药物化学第三章-外周神经系统药1拟胆碱药2抗胆碱药课件.ppt
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- 关 键 词:
- 药物 化学 第三 神经系统 胆碱 课件
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1、12AChR激动剂激动剂-氯贝胆碱氯贝胆碱AChEI -溴新斯的明溴新斯的明 3 ACh, acetylcholine 神经递质神经递质 躯体神经躯体神经 交感神经节前神经元交感神经节前神经元 全部副交感神经全部副交感神经的化学递质的化学递质ON+OAcetylcholine4 突触前神经细胞内突触前神经细胞内OHNH2COOHOHNH2OHN+ON+OAcetylcholine丝氨酸脱羧酶胆碱N-甲基转移酶胆碱乙酰基转移酶5 被乙酰胆碱酯酶催化水解,水解为被乙酰胆碱酯酶催化水解,水解为胆碱胆碱和和乙酸乙酸。 AChE-Ser-OHON+OAcetylcholineN+OOHO-Ser-ACh
2、E N+OHO-Ser-AChEOAChE-Ser-OHOHO+胆碱的失活+酯酶的复能+6 7 拟胆碱药激动拟胆碱药激动 抗胆碱药拮抗抗胆碱药拮抗8 胆碱受体胆碱受体 胆碱酯酶胆碱酯酶 9 M-胆碱受体胆碱受体 与与毒蕈碱毒蕈碱Muscarine结合的受体称为结合的受体称为M受体受体 N-胆碱受体胆碱受体 与与烟碱烟碱Nicotine结合的受体称为结合的受体称为N受体受体 OOHN+Muscarine NNNicotine10 M-胆碱受体:胆碱受体: 毒 蕈 碱 型 胆 碱 受 体 。 对 毒 蕈 碱毒 蕈 碱 型 胆 碱 受 体 。 对 毒 蕈 碱Muscarine敏感。敏感。位于副交感神
3、经节后纤位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。维所支配的效应器细胞膜上。 N-胆碱受体:胆碱受体: 烟碱型胆碱受体。对烟碱烟碱型胆碱受体。对烟碱Nicotine敏敏感。感。位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,因此因此N-胆碱受体拮抗剂多用作肌肉松弛胆碱受体拮抗剂多用作肌肉松弛药。药。OOHN+MuscarineNNNicotine11 乙酰胆碱乙酰胆碱: : 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 无选择性无选择性 M和和N样作用样作用 乙酰胆碱是胆碱受体激动剂的先导化合乙酰胆碱是胆碱受体激动剂的先导化合物物ON+OAcetylcholine12氯贝
4、胆碱氯贝胆碱 Bethanechol Chloride,直接作用于胆碱直接作用于胆碱受体受体 N+ONH2OCl.()()-氯化氯化N, N, N-三甲基三甲基-2-氨基氨基甲酰氧基甲酰氧基-1-丙铵丙铵 13 先导化合物先导化合物乙酰胆碱乙酰胆碱 N+ONH2OCl.ON+O14乙酰胆碱的缺陷乙酰胆碱的缺陷 乙酰胆碱本身无临床实用价值,但具有乙酰胆碱本身无临床实用价值,但具有十分重要的生理作用十分重要的生理作用 选择性不高选择性不高 化学性质不稳定,极易水解化学性质不稳定,极易水解 口服口服-在胃酸作用下水解;在胃酸作用下水解; 注射注射-在血液中被胆碱酯酶水解。在血液中被胆碱酯酶水解。ON
5、+O15 目标目标 性质稳定,不易水解;性质稳定,不易水解; 选择性高,对选择性高,对M或或N。 ON+OAcetylcholine16 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 氯贝胆碱是这三部分的最佳组合氯贝胆碱是这三部分的最佳组合ON+ON+ONH2OCl.17 第一部分第一部分-季铵基:季铵基:活性必需。未作改造。活性必需。未作改造。 第二部分第二部分-亚乙基桥:亚乙基桥:以乙基最好。以乙基最好。 第三部分第三部分-乙酰氧基乙酰氧基: : N+ONH2OCl.-C上上甲基取代可阻甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用,止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,且延长作用时间,且N样作用大于样作
6、用大于M样作样作用用-C上用甲基取代,上用甲基取代,N样作用大为减弱,样作用大为减弱,M样作用和乙酰胆样作用和乙酰胆碱相当碱相当ON+O被乙基、丙被乙基、丙基或苯基取基或苯基取代活性下降代活性下降N+活性必需活性必需N上以甲基上以甲基取代最好,取代最好,如以如以H或大或大基团如乙基基团如乙基取代,则活取代,则活性降低,如性降低,如三个乙基则三个乙基则为抗胆碱活为抗胆碱活性。性。18 五原子五原子: :H-C-C-O-C-C-N 活性随链长增加迅速下降活性随链长增加迅速下降ON+ON+ONH2OCl.19 被乙基、丙基取代,活性下降被乙基、丙基取代,活性下降 稳定性和作用时间稳定性和作用时间 以
7、不易水解的基团取代乙酰氧基(酯基以不易水解的基团取代乙酰氧基(酯基快速水解导致不稳定、作用时间短)快速水解导致不稳定、作用时间短) 氨甲酰基的作用氨甲酰基的作用 ON+ON+ONH2OCl.氯贝胆碱氯贝胆碱20 抗胆碱作用抗胆碱作用 乙酰基上乙酰基上H被被Ar或较大基团取代或较大基团取代抗胆碱药抗胆碱药OOON+Br.溴丙胺太林溴丙胺太林 NOOOH阿托品阿托品 ON+OAcetylcholine21 M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高;对对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高;对心血管系统没有影响心血管系统没有影响 作用较乙酰胆碱长,不易被酯酶水解作用较乙酰胆碱长,不
8、易被酯酶水解 N+ONH2OCl.22 手术后腹气胀手术后腹气胀 尿潴留尿潴留 其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常 23 N+ONH2OCl.卡巴胆碱卡巴胆碱 carbacholNNOO毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpine OOHN+Muscarine毒蕈碱毒蕈碱 醋克利定醋克利定aceclidine NOO24 治疗治疗AD; 其他认知障碍疾病;其他认知障碍疾病; 选择性中枢拟胆碱药较有前途选择性中枢拟胆碱药较有前途 Xannomeline NNSNO25 抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚,延长将导致乙酰胆碱的积聚,延长并增强乙酰胆碱的作用并增强乙
9、酰胆碱的作用 间接拟胆碱药间接拟胆碱药 用于治疗重症肌无力和青光眼用于治疗重症肌无力和青光眼 新近用于开发抗新近用于开发抗AD 26溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine bromide ONON+.Br27结构和命名结构和命名 溴化溴化N, N, N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧甲酰氧基基苯铵苯铵 ONON+.Br28结构特点结构特点 三部分:三部分:季铵碱阳离子、季铵碱阳离子、Ar、氨基甲酸氨基甲酸酯酯 ONON+.Br29来源来源 产于西非的毒扁豆的生物碱,产于西非的毒扁豆的生物碱,第一个用于临床第一个用于临床的胆碱酯酶抑制剂,治疗青光眼的胆碱酯酶抑制剂,治疗青光眼
10、 毒扁豆碱毒扁豆碱: :易透过血脑屏障,发挥中枢拟胆碱作用易透过血脑屏障,发挥中枢拟胆碱作用NNONHO 毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmineONON+.Br溴新斯的明溴新斯的明30 口服,部分在肠道被破坏,因此口服用口服,部分在肠道被破坏,因此口服用量大于注射量。量大于注射量。 口服后尿液中无原型药物排出,两个代口服后尿液中无原型药物排出,两个代谢物(水解)。谢物(水解)。 NNONHO 毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmineONON+.Br溴新斯的明溴新斯的明31 32 AChE-Ser-OHON+OAcetylcholineN+OOHO-Ser-AChE N+OHO-Ser-A
11、ChEOAChE-Ser-OHOHO+胆碱的失活+酯酶的复能+33 酰化酶经较长时间仍可水解,使酰化酶经较长时间仍可水解,使酶复能酶复能。临床使用的抗胆碱酯酶药临床使用的抗胆碱酯酶药AChE-Ser-OHON+OAcetylcholineN+OOHO-Ser-AChE N+OHO-Ser-AChEOAChE-Ser-OHOHO+胆碱的失活+酯酶的复能+34 酰化酶水解非常缓慢酰化酶水解非常缓慢 在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制。的全部抑制。 如有机磷:使体内乙酰胆碱浓度长时间异如有机磷:使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高,引起支气管收缩,产生惊厥,最终导常增高,引起支气管收
12、缩,产生惊厥,最终导致死亡致死亡 如杀虫剂和战争毒剂如杀虫剂和战争毒剂35塔崩塔崩 沙林沙林 梭曼梭曼PNOONPFOOPFOO36 三部分三部分1 1、芳香铵代替三环结构;、芳香铵代替三环结构;2 2、叔胺代替仲胺,不易水解;、叔胺代替仲胺,不易水解;3 3、季铵碱阳离子,增强和胆碱酯酶的结合,对、季铵碱阳离子,增强和胆碱酯酶的结合,对中枢作用降低。中枢作用降低。 NNONHO 毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmineONON+.Br溴新斯的明溴新斯的明37 作用于胆碱酯酶作用于胆碱酯酶 和和AChE结合后,形成二甲氨基甲酰化酶结合后,形成二甲氨基甲酰化酶CAChE-Ser-OHO-Ser
13、-AChENOAChE-Ser-OHOHNOONON+胆碱的失活酯酶的复能+neostigmine由于由于N N上孤对电子,使酶上孤对电子,使酶的复能要几分钟(乙酰化的复能要几分钟(乙酰化酶的水解复能只要几十毫酶的水解复能只要几十毫秒)秒)导致乙酰胆碱的积聚,延导致乙酰胆碱的积聚,延长并增强乙酰胆碱的作用长并增强乙酰胆碱的作用38 1、可逆的、可逆的AChE抑制剂抑制剂 一段时间内占据酶的活性部位,使一段时间内占据酶的活性部位,使之不能催化乙酰胆碱的水解之不能催化乙酰胆碱的水解 2、非经典的、非经典的AChE抑制剂抑制剂 3、治疗和减轻、治疗和减轻AD的某些症状的某些症状39加兰他敏加兰他敏N
14、OOHMeO.HBr雷沃斯的明雷沃斯的明他克林他克林多萘培齐多萘培齐NNH2ONNONOOO40M受体拮抗剂受体拮抗剂阿托品阿托品溴丙胺太林溴丙胺太林N受体拮抗剂受体拮抗剂右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱41 作用:作用:阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用作用 治疗:治疗:胆碱能神经系统过度兴奋造成的胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态病理状态 42 按照按照作用部位作用部位和对胆碱受体和对胆碱受体亚型的选择亚型的选择性性分类分类 M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂(神经节阻断剂(N1) 神经肌肉阻断剂(神经肌肉阻断剂(N2)43 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的
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