胃肠胰神经内分泌肿瘤课件.ppt

1、胃肠胰神经内分泌肿瘤胃肠胰神经内分泌肿瘤北京肿瘤医院北京肿瘤医院 消化肿瘤内科消化肿瘤内科 Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.NET发病逐年增加发病逐年增加近近3030年，年，NET发病率上升约发病率上升约5倍倍; ;部分原因可能是诊断技术的提高部分原因可能是诊断技术的提高神经内分泌肿瘤现状神经内分泌肿瘤现状 发病逐年增加，目前约发病逐年增加，目前约5 5/100,000/100,000 超过超过60%的的NET诊断时已是晚期诊断时已是晚期 晚期晚期NET患者的中位生存时间约为患者的中位生存时间约为33个月，个月，5年生年生 存率低于存

2、率低于3535 化疗和其他治疗手段的临床证据有限化疗和其他治疗手段的临床证据有限 转移性转移性NET患者的治疗选择少患者的治疗选择少 根据是否产生肽类物质或激素引起相关症根据是否产生肽类物质或激素引起相关症 状分为有功能或无功能性状分为有功能或无功能性 曾经按胚胎起源分类曾经按胚胎起源分类 前肠肿瘤（前肠肿瘤（3333） 中肠肿瘤（中肠肿瘤（3434） 后肠肿瘤（后肠肿瘤（1414）前肠前肠 胸腺胸腺 食管食管 肺肺 胃胃 胰腺胰腺 十二指肠十二指肠中肠中肠 空、回肠空、回肠 阑尾阑尾 盲肠盲肠 升结肠升结肠后肠后肠 远端结肠远端结肠 直肠直肠神经内分泌肿瘤的分类神经内分泌肿瘤的分类肿瘤的分级

3、与生存时间肿瘤的分级与生存时间Grading proposal for NET*GradeMitotic count (10 HPF)Ki67 index (%)G120201.Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. 2. Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762. 3. Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.050100150200250Survival Time (mo)0.00.20.40.60.81.0Cumulative Surv

4、ivalG1G2G3G1 vs G2G1 vs G3G2 vs G3P = 0.040P0.001P0.001* ENETS and AJCC grading system分化差的肿瘤通常分级为分化差的肿瘤通常分级为G3， ，而而G3肿瘤不都是分化差的肿瘤肿瘤不都是分化差的肿瘤N=193NET 的生物标志物的生物标志物是诊断是诊断NETNET的最佳标志物的最佳标志物CgA升高与肿瘤进展相关升高与肿瘤进展相关n NET 中中CgA 升高比例为升高比例为80% 100%NET同样可以表达同样可以表达NSE n 升高常见于分化差的肿瘤升高常见于分化差的肿瘤Vinik A, Silva M, Wolt

5、ering G, et al. Pancreas. 2009;38:876-889.CgANSEVIPGlucagon5-HIAA5-HTGastrinInsulin目前进展期目前进展期NET的主要治疗手段的主要治疗手段 内科治疗内科治疗 局部治疗局部治疗 核素治疗核素治疗 细胞毒药物治疗（化疗）细胞毒药物治疗（化疗） 生物治疗生物治疗 分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗 减瘤手术减瘤手术 局部栓塞局部栓塞 射频消融射频消融 生长抑素受体介导的治疗生长抑素受体介导的治疗（PRRT）化疗的随机对照研究化疗的随机对照研究胰腺胰腺NET1STZ + DOXSTZ + 5-FU3633694526.41

6、6.8胃肠胃肠NET2STZ + 5-FU8081222116121. Moertel et al N Engl J Med. 1992;326(8):519-23 2. Engstrom et al J Clin Oncol. 1984;2(11):1255-9 早期的临床研究未采用客观疗效评价标准早期的临床研究未采用客观疗效评价标准(WHO或或RECIST)，也无也无PFS结果结果 相关研究较多，但随机对照研究很少相关研究较多，但随机对照研究很少 无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果新方案治疗胰腺新方案治疗胰腺NET研究者研究者方案方案 nR

7、R (%)mOS (mo)Ramanathan et al.(2001)DTIC503419Ekeblad et al. (2007)Temozolomide128NAKulke et al. (2006)Temozolomide + Thalidomide1145NAKulke et al. (2006)ASCOTemozolomide + Bevacizumab1824NAIsacoff et al. (2006)ASCOTemozolomide + Capecitabine176 CR56 PRNA 随机对照研究少随机对照研究少 生化指标好转和症状缓解，但有效率较低生化指标好转和症状缓解

8、，但有效率较低 ( (小于小于10%） 在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不 优于生长抑素类似物单药治疗优于生长抑素类似物单药治疗 干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗干扰素治疗NET生长抑素类似物治疗生长抑素类似物治疗NET 生长抑素类似物作用于生长抑素受体生长抑素类似物作用于生长抑素受体( (sstr) )，抑制胃肠胰，抑制胃肠胰 内分泌系统的肽及生长激素的分泌内分泌系统的肽及生长激素的分泌 抑制抑制sstr1、2、3可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而可通过促

9、进凋亡和使细胞周期停滞而 减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长 大约大约80%的的NET表达表达sstr2，其在胃肠胰其在胃肠胰NET中含量丰富，中含量丰富， 因此认为其与治疗有关因此认为其与治疗有关1.Barakat MT et al. Endocr Relat Cancer. 2004;11:1-18. 2.Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5:1502-1522.3.berg K et al. Ann Oncol. 2004;15:966-973. 4.Hofland LJ, et al. Endocr Rev. 2003;24:28-47.

10、5.Florio T. Front Biosci. 2008;13:822-840. PROMID研究研究（III期期）: 长效奥曲肽长效奥曲肽 分化良好的分化良好的中肠中肠NETs 初治初治 不可切除局不可切除局部晚期或转部晚期或转移性移性 N = 85Octreotide LAR 30 mg im / 28 daysPlaceboim / 28 days主要研究终点：主要研究终点： TTPRinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. 1:1RANDOMIZE直至直至PD或死亡或死亡随机、双盲、安慰剂对照研

11、究随机、双盲、安慰剂对照研究Octreotide LAR vs placebo P = 0.000072HR = 0.34 95% CI: 0.20-0.59Based on conservative ITT analysisRinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. Proportion without progression1.0.75.50.2500612 18 24 30 36 42Time (months)48 54 60 66 72 78Octreotide LAR (n = 42)Median

12、 14.3 monthsPlacebo (n = 43)Median 6.0 monthsPROMID研究研究: TTP显著延长显著延长PROMID研究研究结论结论 对于初治的对于初治的晚期高分化中肠晚期高分化中肠NET，长效奥曲肽，长效奥曲肽 可显著延长可显著延长TTP 无论患者是否有类癌综合征症状，无论患者是否有类癌综合征症状，TTP均明显延长均明显延长 NCCN指南推荐长效奥曲肽用于晚期指南推荐长效奥曲肽用于晚期NET的的一线一线 治疗治疗VEGF参与参与NET的血管生成的血管生成 NET肿瘤血管丰肿瘤血管丰富并且表达富并且表达VEGF和和VEGF-R VEGF高表达者高表达者 PFS较

13、短较短VEGFNETIGF-1HER2EGFMetabolismHIF1a aVHLTSC1/2PTENAberrantly activatedPI3K/AKT/mTORpathwayTumorCellGrowth andproliferationIGF-1RAKTPI3KmTORERKGRBSOSRASRAFMEKEGFRPDGFRPDGFEndothelialCellVEGFVEGFRAKTPI3KSurvivalmTOR1.Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8)1316-1323. 2. Phan AT, et al. J Clin Oncol.

14、2006;24(18s suppl):abstract 4091. 3. Eriksson B. Curr Opin Oncol. 2010;22(4):381-386.舒尼替尼的舒尼替尼的II期临床研究期临床研究 Kulke MH, et al. J Clin Oncol. 2008; 26:3403-3410. 均为不可切除的晚期均为不可切除的晚期NET 舒尼替尼用法：舒尼替尼用法： 50 mg/d，连用连用4周周，每每6周重复周重复Sunitinib 37.5 mg Continuous dosingPlacebo计划入组计划入组340例，实际入组例，实际入组170例例1:1RANDOM

15、IZE主要研究终点：主要研究终点：PFS1. Raoul J, et al. Presented at: ESMO 2009; Abstract O-6501. 2. Niccoli P, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15s suppl):abstract 4000.舒尼替尼的舒尼替尼的III期临床研究期临床研究结果：研究者报告的结果：研究者报告的PFS1.00.80.60.40.20Proportion of patients0 5101520 25Median PFSSunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)Placebo

16、 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4) HR = 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)P = 0.0001863919408528 721Number at riskSunitinibPlaceboTime (months)Niccoli P, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15s suppl):abstract 4000.00mTOR抑制剂治疗抑制剂治疗NET的理论基础的理论基础mTOR是细胞生长、是细胞生长、增殖、代谢和血管生增殖、代谢和血管生成的主要调节因子成的主要调节因子在与在与PNET有关的遗传有关的遗传性癌症综合症中

17、，观性癌症综合症中，观察到察到mTOR途径被激途径被激活活PNET的临床研究发现的临床研究发现发现，依维莫司具有发现，依维莫司具有抗肿瘤活性抗肿瘤活性1. OReilly T, Transl Oncol. 2010;3(2):65-79. 2. Meric-Bernstam F, J Clin Oncol. 2009;27:2278-2287. 3. Faivre S, . Nat Rev Drug Disc. 2006;5:671-688. 4. Yao JC, Pancreatic Endocrine Tumours. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenbe

18、rg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th Edition. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:1702-1721. 5. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4311-4318. 6. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:69-76.VHLTSC1/2PTENNF1PI3K ligand and receptorexpressionIGF-1IGF-1RIGF-1VEGF

19、VEGFRHIF1a amTOR inhibition blocksdownstream tumourigeniceffects of aberrantlyactivated PI3K/AKT/mTORpathwaysstrIGF-1R Negative feedbackActivated AKT maystimulate pathwaysthat bypass mTORmTORAKTSurvivalmTORinhibitorStratum 1 n=115RADIANT-1研究（研究（II期）期）Everolimus 10 mg/d(No Octreotide LAR 60d prior to

20、 enrollment)Everolimus 10 mg/d+ Octreotide LAR 30 mg, q 28d(Octreotide LAR 3 mo prior to enrollment) 化疗后疾化疗后疾病进展的病进展的晚期晚期PNET n =160Stratum 2n=45 直至直至PDYao JC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:69-76.Primary endpoint: ORR with everolimus monotherapy (Stratum 2)Secondary endpoints: ORR with combination th

21、erapy (Stratum 2) PFS (both strata)RADIANT-1 研究研究：PFS84 6N = 115Median PFS = 9.7 mo95% CI, 8.3 to 13.3 0 20 40 60 80100Probability, %260 210 12 14 16 18 20 22 24Time, months5481 580115 11136 25 15 12 5331Patientsat risk: 240Patientsat risk:846N = 45Median PFS = 16.7 mo95% CI, 11.1 to NA 0 20 40 60 8

22、0100Probability, %0210 12 14 16 18 20 22Time, months2132 2245 3919 14 10 8331Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010;28:69-76.Everolimus 10 mg/d +best supportive care1n = 207RADIANT-3研究（研究（III期）期）Placebo +best supportive care1n = 203每每1212周评价一次疗效周评价一次疗效直至直至PD 低或中等级别低或中等级别的的PNET 过去过去12个月内个月内出现疾病进展出现疾病进展 允许

23、既往接受允许既往接受过抗肿瘤治疗过抗肿瘤治疗 N=410N=410Crossover 1:1可以同时使用生长抑素类似物可以同时使用生长抑素类似物RANDOMIZE主要研究终点主要研究终点： ：PFSYao JC, et al. WCGIC 2010. Abstract: # O-0028研究者报告的研究者报告的PFSNo. of patients still at riskEverolimusPlacebo207203189177153 98126 59114 528024491636 728 421 310 2612101Kaplan-Meier medians PFSEverolimus:

24、11.0 monthsPlacebo:4.6 monthsHazard ratio = 0.35; 95% CI 0.27-0.45P value: 0.00010100Time (months)10080Percentage of event-freeCensoring TimesEverolimus (n/N = 109/207)Placebo (n/N = 165/203)6040200024681012141618202224262830Yao JC, et al. WCGIC 2010. Abstract: # O-0028小结：内科治疗现状小结：内科治疗现状1. Yao JC, e

25、t al. J Clin Oncol. 2010; 28(1):69-76. 2. Yao JC, et al. WCGIC 2010. Abstract: # O-0028 3. Raymond E. et al. ASCO 2010. Abstract : 127. 4. Rinke A, et al. J Clin Oncol. 2009:27:4656-4663.G1G2G3Bronchial， ，gastric， ，esophagus (前前肠肠)?CTpNET (前前肠肠)? CT Everolimus1,2,Sunitinib3CTAppendix, ileum, cecum, ascending colon (中肠肠)Octreotide LAR4?CTDistal large bowel, rectum (后肠肠)? (FOLFOX ?)CT注：注：III期临床研究结果期临床研究结果问问 题题 分化差的分化差的NET如何治疗？如何治疗？ 细胞毒药物、分子靶向药物和生物治疗等，治疗细胞毒药物、分子靶向药物和生物治疗等，治疗的次序？如何联合达到协同效应？的次序？如何联合达到协同效应？ TNM分期较晚的分期较晚的NET术后如何辅助治疗？术后如何辅助治疗？ 如何确定个体化治疗？如何确定个体化治疗？Thank you！