第二章-中枢神经系统药课件.ppt

1、 第第 二二 章章central nervous system drugs中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物第二章中枢神经系统药物 central nervous system drugs n第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药 sedative-hypnotics n第二节抗癫痫药物第二节抗癫痫药物 antiepileptics n第三节抗精神病药第三节抗精神病药 antipsychotics n第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药 antidepressants n第五节镇痛药第五节镇痛药 analgesics n第六节神经退行性疾病治疗药物第六节神经退行性疾病治疗药物 n drugs for n

2、eurodegeneration disease第 一 节镇静催眠药 sedative-hypnotics镇静催眠药的分类（发展）镇静催眠药的分类（发展）n按化学按化学结构结构 巴比妥类巴比妥类 苯二氮卓类苯二氮卓类 其它类（唑吡坦）其它类（唑吡坦）NNOClNHOOOHN第二节抗癫痫药物 antiepileptics抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类n抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 n按按化学结构化学结构不同可分为七类：不同可分为七类： 1.环内酰脲类（包括巴比妥类）环内酰脲类（包括巴比妥类）2.苯并二氮苯并二氮类类3.二苯并氮杂二苯并氮杂类类4.GABA

3、类似物类似物5.脂肪羧酸类脂肪羧酸类6.磺酰胺类磺酰胺类7.其它类其它类镇静催眠药典型药物典型药物n苯妥英钠苯妥英钠 NHNOONaNONH2卡马西平卡马西平乙内酰脲类乙内酰脲类 二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类OHFNClNH2O普洛加胺普洛加胺GABA类似物类似物第三节抗精神病药 antipsychotics作用机制作用机制n患者脑内多巴胺水平过高患者脑内多巴胺水平过高n经典的抗精神病药：阻断中脑经典的抗精神病药：阻断中脑- -边缘系统边缘系统及中脑及中脑- -皮质通路的皮质通路的DADA受体，受体，减低减低DADA功能功能- -盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪n药物构象与多巴胺构象的关系。药物构象与多巴

4、胺构象的关系。n非经典的抗精神病药：可以提高多巴胺的非经典的抗精神病药：可以提高多巴胺的更新率更新率-氯氮平氯氮平HOHONH2按化学结构分类按化学结构分类NS ClN. HClOFNOHClSNCl2.噻吨类噻吨类（硫杂蒽类）（硫杂蒽类）4.丁酰苯类丁酰苯类3.二苯并二氮卓类二苯并二氮卓类5.其它类其它类1.吩噻嗪类吩噻嗪类三环类（结构上的联系？）三环类（结构上的联系？） NNNNHCl主要内容主要内容n1、重点药物、重点药物n盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪n n2、其它抗精神病药物、其它抗精神病药物n三环类氯氮平三环类氯氮平n非典型非典型. HClNS ClN2510NNNNHCl前面章节中涉及的前

5、面章节中涉及的 其它重要知识点其它重要知识点n药物作用的靶点：药物作用的靶点：受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道.n新药研发中先导化合物发现的途径新药研发中先导化合物发现的途径n药物代谢的基本过程及规律药物代谢的基本过程及规律异戊巴比妥异戊巴比妥n电子等排体的概念及应用电子等排体的概念及应用硫喷妥钠硫喷妥钠n前药的定义、特点及作用前药的定义、特点及作用普洛加胺、氟奋普洛加胺、氟奋乃静庚酸酯乃静庚酸酯n第四节抗抑郁药 antidepressants抑郁症属抑郁症属 精神病精神病n表现表现n情绪情绪异常异常低落（两周以上）低落（两周以上）n常有强烈的自杀倾向常有强烈的自杀倾向n自主神经或躯体性伴

6、随症状自主神经或躯体性伴随症状抑郁症抑郁症n是目前发病率最高的精神疾病之一。是目前发病率最高的精神疾病之一。n女性发病率远高于男性，年轻人发病率略女性发病率远高于男性，年轻人发病率略高于老年人。高于老年人。 n全世界患有抑郁症的人数在不断增长，据全世界患有抑郁症的人数在不断增长，据世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约为为1111，全球约有，全球约有3.43.4亿抑郁症患者。亿抑郁症患者。n据统计，我国据统计，我国1515岁及以上成年人精神疾病岁及以上成年人精神疾病患病率约为患病率约为17%17%，其中抑郁症约为，其中抑郁症约为5%5%，焦，焦虑症约虑症约5%

7、5%，药物、酒精等物质赖症约，药物、酒精等物质赖症约5%5%。（20112011年年1010月月2323日，工人日报）日，工人日报） 抑郁症的病因抑郁症的病因n可能与脑内神经递可能与脑内神经递质浓度质浓度降低降低有关有关n去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE）n5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H精神分裂症的病因？精神分裂症的病因？与何种物质有关？与何种物质有关？HOHONH220%20%去甲肾上腺素缺乏，去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT20% 5-HT缺乏，缺乏，60%60%原因不明。原因不明。抑郁症的治疗抑郁症的治疗n抗抑郁药物抗抑郁药物n-调节脑内

8、去甲肾上腺素调节脑内去甲肾上腺素NENE及及5-5-羟基色胺羟基色胺5-HT5-HT的含量的含量n心理治疗心理治疗n 严重者可用电休克治疗严重者可用电休克治疗电休克治疗是一种用短暂时间、适量电流通过病人大脑，使病人暂时意识丧失，全身抽搐，从而达到治疗目的的一种方法。 抗抑郁药分类抗抑郁药分类n按作用机制按作用机制n1.1.单胺氧化酶单胺氧化酶抑制剂（抑制剂（MAOIsMAOIs）n2 2 . . 5 -5 - 羟 色 胺羟 色 胺 重 摄 取 抑 制 剂重 摄 取 抑 制 剂（SSRIsSSRIs）n3 3去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄取抑制剂重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）n4

9、.4.其它类其它类本节重点药物本节重点药物盐酸氟西汀盐酸氟西汀 NNHCl盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪 OHNFFFHCl*去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄取抑制剂重摄取抑制剂5-5-羟色胺羟色胺重摄取抑制剂重摄取抑制剂1.1.单胺氧化酶单胺氧化酶抑制剂（抑制剂（MAOIsMAOIs）n单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAO）可催化体内单胺类递质可催化体内单胺类递质代谢失活。代谢失活。n单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂可抑制可抑制NE、肾上腺素、肾上腺素、5-HT等的代谢失活，减少脑内等的代谢失活，减少脑内5-HT和和NE的氧化的氧化脱胺代谢脱胺代谢-使脑内受体部位神经递质使脑内受体部位神经递质5-HT和和NE的

10、浓度增加。的浓度增加。n在抗结核药异烟肼的使用中发现，但该类药物在抗结核药异烟肼的使用中发现，但该类药物（异烟肼、苯乙肼、异卡波肼异烟肼、苯乙肼、异卡波肼等）副作用大，等）副作用大，限制了其使用。限制了其使用。选择性单胺氧化酶抑制剂选择性单胺氧化酶抑制剂nMAO有两种亚型：有两种亚型：A和和Bn其中：其中：MAO-A与与NE和和5-HT的代谢脱胺有关的代谢脱胺有关-抗抑郁药的靶酶抗抑郁药的靶酶n吗氯贝胺吗氯贝胺 托洛沙酮托洛沙酮n不良反应较轻不良反应较轻2 2. .5 -5 - 羟色胺羟色胺重摄取抑制剂重摄取抑制剂 氟西汀氟西汀nN-甲基甲基-3-苯基苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基三氟甲基苯氧

11、基)丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐n(N-methyl-g-4- (trifluoromethyl)phenoxy benzene propanamine)n又名又名百忧解百忧解OHNFFFHCl*开发历程开发历程n礼来公司礼来公司(Lily)(Lily)研制的一种新型抗抑郁药，被称研制的一种新型抗抑郁药，被称为选择性为选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂n1987年，年，FDA批准批准Prozac用于治疗用于治疗抑郁症抑郁症；n1994年，被批准用于治疗年，被批准用于治疗强迫性障碍症强迫性障碍症n1996年，被批准用于治疗年，被批准用于治疗贪食症贪食症n1999年，被批准用于治疗年，被批

12、准用于治疗老年抑郁症老年抑郁症n副作用很小副作用很小-迅速取代了其它的抗抑郁药。迅速取代了其它的抗抑郁药。nProzac每年的销售额最高达每年的销售额最高达26亿美元，占当年亿美元，占当年礼来公司收入的四分之一。礼来公司收入的四分之一。启示一启示一后期研发后期研发n其他制药公司也迅速跟进：其他制药公司也迅速跟进：n葛兰素史克：葛兰素史克：Paxil盐酸帕罗西汀盐酸帕罗西汀 ，1997年上市年上市n辉瑞：辉瑞：Zoloft盐酸舍曲林盐酸舍曲林 ，1999年上市年上市nMe-too或或me-better模式的新药开发模式的新药开发nProzac在在2001年年8月专利已到期，现在按照通用名月专利已

13、到期，现在按照通用名药氟西汀（药氟西汀（Fluoxetine）进行销售，价格比原来下）进行销售，价格比原来下降了降了80%。n-比它贵得多的比它贵得多的Paxil和和Zoloft都名列十大畅销药中，都名列十大畅销药中，而氟西汀却不是。而氟西汀却不是。n礼来公司对策：申请了每周服用一次的礼来公司对策：申请了每周服用一次的Prozac的专的专利。与通用名药利。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量，相同的药物、相同的剂量，但是却贵出但是却贵出3.5倍。倍。启示二启示二启示三启示三手性因素与代谢手性因素与代谢n含手性碳原子含手性碳原子nS S体的活性较强，用外消旋体体的活性较强，用外消旋体n在

14、胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去去甲氟西汀甲氟西汀，在肾脏消除，在肾脏消除 n在体内在体内S S体的代谢消除较慢体的代谢消除较慢 OHNFFFHCl*作用机制与特点作用机制与特点n选择性选择性5-5-羟色胺羟色胺重摄取抑制剂（重摄取抑制剂（SSRISSRI）n提高提高5-5-羟色胺在突触间隙中的浓度羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改，从而改善病人的情绪善病人的情绪 n用于抗抑郁，选择性强用于抗抑郁，选择性强 n与三环类（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）抗抑与三环类（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）抗抑郁药相比郁药相比n疗效相当疗效相当 n较少抗较少抗M M受体的副作用和较少心

15、脏毒性受体的副作用和较少心脏毒性 帕罗西汀帕罗西汀 ParoxetineParoxetine氟伏沙明氟伏沙明FluvoxamineFluvoxamine舍曲林舍曲林SertralineSertraline 西酞普兰西酞普兰 CitalopramCitalopram NOONH2FF FHNClClNOOOFHONFNC同类药物同类药物作用相似结构差异较大构效关系不明确OHNFFFHCl*氟西汀氟西汀3. 3. 去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄取抑制剂重摄取抑制剂（三环类）（三环类） 盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪nN,N-二甲基二甲基-10,11-二氢二氢-5H-二苯并二苯并b,f氮杂卓氮杂卓-5-丙胺盐酸

16、盐丙胺盐酸盐n(3-(10,11-dihydro-5H-dibenezb,fazepine-5-yl)propyldimethylamine hydrochloride) NNHCl与抗癫痫药卡马与抗癫痫药卡马西平的母核相同西平的母核相同结构特点结构特点n三环结构三环结构/乙撑基替代吩噻嗪的硫原子乙撑基替代吩噻嗪的硫原子NNHClNS ClN. HCl氯丙嗪氯丙嗪抗精神病药抗精神病药发现发现n1940s 1940s 合成合成的二苄亚胺化合物之一的二苄亚胺化合物之一n动物试验动物试验 -作作镇静镇静的临床试验的临床试验 n临床观察，发现对临床观察，发现对抑郁症抑郁症病人有效病人有效 n以后以后

17、被用作被用作抗抑郁药抗抑郁药 NNHCl稳定性稳定性n固体及水溶液稳定固体及水溶液稳定 n加速试验中发生降解加速试验中发生降解 NNNHNNNHNNNOHNNHONNNNONN+NN代谢途径代谢途径n在肝脏代谢在肝脏代谢n生成活性代谢物生成活性代谢物去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪 nImipramineImipramine和和DesipramineDesipramine均可进入血脑均可进入血脑屏障屏障NNHCl代谢途径代谢途径-2-2尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2-羟基化失活羟基化失活去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪地昔帕明地昔帕明 临床应用临床应用用于治疗用于治疗n内源性抑郁症内

18、源性抑郁症n反应性抑郁症反应性抑郁症n更年期抑郁症更年期抑郁症n小儿遗尿小儿遗尿 合成合成HClNN1. LiNH22. NClNHNN. HCl亚氨基联苄类似药物类似药物电子等排体的应用电子等排体的应用SNRISNRI类抗抑郁药类抗抑郁药n5-羟色胺羟色胺和和去甲肾上腺素去甲肾上腺素能重摄取抑制剂能重摄取抑制剂n同时同时抑制抑制5-HT5-HT和和NANA的重摄取的重摄取n文拉法辛文拉法辛（惠氏（惠氏Wyeth）：治疗焦虑性抑治疗焦虑性抑郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效果果NCH3CH3OCH3HO1994年上市。年上市。2008年全球销售额年全球销售

19、额最高的抗抑郁药物，最高的抗抑郁药物，达达39.3亿美元亿美元 本节重点药物本节重点药物盐酸氟西汀盐酸氟西汀 NNHCl盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪 OHNFFFHCl*去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄取抑制剂重摄取抑制剂5-5-羟色胺羟色胺重摄取抑制剂重摄取抑制剂第五节镇痛药 analgesics 疼痛疼痛n作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映n n保护性警觉机能保护性警觉机能 n许多疾病的许多疾病的 常见症状常见症状n剧烈的疼痛严重时会危及生命剧烈的疼痛严重时会危及生命n血压降低血压降低n呼吸衰竭呼吸衰竭n甚至导致休克甚至导致休克镇痛药的分类镇痛药的分类n1.1.解热镇

20、痛药（非甾类抗炎药）解热镇痛药（非甾类抗炎药）n抑制前列腺素生物合成（环氧合酶）抑制前列腺素生物合成（环氧合酶）n通常用于外周钝痛的镇痛药通常用于外周钝痛的镇痛药n不能代替吗啡类使用，无成瘾性不能代替吗啡类使用，无成瘾性n2.麻醉性镇痛药，简称镇痛药麻醉性镇痛药，简称镇痛药n与阿片受体作用与阿片受体作用n用于严重创伤及烧伤等锐痛用于严重创伤及烧伤等锐痛n两类药物的作用机制不同，两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同适应症和副作用也不同 麻醉性麻醉性镇痛药镇痛药n“连续使用后易产生身体依赖性、能成连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品瘾癖的药品” n联合国国际麻醉药品管理局联合国国际麻

21、醉药品管理局 列为管制列为管制药物药物 n毒品（吗啡、可卡因、大麻毒品（吗啡、可卡因、大麻）与阿片受体相关药物的类型与阿片受体相关药物的类型n阿片受体阿片受体激动剂激动剂 n阿片受体阿片受体部分激动剂部分激动剂n（混合型激动（混合型激动- -拮抗剂）拮抗剂）n阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂 镇痛药按来源分类镇痛药按来源分类n吗啡类镇痛药（吗啡类镇痛药（天然天然）n半合成半合成镇痛药镇痛药n合成合成镇痛药镇痛药OHOOHNHHCl3H2ONOROHR2R1ONOOHCl主要学习内容主要学习内容n一一. . 吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物n二二. . 合成镇痛药合成镇痛药n三三. . 阿片受体和内源性

22、阿片样镇痛物质阿片受体和内源性阿片样镇痛物质n四四. . 阿片样镇痛药的构效关系阿片样镇痛药的构效关系OOHNHONOO. HCl一一. .吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物 吗啡吗啡MorphineMorphinen17-甲基甲基-3-羟基羟基-4,5a-环氧环氧-7,8-二脱氢二脱氢吗啡喃吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物醇盐酸盐三水合物n(5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol hydrochloride trihydrate) OOHNHO134567891011121314151617. HCl . 3H

23、2O来源来源n阿片（阿片（opium）是罂粟科植物罂粟的未成熟是罂粟科植物罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物棕黑色膏状物n内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。n具有成瘾性。具有成瘾性。n 48阿片成分阿片成分吗吗 啡啡 10 %10 %NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO 可待因可待因0.5 %0.5 % 蒂巴因蒂巴因0.2 %0.2 % 罂粟碱罂粟碱1.0 %1.0 % 那可丁那可丁6.0 %6.0 %OOHNCH3On1805年从阿片中分离出吗啡年从阿片中分离出吗啡n1

24、923年确定了吗啡的化学结构年确定了吗啡的化学结构n1952年完成了化学全合成工作。年完成了化学全合成工作。阿片阿片滤液滤液提取液提取液碱液碱液粗品粗品精品精品加热加热过滤过滤溶剂提取溶剂提取碱化分层碱化分层盐析盐析过滤过滤精制精制成盐成盐水水生石灰生石灰OHOOHNHHCl3H2O全合成全合成光学活性光学活性n天然存在的天然存在的MorphineMorphine为为左旋体左旋体 n五个手性碳五个手性碳: C-5: C-5、C-6C-6、C-9C-9、C-13C-13、C-14C-14na20D 110.0115.0 OOHNHO*91314几何异构几何异构n乙胺链乙胺链 与与 C-5C-5、

25、6 6、1414上的氢上的氢 顺式顺式 n乙胺链乙胺链 与与 C-4C-4，5 5的氧桥的氧桥 反式反式 OOHNHOHHH*913乙胺链乙胺链环的并合环的并合n B/CB/C环呈顺式环呈顺式 n C/DC/D环呈反式环呈反式 n C/EC/E环呈顺式环呈顺式 OOHNHO*ABCDEHHHH十氢萘十氢萘顺式顺式反式反式理化性质理化性质n1 1，酸碱性，酸碱性n2 2，还原性，还原性n3 3，脱水及分子重排，脱水及分子重排 n4 4，鉴别反应，鉴别反应OOHNHO酸碱性酸碱性nMorphineMorphine为两性物质为两性物质npKa (HA) 9.9pKa (HA) 9.9npKa (HB

26、pKa (HB+ +) 8.0) 8.0OOHNHO碱性碱性n叔氮原子呈碱性，叔氮原子呈碱性， pKa (HBpKa (HB+ +) 8.0) 8.0 n能与酸生成稳定的盐能与酸生成稳定的盐n如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 n中国药典：盐酸盐中国药典：盐酸盐 OOHNHO酸性酸性n3 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 n pKa 9.9pKa 9.9n可与可与NaOHNaOH及及Ca(OH)Ca(OH)2 2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 n不与不与NHNH4 4OHOH成盐溶解成盐溶解OOHNHO还原性还原性n含含酚酚及氮杂环及氮杂环npH=4最稳定，中性和碱性条件下极

27、易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;水溶液放置后，也可被氧化变色水溶液放置后，也可被氧化变色 n 吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。OOHNHO氧化产物氧化产物NOOHHOHNOHOHHO双吗啡双吗啡（伪吗啡）（伪吗啡）NOHOHHOON-N-氧化吗啡氧化吗啡2 2 脱水及分子重排脱水及分子重排n生成生成 阿朴吗啡阿朴吗啡 n 对呕吐中枢有显著兴奋作用对呕吐中枢有显著兴奋作用n 临床上用作临床上用作催吐剂催吐剂 HOHONNHOHOH-H2O- H+阿朴吗啡NHO+HOHHONHOHOHH

28、ONHOHOHHO+阿朴吗啡的性质阿朴吗啡的性质 n具具 邻苯二酚邻苯二酚结构结构n易被氧化易被氧化 n可被稀硝酸氧化为邻二醌可被稀硝酸氧化为邻二醌 呈呈红色红色 OHOOHNHCl 或 H3PO4阿扑吗啡邻醌化合物（红色）OHOOHNNHOO吗啡的鉴别吗啡的鉴别吗啡的鉴别反应吗啡的鉴别反应na, a, 铁氰化钾铁氰化钾+ +三氯化铁作用三氯化铁作用nb, b, 中性三氯化铁试液中性三氯化铁试液nc, c, 甲醛硫酸试液甲醛硫酸试液nd, d, 钼酸铵硫酸溶液钼酸铵硫酸溶液ne, e, 稀硫酸稀硫酸+ +碘酸钾溶液碘酸钾溶液+ +氨水氨水nf, f, 亚硝酸反应亚硝酸反应OOHNHO吸收与代谢

29、吸收与代谢n口服口服 易自易自胃肠道胃肠道吸收吸收 n肝脏肝脏首过效应显著，生物利用度低首过效应显著，生物利用度低n故常故常皮下和肌肉注射皮下和肌肉注射n606070%70%的的MorphineMorphine在肝脏与葡萄糖在肝脏与葡萄糖醛酸结合醛酸结合OOHNHO代谢代谢n1%1%脱甲基脱甲基 为为去甲基吗啡去甲基吗啡 n去甲基吗啡活性低、毒性大去甲基吗啡活性低、毒性大 n 20%20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 HOOHNHO作用及副作用作用及副作用n镇痛、镇咳和镇静镇痛、镇咳和镇静作用作用 n用于抑制剧烈疼痛用于抑制剧烈疼痛n麻醉前给药麻醉前给药 n便秘的不良反应便秘的

30、不良反应 肠道中存在有阿片受体肠道中存在有阿片受体结构改造结构改造n克服克服MorphineMorphine易上瘾、呼吸抑制等易上瘾、呼吸抑制等副作用副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O难点： 活性和成瘾性一般同时增大或减小。结构改造药物结构改造药物OOHNCH3O可待因可待因OONOOO海洛因海洛因ONCH3OO氢可酮氢可酮可待因可待因n17-17-甲基甲基

31、-3-3-甲氧基甲氧基-4-4，5 5 - -环氧环氧-7-7，8-8-二去氢二去氢吗啡喃吗啡喃-6-6 - -醇磷酸盐倍半醇磷酸盐倍半水化合物水化合物OOHNCH3O作用作用n体内体内镇痛活性为镇痛活性为MorphineMorphine的的20%20%，体外活，体外活性仅性仅0.1% 0.1% n镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药为中枢麻醉性镇咳药n临床上临床上最有效的镇咳药之一最有效的镇咳药之一 n有轻度成瘾性有轻度成瘾性 麻醉性的镇痛药按来源分类麻醉性的镇痛药按来源分类n吗啡类镇痛药（吗啡类镇痛药（天然天然）n半合成半合成镇痛药镇痛药n

32、合成镇痛药合成镇痛药OHOOHNHHCl3H2ONOROHR2R1ONOOHCl二二. 合成镇痛药合成镇痛药n1. 吗啡喃类吗啡喃类左啡诺左啡诺n2. 苯并吗喃类苯并吗喃类-喷他佐辛喷他佐辛n3. 哌啶类哌啶类-盐酸哌替啶盐酸哌替啶n4. 氨基酮类氨基酮类-盐酸美沙酮盐酸美沙酮n5.其它类其它类地佐辛地佐辛2. 苯并吗喃类苯并吗喃类 -喷他佐辛喷他佐辛PentazocinePentazocinen()-1,2,3,4,5,6-六氢六氢-6,11-二甲基二甲基-3-(3-甲基甲基-2-丁烯基丁烯基)-2,6-亚甲基亚甲基- 3-苯并吖辛因苯并吖辛因-8-醇醇n(2R,6R,11R)-rel-1,

33、2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol)n又名镇痛新又名镇痛新NHOH苯吗喃类苯吗喃类n苯吗喃类三环（苯吗喃类三环（ABDABD）化合物）化合物 n非成瘾性非成瘾性阿片类合成镇痛药阿片类合成镇痛药 NHOH863123571011NOHOHHOABCED光学活性光学活性n三个手性碳，具旋光性三个手性碳，具旋光性 n左旋体的镇痛活性比右旋体强左旋体的镇痛活性比右旋体强2020倍倍 n环上环上6 6，1111位甲基呈顺式构型位甲基呈顺式构型 n用消旋体用消旋体 N

34、HOH863123571011*作用作用n部分部分激动剂激动剂 n作用作用 型受体型受体 n大剂量时有轻度大剂量时有轻度拮抗拮抗MorphineMorphine的作的作用用 n用于镇痛用于镇痛 n效力为效力为MorphineMorphine三分之一三分之一n为为PethidinePethidine的三倍的三倍 n副作用小，成瘾性小副作用小，成瘾性小 结构改造结构改造n变换氮原子上的取代基变换氮原子上的取代基NHOH非那罗辛非那罗辛NHOHOF氟镇痛新氟镇痛新3. 哌啶类哌啶类 -盐酸哌替啶盐酸哌替啶n1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯哌啶甲酸乙酯盐酸盐盐酸盐n(1-methyl-4-

35、phenyl-4- piperidinecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride)n又名又名度冷丁度冷丁（dolantin）、唛啶（）、唛啶（meperidine） NOOHCl结构特点结构特点n相当于相当于Morphine AMorphine A、D D环类似物环类似物 OOHNHOADNOO发现发现n最初作为最初作为阿托品阿托品样药物研究（解痉）样药物研究（解痉）n发现较强的镇痛作用发现较强的镇痛作用n19391939年作镇痛药引入临床年作镇痛药引入临床 NOO. HCl合成合成 OH,HCl, H2SO4OH105108.CH2O, H2SO41

36、50156.CNNaNH2 / ref.SOCl2, C6H66367.CNH230.C. HClNOOClNCl. HClNOONOOHNNHONHOO理化性质理化性质n常温下在空气中常温下在空气中稳定稳定 n易吸潮，应密闭保存易吸潮，应密闭保存 n制成的片剂吸潮后易变黄制成的片剂吸潮后易变黄 理化性质理化性质n水解性水解性 （酯）（酯）n在酸催化下在酸催化下 易水解易水解 n在在pH 4pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破时最稳定，短时间煮沸不致破坏坏 . HCl4NOO代谢代谢n主要代谢物主要代谢物 n哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 n与葡萄糖醛酸结合

37、经肾脏排泄与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外临床作用临床作用n阿片阿片 受体受体 激动剂激动剂 n用于各种剧烈疼痛的止痛用于各种剧烈疼痛的止痛 n镇痛活性镇痛活性 为为MorphineMorphine的的1/10 1/10 n但成瘾性亦弱，不良反应少但成瘾性亦弱，不良反应少. HCl4NOO哌替啶作用特点哌替啶作用特点n起效快，作用时间短起效快，作用时间短 n常用于分娩疼痛常用于分娩疼痛n对新生儿呼吸抑制作用影响较小对新生儿呼吸抑制作用影响较小 n 具有解痉作用具有解痉作用 n口服效果较口服效果较MorphineMorphine好好 同类药物同

38、类药物n氮原子上基团改变氮原子上基团改变 NOONH2阿尼利定阿尼利定NCH3OO安那度尔安那度尔NHNO芬太尼芬太尼 酯基的改变酯基的改变 环上取代基的引入等环上取代基的引入等 . HCl4NOONNCOC2H5C6H5CH2CH2C6H5NHNC6H5OC6H5芬太尼芬太尼的构象芬太尼为芬太尼为阿片受体激动剂阿片受体激动剂镇痛作用约为哌替啶的镇痛作用约为哌替啶的500倍，倍，吗啡的吗啡的80倍倍 4. 氨基酮类氨基酮类 -盐酸美沙酮盐酸美沙酮n4,4-二苯基二苯基-6-二甲氨基二甲氨基-3-庚酮庚酮盐酸盐盐酸盐n(6-dimethylamino- 4,4-diphenyl-3- hepta

39、none hydrochloride) NO. HCl旋光性旋光性n一个手性碳一个手性碳 n镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（ -145-145） 右旋右旋体体 n用外消旋体用外消旋体 NO. HCl43*结构特点结构特点n开链化合物开链化合物 n具与具与MorphineMorphine的哌啶环的哌啶环(D)(D)相似构象相似构象 n羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 n氮上孤电子对有亲核性氮上孤电子对有亲核性 NOOOHNHOAD作用作用n阿片受体激动剂阿片受体激动剂 n镇痛效果镇痛效果 比比 MorphineMorphine、哌替啶强、哌替啶强 n左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用2020倍

40、倍 于右旋体于右旋体 n适用于各种剧烈疼痛适用于各种剧烈疼痛 n显著镇咳作用显著镇咳作用作用特点作用特点n治疗指数治疗指数 n有效剂量有效剂量(0.48-0.85mg/L)(0.48-0.85mg/L)n中毒剂量中毒剂量 (74mg/L)(74mg/L)n接近，安全度小接近，安全度小 n成瘾性较小成瘾性较小 n用于海洛因成瘾的戒除治疗用于海洛因成瘾的戒除治疗n（脱瘾疗法）（脱瘾疗法） 合成合成NH2030.C. HClNClNNHONOSOCl2, C6H5CH3NHC6H5CH3 / ref.NN+1. 2. H+, H2OMgBrNO. HCl为何产生这两种异构体？为何产生这两种异构体？同

41、类药物同类药物( (氨基酮类氨基酮类) ) . HCl. H2ONOO盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬. HOOHOH OHH OHONONO酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺合成镇痛药合成镇痛药n1.吗啡喃类吗啡喃类n2.苯吗喃类苯吗喃类n3.苯基哌啶类苯基哌啶类n4.氨基酮类氨基酮类n5.其它类其它类NOOHClNO HClNHOH喷他佐辛喷他佐辛 盐酸哌替啶盐酸哌替啶盐酸美沙酮盐酸美沙酮 三三. . 阿片受体和内源性阿片样阿片受体和内源性阿片样 镇痛物质镇痛物质n阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性立体专属性n1973年发现鼠脑内存在立体特异性的阿

42、片样镇年发现鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点痛药的结合位点n证实了阿片受体的存在，已发现证实了阿片受体的存在，已发现阿片受体分为阿片受体分为 、 、 和和四种四种 n逐渐揭示了吗啡类药物的作用机制逐渐揭示了吗啡类药物的作用机制受体受体分型分型效应效应镇痛镇痛呼吸抑呼吸抑制制瞳孔瞳孔胃肠运动胃肠运动平滑肌痉平滑肌痉挛挛镇静镇静欣快欣快 脊髓以上水平脊髓以上水平+缩小缩小减少减少+ 脊髓水平脊髓水平+缩小缩小减少减少+ 脊髓水平脊髓水平+-+烦躁不安烦躁不安+ -散大散大-致幻致幻烦躁不安烦躁不安+n不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应 阿片受体亚型及兴奋效应阿

43、片受体亚型及兴奋效应MorphineMorphine的作用机制的作用机制nMorphineMorphine是是 、 、 三种受体的激动三种受体的激动剂剂 n作用强度作用强度 n OOHNHO内源性镇痛物质内源性镇痛物质镇痛药镇痛药阿片受体阿片受体内源性内源性镇痛物质镇痛物质孤儿受体孤儿受体（ orphan receptororphan receptor） 在结构上与受体非常类似，但没有或未在结构上与受体非常类似，但没有或未发现其发现其特异性配体特异性配体的受体样分子。常见于核的受体样分子。常见于核受体家族受体家族 脑啡肽脑啡肽n19741974年从哺乳动物脑内发现了二个年从哺乳动物脑内发现了二

44、个脑啡肽（脑啡肽（EnkephalinsEnkephalins） n亮氨酸亮氨酸 脑啡肽脑啡肽（L-enkephalinL-enkephalin）n甲硫氨酸甲硫氨酸 脑啡肽脑啡肽（M-enkephalinM-enkephalin） Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH脑啡肽脑啡肽n 在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似 n与阿片受体结合后产生与阿片受体结合后产生MorphineMorphine样样作用作用 Tyr = 酪氨酸, G

45、ly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH内啡肽（内啡肽（EndorphinsEndorphins）n在垂体中分离出在垂体中分离出n - -内啡肽（内啡肽（ -endorphin -endorphin）n 强啡肽强啡肽A A（DynorphinDynorphin A A） n现发现与现发现与MorphineMorphine作用相似的肽类作用相似的肽类2020多种多种 结构分析结构分析n脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构n吗啡具有镇痛作用的根本原因吗啡

46、具有镇痛作用的根本原因NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSHNHO喷他佐辛喷他佐辛NOO哌替啶哌替啶NHOOOH吗啡吗啡NO美沙酮美沙酮四四. . 阿片样镇痛药的构效关系阿片样镇痛药的构效关系MorphineMorphine类似物的结构特征类似物的结构特征n平坦的芳环平坦的芳环 n碱性中心碱性中心 n碱性中心和平坦结碱性中心和平坦结构在同一平面上构在同一平面上n有有哌啶类哌啶类的空间结的空间结构构 n烃基突出于平面的烃基突出于平面的前方前方NOO+H配体与受体的配体与受体的 “锁钥锁钥“关系关系阿片三点结合受体模型阿片三点结合受体模型 对镇痛药的结构要求

47、对镇痛药的结构要求n具有一个碱性中心。此碱性中心在生理具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。n具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。范德华力相互作用。n烃基链部分（吗啡结构中烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应面，正好与受体的凹槽相适应a. 阴离子受点阴离子受点b. 适合芳环的平坦区适合芳环的平坦区c. 凹槽凹槽+NOOHHHCH3OHAEDCB埃托啡及其衍生物与埃托啡及其衍生物与阿片

48、受体阿片受体结合图像结合图像-四点模型四点模型 ONOHHOOABCDA亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合于芳环的平坦区）埃托啡的镇痛活性比吗啡高上万倍埃托啡的镇痛活性比吗啡高上万倍盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮-阿片受体阿片受体纯拮抗剂纯拮抗剂 n Naloxone Naloxone HydrochlorideHydrochlorideOONHOOHOOHNHOMorphineMorphine17位位N上取代基的变化可使阿片受体激动剂变为拮抗剂上取代基的变化可使阿片受体激动剂变为拮抗剂naloxone与受体的作用模型与受体的作用模型四点和五点模型四点和五点模型 -两个辅助区域两个辅助区域eON

49、HOOHOHONHOOHOH立体位阻拮抗剂位置激动剂位置羟基的作用羟基的作用开关开关纳洛酮的用途纳洛酮的用途n阿片受体阿片受体 纯拮抗剂纯拮抗剂 n拮抗强度拮抗强度 为为 n n解毒剂解毒剂n用作用作 麻醉药过量时麻醉药过量时n工具药物工具药物n 对对MorphineMorphine受体研究重要受体研究重要NOHOHOHO. HCl镇痛药的分类及结构特点镇痛药的分类及结构特点n吗啡类镇痛药（吗啡类镇痛药（天然天然）n半合成半合成镇痛药镇痛药n合成合成镇痛药镇痛药OHOOHNHHCl3H2ONOROHR2R1ONOOHCl镇痛药研究方向镇痛药研究方向n寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛寻找高效、低毒

50、、非成瘾性的镇痛药药n阿片受体和受体亚型的发现阿片受体和受体亚型的发现n新的靶点新的靶点受体受体分型分型效应效应镇痛镇痛呼吸抑呼吸抑制制瞳孔瞳孔胃肠运动胃肠运动平滑肌痉平滑肌痉挛挛镇静镇静欣快欣快 脊髓以上水平脊髓以上水平+缩小缩小减少减少+ 脊髓水平脊髓水平+缩小缩小减少减少+ 脊髓水平脊髓水平+-+烦躁不安烦躁不安+ -散大散大-致幻致幻烦躁不安烦躁不安+n不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应 n哌替啶哌替啶作用于作用于 受体亚型，受体亚型，喷他佐辛喷他佐辛作用于作用于 受体受体n后者副作用小后者副作用小1.1.寻找专属性的寻找专属性的受体激动受体激动n目前一些目前