第三章-外周神经系统药物(12)课件.ppt
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- 第三 神经系统 药物 12 课件
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1、第 三 章peripheral nervous system drugs外周神经系统药物神经系统的分类神经系统的分类中枢神经中枢神经系统系统 外周神经外周神经系统系统 传入神经传入神经系统系统传出神经传出神经系统系统植物神经植物神经系统系统运动神经运动神经系统系统交感神经交感神经系统系统副交感神经副交感神经系统系统胆碱能胆碱能神经神经肾上腺肾上腺能神经能神经神经递质及相关药物神经递质及相关药物n交感神经节前纤维、副交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、交感神经节前节后纤维、运动神经纤维都以运动神经纤维都以乙酰乙酰胆碱胆碱为神经递质,属于为神经递质,属于胆碱能神经胆碱能神经。n交感神经节后纤
2、维主要交感神经节后纤维主要以以去甲肾上腺素去甲肾上腺素为神经为神经递质,是递质,是肾上腺素能神肾上腺素能神经经HOHOOHNH2去甲肾上腺素norepinephrineacetylcholineOON+神经递质及相关药物神经递质及相关药物n影响影响传出神经传出神经系统功能的药物分为为四系统功能的药物分为为四大类大类n 拟胆碱药拟胆碱药n 抗胆碱药抗胆碱药n 拟肾上腺素药拟肾上腺素药n 抗肾上腺素药抗肾上腺素药 治疗心血管系统疾病治疗心血管系统疾病 组胺及其受体组胺及其受体n组胺与组胺与组胺受体组胺受体作用而产作用而产生效应。生效应。n组胺受体有三个亚型:组胺受体有三个亚型:H1、H2和和H3受
3、体。受体。组胺HNNNH2组胺的生理作用组胺的生理作用n组胺作用于组胺作用于H1受体受体,引起肠道、子宫、支气管,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩,另外还可引起毛细血管等器官的平滑肌收缩,另外还可引起毛细血管舒张,导致血管壁渗透性增加,产生水肿和痒舒张,导致血管壁渗透性增加,产生水肿和痒感,参与感,参与变态反应变态反应的发生。的发生。n组胺作用于组胺作用于H2受体受体,引起胃酸和胃蛋白酶分泌,引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加,与增加,与消化性溃疡消化性溃疡的形成有密切关系。的形成有密切关系。nH3受体拮抗剂受体拮抗剂可促进组胺和其它神经递质的释可促进组胺和其它神经递质的释n放放,并能增强神经
4、反应能力并能增强神经反应能力,因此因此H3受体拮抗剂受体拮抗剂被认为有可能用于儿童多动症被认为有可能用于儿童多动症(ADHD)、阿尔、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。本章主要介绍组胺受体本章主要介绍组胺受体H1受体拮抗剂受体拮抗剂局部麻醉药与感觉神经的关系局部麻醉药与感觉神经的关系n局部麻醉药能够在用药局部麻醉药能够在用药局部可逆性局部可逆性地阻地阻断感觉神经冲动的发生和传导断感觉神经冲动的发生和传导n在在意识清醒意识清醒的条件下引起感觉消失或麻的条件下引起感觉消失或麻醉醉n是一类重要的外周神经系统用药是一类重要的外周神经系统用药第三章外
5、周神经系统药物第三章外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs n第一节拟第一节拟胆碱胆碱药药n第二节抗第二节抗胆碱胆碱药药n第三节第三节肾上腺素肾上腺素受体激动剂受体激动剂n n第四节第四节组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 n第五节局部麻醉药第五节局部麻醉药 第 一 节拟胆碱药 cholinergic drugs 胆碱的生理作用胆碱的生理作用n神经递质神经递质n 交感神经节前纤维交感神经节前纤维n 副交感神经节前节后纤维副交感神经节前节后纤维n 运动神经纤维运动神经纤维acetylcholineOON+乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物
6、合成途径 n在突触前神经细胞内生物合成在突触前神经细胞内生物合成 choline acetyltransferaseserine decarboxylasecholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2acetylcholineOON+乙酰胆碱乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环的体内作用及循环cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphory
7、lcholineCa2+神经突触间隙神经突触间隙 突触前神经细胞突触前神经细胞突触后膜突触后膜乙酰胆碱的作用及失活乙酰胆碱的作用及失活n神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体,产生效应。,产生效应。n之后,乙酰胆碱分子被之后,乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶催化水解为催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱和乙酸而失活。n胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢,再为乙胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢,再为乙酰胆碱合成所用酰胆碱合成所用 AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+ACh
8、ESerOH +OOHAB乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶拟胆碱药拟胆碱药n干扰以上每一个环节都有可能干扰以上每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱增强或减弱乙酰胆碱作用的结果作用的结果,如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、,如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。胆碱酯酶抑制剂等。n目前临床胆碱能神经系统药物主要包括目前临床胆碱能神经系统药物主要包括拟胆碱药和拟胆碱药和抗胆碱药抗胆碱药,主要作用于,主要作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶胆碱受体和乙酰胆碱酯酶两两个环节之一。个环节之一。n拟胆碱药拟胆碱药是一类具
9、有是一类具有与乙酰胆碱相似作用与乙酰胆碱相似作用的药物。的药物。按其作用环节和机制的不同,可分为按其作用环节和机制的不同,可分为n一一. 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n二二. 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环的体内作用及循环cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+神经突触间隙神经突触间隙 突触前神经细胞突触
10、前神经细胞突触后膜突触后膜乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体离子通道受体,由,由5个同源亚个同源亚基组成:包括基组成:包括2个个亚基,亚基,1个个亚基,亚基,1个个亚基的和亚基的和1个个亚基亚基乙酰胆碱的结合部位位于乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂胆碱受体的分类胆碱受体的分类n位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体,
11、对毒蕈碱较为敏感,称胞膜上的胆碱受体,对毒蕈碱较为敏感,称为为毒蕈碱型胆碱受体(毒蕈碱型胆碱受体(M受体)受体)。 分为分为M1,M2,M3,M4,M5亚型亚型n位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的,对烟位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的,对烟碱比较敏感的受体称为碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体(烟碱型胆碱受体(N受体)。受体)。分为分为N1,N2亚型亚型HOON+毒蕈碱muscarine烟碱nicotineNNM和和N受体受体nM和和N受体在分子结构、生理功能、体内分布、受体在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同,但都可直接被信号转导等方面完全不同,但都可直接被ACh所激动。所激
12、动。nACh作用于作用于M受体和受体和N受体,分别产生受体,分别产生M样作用样作用及及N样作用。样作用。n胆碱受体胆碱受体激动剂激动剂应包括应包括M受体激动剂和受体激动剂和N受体受体激动剂,后者只用作实验室工具药,故激动剂,后者只用作实验室工具药,故临床使临床使用的是用的是M受体激动剂受体激动剂。 M受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张平滑肌松弛,血管舒张n但但大剂量大剂量又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加
13、。又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。nM受体激动剂属于受体激动剂属于直接作用直接作用于胆碱受体的拟胆碱于胆碱受体的拟胆碱药。药。nM受体激动剂主要用于手术受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗降低眼内压,治疗青光眼青光眼;治疗;治疗阿尔茨海默症阿尔茨海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于可用于止痛止痛。M受体激动剂受体激动剂nM受体激动剂受体激动剂 n按化学结构主要分为按化学结构主要分为n1.1.胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂受体激动剂n n2.2.生物碱类生物碱类M M受体激动剂受体激动剂n3.3
14、.选择性选择性M M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 ONH2ON+. Cl-NNOH3CCH3O氯贝胆碱氯贝胆碱ONH2ON+. Cl-n()-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙铵丙铵n()-2-(aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride) 与与Ach的结构差异的结构差异acetylcholineOON+氯贝胆碱的手性氯贝胆碱的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-
15、BethanecholR-(-)-Bethanechol发现发现乙酰胆碱无临床应用价值乙酰胆碱无临床应用价值n由乙酰胆碱结构改造而得,乙酰胆碱本身由乙酰胆碱结构改造而得,乙酰胆碱本身n存在以下局限或缺点而不能成为药物:存在以下局限或缺点而不能成为药物:1.ACh对所有胆碱能受体部位对所有胆碱能受体部位无选择性无选择性,导致产,导致产生副作用。生副作用。2.季铵结构季铵结构,不易透过生物膜,生物利用度极低,不易透过生物膜,生物利用度极低3.化学稳定性较差化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液中,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性化
16、学结构改造结果化学结构改造结果n增大稳定性增大稳定性n增大选择性增大选择性n得到得到氯贝胆碱氯贝胆碱 等等胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂ONH2ON+. Cl-OOCH3N+(CH3)3结构改造的部位结构改造的部位n乙酰胆碱分子可分解为乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基酰氧基三个部分三个部分 n围绕以上各部分结构分别进行改造围绕以上各部分结构分别进行改造 和活性研和活性研究究OOCH3N+(CH3)3季铵基结构的改造季铵基结构的改造n带有正电荷的带有正电荷的季铵氮原子季铵氮原子是活性必需的。是活性必需的。n季铵氮上取代基以甲基为最好季铵氮上取代基以甲基为最好 n氮
17、原子位于相对刚性的环系中时(如吡咯烷、氮原子位于相对刚性的环系中时(如吡咯烷、吗啉等)活性较高,且叔胺盐类较其相应的季吗啉等)活性较高,且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强铵盐活性更强n将氮原子整合于杂环内,其活性较乙酰胆碱大将氮原子整合于杂环内,其活性较乙酰胆碱大为降低为降低OOCH3N+(CH3)3中间链的改造中间链的改造n在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间,以不超在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间,以不超过五个原子的距离(过五个原子的距离(HCCOCCN),),才能获得最大拟胆碱活性才能获得最大拟胆碱活性-“五原子规则五原子规则”n亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时,由于空亚乙基桥上的氢原
18、子为一个甲基取代时,由于空间位阻,在间位阻,在体内不易被胆碱酯酶所破坏体内不易被胆碱酯酶所破坏,作用可,作用可延长延长n若甲基取代在若甲基取代在位,则其位,则其N N样作用大于样作用大于M M样作用。样作用。n若甲基取代在若甲基取代在位,则位,则M M样作用与乙酰胆碱相同,样作用与乙酰胆碱相同,但但N N样作用大大减弱,成为样作用大大减弱,成为选择性选择性M M受体激动剂受体激动剂。 OOCH3N+(CH3)3乙酰氧基乙酰氧基 部分改造部分改造n丙酰基和丁酰基取代,活性下降丙酰基和丁酰基取代,活性下降 n乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水
19、解基的快速水解 n氨甲酰基氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与,其羰基碳由于氮上孤电子对的参与,其羰基碳的亲电性较乙酰基为低,因此不易被化学和酶的亲电性较乙酰基为低,因此不易被化学和酶促水解促水解OOCH3N+(CH3)3氯贝胆碱氯贝胆碱nbethanechol chloride是三个结构部分是三个结构部分的最佳组合,能选择性作用于的最佳组合,能选择性作用于M受体受体 ONH2ON+. Cl-OOCH3N+(CH3)3该药物的发现途径应属于哪种?该药物的发现途径应属于哪种?氯贝胆碱的临床应用氯贝胆碱的临床应用nM胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n对胃肠道和膀胱平滑肌的对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性选择性较
20、高,对较高,对心血管系统的作用几无影响心血管系统的作用几无影响n不易被胆碱酯酶水解,不易被胆碱酯酶水解,作用作用较乙酰胆碱较乙酰胆碱长长n临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常胃肠道或膀胱功能异常。 胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症;口腔粘膜干燥症;支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼;缩瞳青光眼;缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Beth
21、anechol 腹气胀;尿潴留腹气胀;尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代,N样作用大为减弱,M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的,若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好,若以氢或大基团如乙基取代则活性降低,若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下
22、降合成合成ONH2ON+. Cl-ClClOONH3,EtOHOOClNH2N(CH3)3ClOHCOCl2生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 NNOH3CCH3On(3S-cis)-3-乙基乙基-二氢二氢-4-(1-甲基甲基-1H-5-咪唑咪唑基基)甲基甲基-2(3H)-呋喃酮呋喃酮n((3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-2(3H)-furanone)n别名匹鲁卡品别名匹鲁卡品 结构特点结构特点n芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱碱n
23、pilocarpine的化学结构与乙酰胆碱明显不同,的化学结构与乙酰胆碱明显不同,属属叔胺类叔胺类化合物化合物n在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式 ONH2ON+. Cl-NNOH3CCH3OPilocarpine的不稳定性的不稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH, H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱差向异构化差向异构化临床应用临床应用nM胆碱受体激动作用胆碱受体激动作用n对汗腺、唾液腺的作用强大,造成瞳孔缩小,对汗腺、唾液腺的作用强大,造成瞳孔缩小,眼内压降低眼内压降低n临床用
24、其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液,用于治临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液,用于治疗原发性青光眼疗原发性青光眼 n眼部生物利用度较低限制了应用眼部生物利用度较低限制了应用 前药修饰及电子等排体替换前药修饰及电子等排体替换n内酯环水解开环,生成的羧基和羟基分别酯化,制内酯环水解开环,生成的羧基和羟基分别酯化,制得得脂溶性增强脂溶性增强的前药(的前药(A),在眼组织酯酶的作用),在眼组织酯酶的作用下,可定量转化回原药下,可定量转化回原药pilocarpine。n氨甲酸酯类似物(氨甲酸酯类似物(B)与)与pilocarpine作用强度相当,作用强度相当,但因在体内水解失活较慢,但因在体内水解失活较慢,故作用
25、时间较长故作用时间较长。ABNNOORORNNNOO选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂nM受体亚型多(受体亚型多(M1M5),分布广,功能多),分布广,功能多nM受体激动剂作用选择性不高,副反应多受体激动剂作用选择性不高,副反应多n开发开发选择性的选择性的M受体激动剂受体激动剂NSOCH3NNSNOCH3CH3西维美林西维美林呫呫诺美林诺美林n西维美林西维美林 (M1/M3 )口腔干燥症)口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 (M1 ) 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 拟胆碱药拟胆碱药n拟胆碱药拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同,用的药物
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