第十二章神经嵴的形成与神经系统发生分析课件.ppt
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1、授课教师:吴中华授课教师:吴中华授课专业:生物科学授课专业:生物科学二零一四年二零一四年胚胎发育过程中神经管与神经嵴的发育形成过程胚胎发育过程中神经管与神经嵴的发育形成过程 神经系统的主要组成成分来源于神经胚的神经系统的主要组成成分来源于神经胚的3个部分:神经板(个部分:神经板(neural plate)、神经嵴(、神经嵴(neural crest)和外胚层基板和外胚层基板( ecotodermal placode)。)。 第十二章第十二章 神经系统的发育神经系统的发育 神经板将形成中枢神经系统(神经板将形成中枢神经系统(CNS )的主要结构,神经嵴和外胚层的主要结构,神经嵴和外胚层基板形成于
2、神经板与表皮外胚层的交界区域,参与周围神经系统(包括基板形成于神经板与表皮外胚层的交界区域,参与周围神经系统(包括外周神经节、头部感觉器官等)的形成。外周神经节、头部感觉器官等)的形成。 脊椎动物的神经板是由外胚层分化而来的,是在胚胎发育早期由脊椎动物的神经板是由外胚层分化而来的,是在胚胎发育早期由Spemann组织者产生的组织者产生的BMP抑制因子诱导而形成的。抑制因子诱导而形成的。 神经板逐渐与表皮外胚层脱离并形成中空的神经管,这一过程称为神神经板逐渐与表皮外胚层脱离并形成中空的神经管,这一过程称为神经管形成(经管形成(neurulation)。)。 神经管的形成主要有神经管的形成主要有2
3、种方式,一是初级神经管形成(种方式,一是初级神经管形成(primary neurulation),即神经板中央下陷,两侧神经褶(),即神经板中央下陷,两侧神经褶(neural fold)向上隆起并最终在中轴上方闭合而形成中空的神经管,大多数脊椎动物向上隆起并最终在中轴上方闭合而形成中空的神经管,大多数脊椎动物头部神经管采用此种方式。二是次级神经管形成(头部神经管采用此种方式。二是次级神经管形成(secondary neurulation),即神经细胞先形成实心的细胞索,进而中空形成神),即神经细胞先形成实心的细胞索,进而中空形成神经管。经管。 神经管形成后通过复杂的形态发生过程形成中枢神经系神
4、经管形成后通过复杂的形态发生过程形成中枢神经系统的各种结构,其前部扩展、膨大形成前脑、中脑和后脑统的各种结构,其前部扩展、膨大形成前脑、中脑和后脑的原基,而后部的神经管发育为脊髓。神经管细胞经过增的原基,而后部的神经管发育为脊髓。神经管细胞经过增殖、分化,产生各种神经元和神经胶质细胞,并通过迁移殖、分化,产生各种神经元和神经胶质细胞,并通过迁移等过程形成高度有序的组织结构。神经元产生轴突和树突,等过程形成高度有序的组织结构。神经元产生轴突和树突,神经元之间、神经元与靶组织之间形成高度特异的突触连神经元之间、神经元与靶组织之间形成高度特异的突触连接网络,最终形成一个有功能的神经系统。接网络,最终
5、形成一个有功能的神经系统。 第一节第一节 脊椎动物中枢神经系统的图式形成脊椎动物中枢神经系统的图式形成 一旦预定神经组织与表皮组织分化开来,接下来要经过一旦预定神经组织与表皮组织分化开来,接下来要经过图式形成(图式形成(pattern formation)过程,以确定神经板)过程,以确定神经板不同位置的区域特性。在这一过程中,许多转录因子和信不同位置的区域特性。在这一过程中,许多转录因子和信号分子在神经板的特定区域被激活,使得神经板沿胚胎前号分子在神经板的特定区域被激活,使得神经板沿胚胎前-后轴和背后轴和背-腹轴产生分化,从而确立中枢神经系统的轴性。腹轴产生分化,从而确立中枢神经系统的轴性。一
6、、中枢神经系统的前一、中枢神经系统的前-后轴图式形成后轴图式形成 神经组织在最初被诱导形成时,整个神经板细胞都只表神经组织在最初被诱导形成时,整个神经板细胞都只表达达“前部前部”神经特异性基因。在原肠作用过程中,由后部神经特异性基因。在原肠作用过程中,由后部中胚层产生的后部化因子(中胚层产生的后部化因子(posteriorizing factor),包括包括Wnt, FGF,视黄酸(视黄酸(retinoic acid,RA)等诱导等诱导后部神经命运的分化。后部神经命运的分化。Wnt活性可能沿胚胎前活性可能沿胚胎前-后轴形成后轴形成一个由后到前的梯度,促进后部特异性神经组织的分化。一个由后到前的
7、梯度,促进后部特异性神经组织的分化。而在头部而在头部Wnt信号被信号被Spemann组织者产生的抑制因子组织者产生的抑制因子所抑制,使得脑部组织得以分化。所抑制,使得脑部组织得以分化。 Pax6Pax2Otx2Gbx1Hoxgenes前脑中脑后脑脊髓FGF8峡部Wnt 抑制因子后部化因子(Wnt,FGF,RA)后部化因子后部化因子Wnt,FGF,视磺,视磺酸酸(retinoic acid,RA) 等由后等由后向前形成一个浓度梯度,调节向前形成一个浓度梯度,调节图式化基因的表达。而在脑区,图式化基因的表达。而在脑区,其活性被其活性被Wnt抑制因子等所抑抑制因子等所抑制。前后脑的界线是由制。前后脑
8、的界线是由Pax6与与Pax2的表达区域决定的,而中的表达区域决定的,而中脑与后脑的分界位于脑与后脑的分界位于Otx2与与Gbx1的表达界线处。的表达界线处。Hox基因基因的区域性表达进一步确定后脑的区域性表达进一步确定后脑与脊髓的区域分化。与脊髓的区域分化。 位于前脑最前端的前神经褶(位于前脑最前端的前神经褶(anterior neural ridge, ANR)表达表达FGF8,对于前脑的图式形成具有重要作用。,对于前脑的图式形成具有重要作用。 峡部(峡部(isthmus)是位于中脑与后脑交界处的狭窄部。)是位于中脑与后脑交界处的狭窄部。峡部在中后脑的前峡部在中后脑的前-后轴图式形成中起着
9、重要作用。后轴图式形成中起着重要作用。 在移植实验中,峡部组织可诱导预定间脑组织形成中脑,在移植实验中,峡部组织可诱导预定间脑组织形成中脑,也可诱导预定前部中脑组织形成后脑,说明这部分组织具也可诱导预定前部中脑组织形成后脑,说明这部分组织具有很强的诱导能力,可以有很强的诱导能力,可以“组织组织”周围细胞的图式形成,周围细胞的图式形成,被称为峡部组织者(被称为峡部组织者(isthmic organizer, ISO)或中后或中后脑边界组织者(脑边界组织者(midbrain-hindbrain boundary organizer)。 在神经板期,在神经板期,ISO的位置最初是由两个转录因子的位置
10、最初是由两个转录因子Otx2和和Gbx2在在CNS中的表达界限所决定的。中的表达界限所决定的。 (背部外胚层)r1r2r3r4r5r6r7r81234腮弓眼泡端脑间脑中脑后脑体节脊髓r2r3r4r5端脑间脑顶盖中脑小脑后脑脑桥Wnt1FGF8峡部BMP4Wnt1FGF8FGF4Shh(前部中胚层)ShhAB峡部组织者图示图示E11.0小鼠胚胎纵切面。小鼠胚胎纵切面。 A 峡部组织者位于中脑与后脑边界。后峡部组织者位于中脑与后脑边界。后脑分为脑分为8个菱脑节(个菱脑节(r1-r8),其中),其中r8与脊髓并无明确分界与脊髓并无明确分界 B FGF8,Wnt1,Shh,BMP等图式化信号分子在脑区
11、的表达区域等图式化信号分子在脑区的表达区域 Otx2在前脑与中脑中表达,而在前脑与中脑中表达,而Gbx2在后脑前部表达,在后脑前部表达,两者之间的位置恰好是两者之间的位置恰好是ISO的位置。的位置。Otx2与与Gbx2的表达的表达是相互抑制的,从而确立两者之间的表达界限。是相互抑制的,从而确立两者之间的表达界限。 转录因子转录因子Engrailed (En )和和Pax2随后也在随后也在ISO前后前后表达。表达。En表达的起始受到中胚层组织的调控,并依赖于表达的起始受到中胚层组织的调控,并依赖于Pax2的活性。的活性。 En和和Gbx2可诱导可诱导FGF8的表达,而的表达,而Otx2抑制抑制F
12、GF8的的表达。这样,表达。这样,FGF8就只在就只在ISO后部后脑一侧表达。后部后脑一侧表达。FGF8进而可诱导邻近的中脑细胞表达进而可诱导邻近的中脑细胞表达Wnt1。 En的表达从的表达从ISO向前、后两侧形成一个浓度梯度,这一向前、后两侧形成一个浓度梯度,这一梯度对于确立中后脑的极性及脑部的进一步分化具有重要作梯度对于确立中后脑的极性及脑部的进一步分化具有重要作用。用。 FGF8对于对于ISO的诱导活性是最重要的,的诱导活性是最重要的,FGF8可部分模可部分模拟拟ISO移植块的诱导作用。移植块的诱导作用。Wnt1的作用主要是促进细胞分的作用主要是促进细胞分裂并维持裂并维持En的表达。的表
13、达。 中脑间脑菱脑节1菱脑节2Hoxa2Gbx2Otx2EnWnt1FGF8Pax6Otx2Gbx2EnPax2Wnt1WntFGFRetinoic acidABFGF4头部中胚层和内胚层(A)在神经板期在神经板期Otx2和和Gbx2的表达由头部中胚层和内胚层信号所激活。其中的表达由头部中胚层和内胚层信号所激活。其中Gbx2表达调控的机制尚不明确,后部化因子也可能参与其调控。头部中胚层产表达调控的机制尚不明确,后部化因子也可能参与其调控。头部中胚层产生的生的FGF信号可能参与了信号可能参与了Pax2和和En的调控。的调控。Wnt1表达启动的调控机制尚不明表达启动的调控机制尚不明确。(确。(B)
14、峡部组织者基因的相互调节。箭头示活化关系,短线示抑制关系)峡部组织者基因的相互调节。箭头示活化关系,短线示抑制关系 在神经管闭合后,后脑沿前在神经管闭合后,后脑沿前-后轴逐渐被划分为后轴逐渐被划分为8节,称为菱脑节节,称为菱脑节( rhombomere)。菱脑节是暂时性结构,到发育后期会逐渐消多)。菱脑节是暂时性结构,到发育后期会逐渐消多失,但部分由后脑产生的结构(如颜面神经结)仍保持分节性结构。失,但部分由后脑产生的结构(如颜面神经结)仍保持分节性结构。 在后脑中最早出现分节性表达的是转录因子在后脑中最早出现分节性表达的是转录因子Krox20,它在预定菱,它在预定菱脑节脑节3和和5中表达。中
15、表达。Krox20的突变会完全阻断菱脑节的突变会完全阻断菱脑节2-6区域的分节。区域的分节。 转录因子转录因子Kreisler在预定菱脑节在预定菱脑节5-6中表达。中表达。Kreisler的突变会抑的突变会抑制菱脑节制菱脑节4-8区域的分节。区域的分节。 Ephrin信号途径也参与了后脑的分节过程。信号途径也参与了后脑的分节过程。Ephrin信号途径属于信号途径属于受体酪氨酸激酶途径。其配体受体酪氨酸激酶途径。其配体Ephrin是一类膜结合型的配体,因此,是一类膜结合型的配体,因此,只能作用于相邻细胞。其中只能作用于相邻细胞。其中A类配体通过糖磷脂酰肌醇类配体通过糖磷脂酰肌醇(glycopho
16、sphatidylinositol, GPI)连接于细胞膜上,而连接于细胞膜上,而B类配类配体为跨膜蛋白。这一信号途径的受体为体为跨膜蛋白。这一信号途径的受体为Eph家族受体酪氨酸激酶。在家族受体酪氨酸激酶。在后脑中,后脑中,Ephrin-B2,B3主要在偶数菱脑节(主要在偶数菱脑节(r2, r4, r6 )中表达,中表达,而相应的受体而相应的受体EphA4,B2,B3则主要在奇数菱脑节(则主要在奇数菱脑节(r3 , r5)妻中脑)妻中脑表达。表达。 奇数与偶数菱脑节之间可能通过奇数与偶数菱脑节之间可能通过Ephrin信号活性的不同而产生差异,信号活性的不同而产生差异,最终引起细胞粘连特性的差
17、异,从而建立明确的节间界线。最终引起细胞粘连特性的差异,从而建立明确的节间界线。 1 2 3 4 5 6 7 8 Krox20Kreislerr1 r2 r3 r4 r5 r6 r7 r8EphA4EphB2EphB3ephrin-B2ephrin-B3Hoxa1Hoxa2Hoxb1Hoxb2Hoxb3Hoxb4基因表达图式未分节后脑区域特化菱脑节建立菱脑节分化特异表达基因 发育过程r1-r8,菱脑节1-8 Hox基因在后脑沿前基因在后脑沿前-后轴的分化中起着关键作用。后轴的分化中起着关键作用。Hox基因中第基因中第1-4同源组(同源组(paralogous group)基因在后脑中呈现菱脑节
18、特异性表达,)基因在后脑中呈现菱脑节特异性表达,其表达区域相互嵌套。每一菱脑节最终获得不同的其表达区域相互嵌套。每一菱脑节最终获得不同的Hox基因表达谱,这基因表达谱,这种种Hox编码(编码(Hox code)决定着各菱脑节的分化命运。)决定着各菱脑节的分化命运。 菱脑节菱脑节1是后脑中唯一不表达任何是后脑中唯一不表达任何Hox基因的区域。基因的区域。Hox基因编码一基因编码一类含有同源异型框的转录因子,与果蝇同源异型复合体(类含有同源异型框的转录因子,与果蝇同源异型复合体(homeotic gene complex)基因同源。小鼠共有基因同源。小鼠共有39个个Hox基因,分别位于基因,分别位
19、于4个基个基因簇中,位于不同的染色体上。每个基因簇包含因簇中,位于不同的染色体上。每个基因簇包含9-11个基因。个基因。 Hox基因沿胚胎前基因沿胚胎前-后轴的表达区域、开始表达的时间及其对视黄酸的后轴的表达区域、开始表达的时间及其对视黄酸的敏感程度与其在染色体上的排列次序成线性关系。越靠近敏感程度与其在染色体上的排列次序成线性关系。越靠近3端的基因其端的基因其表达区域越靠前,开始表达越早,对视黄酸的诱导越敏感。表达区域越靠前,开始表达越早,对视黄酸的诱导越敏感。Hox基因在基因在中枢神经系统和体节发育过程中沿前一后轴依次表达,在胚胎前中枢神经系统和体节发育过程中沿前一后轴依次表达,在胚胎前-
20、后轴的后轴的分化过程中起关键作用。分化过程中起关键作用。 位于后脑之后的脊髓并没有分节现象,但同样具有明确的前位于后脑之后的脊髓并没有分节现象,但同样具有明确的前-后轴分化。后轴分化。Hox基因中第基因中第4-13组基因在脊髓中表达并决定着脊髓的前组基因在脊髓中表达并决定着脊髓的前-后轴分化。后轴分化。脊髓的前脊髓的前-后轴分化也受到周围组织特别是体节的影响。后轴分化也受到周围组织特别是体节的影响。Hox基因同样参基因同样参与了体节的前与了体节的前-后轴图式形成。后轴图式形成。 HoxaHoxbHoxcHoxda1a2a3a4a5a6a7a9a10 a11a13b1b2b3b4b5b6b7b8
21、b13b9c4c5c6c8c9 c10 c11 c12 c13d1d3d4d8d9 d10 d11 d12 d1312345678910111213同源组前部后部早晚对RA敏感对RA不敏感35353535前脑中脑后脑脊髓体节Hoxb1 2 3 4 5 6 7 8 9ABA 小鼠小鼠4个个Hox基因簇的结构基因簇的结构 B 小鼠小鼠Hoxb簇基因在小鼠神簇基因在小鼠神经系统中的表达区域分布经系统中的表达区域分布二、脊髓背二、脊髓背-腹轴的图式形成腹轴的图式形成 脊椎动物的脊髓脊椎动物的脊髓(spinal cord)具有明确的背)具有明确的背-腹轴,腹轴,在不同背在不同背-腹轴位置所产生的神经元类
22、型是不同的。在鸡腹轴位置所产生的神经元类型是不同的。在鸡和小鼠中,脊髓背部区域依次产生和小鼠中,脊髓背部区域依次产生6种背部中间神经元种背部中间神经元(dorsal interneuron, dI1一一dI6,图,图12.6),腹),腹部则形成运动神经元和部则形成运动神经元和4种腹侧神经元(种腹侧神经元(ventral interneuron,V0 - V3,图,图12.6)。)。V3MNV2V1V0dI5dI6dI4dI1dI2dI3Dp1Dp2Dp3Dp4Dp5Dp6Vp0Vp1Vp2pMNVp3Pax7Msx1 Irx3Pax6Dbx1Dbx2Olig2Nkx2.2Nkx6.1Nkx6.
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