碱可以改善奶牛的乳成分。因此在奶牛日粮中添加胆碱可以改善奶牛的乳成分。 但是，胆碱的添加效果受到奶牛产奶能但是，胆碱的添加效果受到奶牛产奶能力、胎次、体况，添加胆碱形式等因素的影响。力、胎次、体况，添加胆碱形式等因素的影响。 小小

12、结结Cooke等，200724头产前头产前45-60d奶牛进行限制饲奶牛进行限制饲喂，补充喂，补充0或或15gRPC/d，发，发现试验现试验10d后试后试验组验组TAG显著降显著降低低p=0.023.2 防止脂肪肝防止脂肪肝脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。堆积过多的病变。Zom等（2011）给奶牛饲喂给奶牛饲喂60PRC/d，1、4周肝脏周肝脏TAG显著性降低显著性降低以上研究研究表明，以上研究研究表明， 补充补充RPC使得肝使得肝脏甘油三酯含量减脏甘油三酯含量减少，避免了过多脂少，避免了过多脂肪酸在肝脏内的蓄肪酸在肝脏内的蓄

13、积。积。过瘤胃氯化过瘤胃氯化胆碱胆碱20g/d（Pinotti等，2003）奶牛泌乳初期，采食量的下降使乳腺的营养需要得不到满足，导致脂肪组织的动员，其结果使血浆非酯化脂肪酸的浓度急剧增加。高浓度高浓度NEFA促进肝细胞内脂肪形成和酮体生成，损促进肝细胞内脂肪形成和酮体生成，损坏肝脏脂肪酸代谢功能。坏肝脏脂肪酸代谢功能。（Cadorniga-Valino等，等，1997）血浆非酯化脂肪酸极显著性降低，血浆非酯化脂肪酸极显著性降低，p=0.004Cooke等，2007那么该试验结果表明：在此实验条件下，胆碱那么该试验结果表明：在此实验条件下，胆碱主是通过减少肝脏脂肪沉积来影响肝脏脂肪代主是通过减

14、少肝脏脂肪沉积来影响肝脏脂肪代谢。谢。（Pinotti等，2003）BHBA是脂肪酸在肝脏氧化的产物，进入肝外组织继续是脂肪酸在肝脏氧化的产物，进入肝外组织继续氧化功能，血浆中氧化功能，血浆中BHBA升高，说明胆碱促进了肝脏胆升高，说明胆碱促进了肝脏胆碱氧化，减少了脂肪沉积。碱氧化，减少了脂肪沉积。小小 结结 胆碱可减少肝脏胆碱可减少肝脏TAG含量，预防肝脏脂肪累积，含量，预防肝脏脂肪累积，预防脂肪肝。预防脂肪肝。胆碱可促进肝脏脂肪酸氧化，从而减少脂肪沉积。胆碱可促进肝脏脂肪酸氧化，从而减少脂肪沉积。4 胆碱对肝脏脂肪沉积的调控胆碱对肝脏脂肪沉积的调控（Yao等，1990）日粮胆碱缺乏时，肝脏

15、和血液日粮胆碱缺乏时，肝脏和血液PC均均显著性降低（显著性降低（p0.05）。）。PC减少的同时肝脏减少的同时肝脏TG升高了升高了6倍，倍，而血液而血液TG降低了近降低了近3倍。倍。胆碱缺乏，导致胆碱缺乏，导致PC合成减少、肝合成减少、肝脏脂肪转运进入血脏脂肪转运进入血液受阻液受阻4.1 胆碱对载脂蛋白的影响胆碱对载脂蛋白的影响（Kulinski等，2004）p0.008p0.02血液血液肝脏肝脏可能原因是：可能原因是：apoB100、apoB48在肝脏在肝脏中合成后受到其他限制性因素，没有到血中合成后受到其他限制性因素，没有到血液中。转运液中。转运p0.002p0.01（Kulinski等，

16、2004）P0.008 P0.024 P0.042 P0.015 因此，阻碍因此，阻碍apoB100、apoB48转运入血的限制性转运入血的限制性因素可能是，由于因素可能是，由于PC的缺乏。的缺乏。PC作为作为VLDL的重要组成部分，肝脏的重要组成部分，肝脏PC含量的减含量的减少会降低少会降低VLDL的分泌量。的分泌量。（Fast等，等，1995；Vermeulen等，等，1997）那么胆碱对那么胆碱对VLDL的合成与分泌是通的合成与分泌是通过什么途径来产生影响的呢？过什么途径来产生影响的呢？胆碱可通过胆碱可通过Kennedy途径合成途径合成PC，该途径受，该途径受CT活性的活性的调节调节。（

17、Kennedy等，等，1956,；Johnson等，等，1992； Lykidis 等，等，2001）对大鼠和小鼠的研究表明对大鼠和小鼠的研究表明PC是是VLDL分泌需要的唯一分泌需要的唯一PL。（Vance等，等，2008）CK是催化胆碱磷酸化为磷酸胆碱的酶，是胆碱合成是催化胆碱磷酸化为磷酸胆碱的酶，是胆碱合成PC途径中的第一个酶。途径中的第一个酶。（vance等，等，1990；Wu等，等，2010）（Wu等，2008）CK由两种独立基因编码具有三种形式，由两种独立基因编码具有三种形式，Chk编码了编码了CK1和和CK2，Chk编码了编码了CK，Chk在肝脏有较高表达量在肝脏有较高表达量。（

18、Aoyama等，等，2002；Aoyama等，等，2004；Wu等，等，2010）小鼠小鼠Chk敲出后，敲出后，CK mRNA表达量极显著降低（表达量极显著降低（p0.001）CK活力极显著性降低（活力极显著性降低（ p0.001 ）p0.001因此，因此，CK参与胆碱合成参与胆碱合成PC的途径，可以使胆碱磷酸化为磷酸的途径，可以使胆碱磷酸化为磷酸胆碱，此外有研究指出该途径的下一个酶胆碱，此外有研究指出该途径的下一个酶CT对对PC合成起着限制合成起着限制性作用。性作用。（Vance，1990； Wu等，等，2010 ）（Jacobs等，等，2004）85%95%两个基因两个基因Pcyt1a和和

19、Pcyt1b编码了小鼠编码了小鼠CT，肝脏中，肝脏中Pcyt1a编码了编码了CT，Pcyt1b编码了编码了CT2，肝脏中起主，肝脏中起主要作用的是要作用的是CT。（Karim等，等，2003）（Jacobs等，等，2004）27.27%肝脏肝脏7.62%因此，胆碱可因此，胆碱可以在以在Pcyt1a编编码的码的CT的催化的催化下合成下合成PC。（Jacobs等，等，2004）差异不显著差异不显著因此，因此，PC缺缺乏使乏使VLDL分分泌减少，可泌减少，可能是因为减能是因为减少了少了apoB100的的分泌量。分泌量。小小 结结胆碱通过胆碱通过CK、CT的催化合成卵磷的催化合成卵磷脂，参与脂，参与V

20、LDL的合成，转运甘油的合成，转运甘油三酯入血，减少肝脏甘油三酯的三酯入血，减少肝脏甘油三酯的沉积。沉积。胆碱胆碱甜菜碱甜菜碱胆碱脱氢酶胆碱脱氢酶甜菜醛脱氢酶甜菜醛脱氢酶甲基甲基肉碱肉碱S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸高半胱氨酸高半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸甲硫氨酸腺苷转移酶甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶（Steiber等，等，2004； Finkelstein等，等，1982 ； Saarinen，2001；Siljander，2005 ） 肉碱是长链脂酰肉碱是长链脂酰CoA通过线粒体内膜进行通过线粒体内膜进行 -氧化的跨膜氧化的跨膜转运载体，是调节脂肪酸氧化速率的关键因子。转运载体，是调节脂肪酸氧化速率的

21、关键因子。4.2 胆碱对脂肪酸胆碱对脂肪酸氧化的影响氧化的影响（汪以真等，2000）甜菜碱可能通过提高甲基代谢关键酶甜菜碱可能通过提高甲基代谢关键酶BHMT活性，为机体重活性，为机体重要的甲基化产物如肉碱有效提供甲基，加强了肉碱的合成要的甲基化产物如肉碱有效提供甲基，加强了肉碱的合成, 。（Serviddio等，2011）给小鼠饲喂缺乏蛋氨给小鼠饲喂缺乏蛋氨酸酸-胆碱的日粮胆碱的日粮28d时，时，测定发现肝脏甘油三测定发现肝脏甘油三酯含量由酯含量由50.5升高到升高到了了253.7 nmol/mg prot （p0.0001）给小鼠饲喂缺乏蛋氨酸给小鼠饲喂缺乏蛋氨酸-胆碱的日粮会导致胆碱的日粮

22、会导致CPT1活活性降低，甘油三酯在肝脏内沉积。性降低，甘油三酯在肝脏内沉积。（Bruce等，2009）给给Wistar大鼠注射大鼠注射CPT1，提高了脂肪酸的氧化率，降低了脂肪，提高了脂肪酸的氧化率，降低了脂肪酸合成甘油三酯的量。酸合成甘油三酯的量。（Gaetano等，2011）用14C标记的软脂酸对肝脏细胞进行体外培养缺乏胆碱会导致肝脏脂肪酸氧化率降低。缺乏胆碱会导致肝脏脂肪酸氧化率降低。小小 结结胆碱通过甜菜碱提供的甲基，促进肉碱的合胆碱通过甜菜碱提供的甲基，促进肉碱的合成，从而促进脂肪酸的成，从而促进脂肪酸的-氧化，减少脂肪的氧化，减少脂肪的沉积。沉积。（汪以真等，2000）4.3 胆

23、碱对脂肪酸合成的影响胆碱对脂肪酸合成的影响G-6-PD，MDH和和ICD是合成是合成NADPH的重要酶的重要酶类，类，NADPH是脂肪酸从头合成的供氢体，因此是脂肪酸从头合成的供氢体，因此胆碱减少了脂肪酸的从头合成。胆碱减少了脂肪酸的从头合成。甜菜碱也可以提高脂肪酶的活性，提高脂肪分解，抑制脂肪沉积甜菜碱也可以提高脂肪酶的活性，提高脂肪分解，抑制脂肪沉积（Xu等，等，2003）40.72% 8.6% 11.02%鸡日粮中额外添加胆碱降低了肝脏胞液中苹果酸脱氢鸡日粮中额外添加胆碱降低了肝脏胞液中苹果酸脱氢酶、酶、6-6-磷酸葡萄糖脱氢酶脂肪生成酶等一系列磷酸葡萄糖脱氢酶脂肪生成酶等一系列NADP

24、HNADPH生成酶的活性，减少了脂肪酸的合成及碳链延长所需生成酶的活性，减少了脂肪酸的合成及碳链延长所需的供氢体的供氢体NADPHNADPH，抑制了脂肪酸的合成。，抑制了脂肪酸的合成。（MildnerMildner等，等，19911991）L-肉碱能显著性降低肉鸡血清中甘油三酯和游离脂肪酸肉碱能显著性降低肉鸡血清中甘油三酯和游离脂肪酸的含量，提高肉碱脂酰转移酶的活性，对脂肪酸的含量，提高肉碱脂酰转移酶的活性，对脂肪酸氧化氧化酶类（酶类（-羟酰基辅酶羟酰基辅酶A脱氢酶、脂肪酰辅酶脱氢酶、脂肪酰辅酶A脱氢酶、脱氢酶、烯酰辅酶烯酰辅酶A水合酶）的活性有提高趋势，但是没达到显水合酶）的活性有提高趋势，

25、但是没达到显著水平。著水平。（Lien等，等，2001）小小 结结胆碱可以通过甜菜碱、肉碱降低胆碱可以通过甜菜碱、肉碱降低G-6-PD，MDH和和ICD等等脂肪生成酶的活力，脂肪生成酶的活力，从而降低肝脏脂肪酸的从头合成。从而降低肝脏脂肪酸的从头合成。5 5 结语与展望结语与展望结语结语胆碱通过合成胆碱通过合成PC路径，参与载脂蛋白的合成，促进肝路径，参与载脂蛋白的合成，促进肝脏中脂肪酸转运入血，减少肝脏脂肪沉积。脏中脂肪酸转运入血，减少肝脏脂肪沉积。胆碱可以通过甜菜碱提供的甲基，提高肉碱的合成，促胆碱可以通过甜菜碱提供的甲基，提高肉碱的合成，促进脂肪酸进脂肪酸氧化，减少肝脏脂肪沉积。氧化，减

26、少肝脏脂肪沉积。胆碱可以降低胆碱可以降低G-6-DP、MDH、ICD等脂肪酸合成相关等脂肪酸合成相关酶的活性，减少脂肪酸的合成。酶的活性，减少脂肪酸的合成。胆碱在生产上具有防止脂肪肝，提高奶牛泌乳性能等作胆碱在生产上具有防止脂肪肝，提高奶牛泌乳性能等作用。用。展望展望胆碱降低胆碱降低G-6-DP、MDH、ICD等脂肪酸合成相关酶的活性等脂肪酸合成相关酶的活性的机制，还不明确需进一步研究。的机制，还不明确需进一步研究。胆碱应用于生产上时，对奶成分影响的机制尚不明确，奶牛胆碱应用于生产上时，对奶成分影响的机制尚不明确，奶牛的适宜添加量也还没有明确的标准，需要进一步明确以利于的适宜添加量也还没有明确

27、的标准，需要进一步明确以利于胆碱的应用。胆碱的应用。Zom R L G, van Baal J, Goselink R M A, et al. Effect of rumen-protected choline on performance, blood metabolites, and hepatic triacylglycerols of periparturient dairy cattleJ. Journal of Dairy Science, 2011,94(8):4016-4027. Davidson S, Hopkins B A, Odle J, et al. Supplemen

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