肝炎病毒课件.ppt
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- 肝炎 病毒 课件
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1、一、目的要求一、目的要求1 1了解肝炎病毒的核酸类型与基因结构了解肝炎病毒的核酸类型与基因结构2 2熟悉熟悉HAVHAV,HBVHBV的形态结构,抵抗力,致病性与免疫的形态结构,抵抗力,致病性与免疫性;性;HCVHCV,HDVHDV和和HEVHEV的致病性;熟悉五型肝炎病毒的防的致病性;熟悉五型肝炎病毒的防治原则治原则3 3掌握掌握HBVHBV的抗原的抗原抗体系统及其在临床诊断中的意抗体系统及其在临床诊断中的意义,掌握五型肝炎病毒的传播途径义,掌握五型肝炎病毒的传播途径二、教学内容二、教学内容 教学大纲教学大纲 肝炎病毒(肝炎病毒(hepatitis viruseshepatitis viru
2、ses,HVHV)是指以侵害肝是指以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的一组病原体。脏为主引起病毒性肝炎的一组病原体。 目前公认的肝炎病毒至少有目前公认的肝炎病毒至少有5 5种,即种,即甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒(HAVHAV)、乙型肝炎病毒(乙型肝炎病毒(HBVHBV)、丙型肝炎病毒(丙型肝炎病毒(HCVHCV)、丁型肝炎病毒(丁型肝炎病毒(HDVHDV)和和戊型肝炎病毒(戊型肝炎病毒(HEVHEV)。 近年还发现一些与人类肝炎相关的病毒,如近年还发现一些与人类肝炎相关的病毒,如GBGB病毒病毒- -C/C/庚型肝炎病毒(庚型肝炎病毒(GBV-C/HGVGBV-C/HGV)和输血传播性病毒(和输血传播
3、性病毒(TTVTTV)病毒,但由于致病性不清,均未被最后确定和命名。病毒,但由于致病性不清,均未被最后确定和命名。 此外,还有一些病毒如黄热病毒、巨细胞病毒此外,还有一些病毒如黄热病毒、巨细胞病毒CMV、EBV、风疹病毒等虽也可引起肝炎,但不列入肝炎病毒风疹病毒等虽也可引起肝炎,但不列入肝炎病毒范围之内。范围之内。各型病毒性肝炎的比较各型病毒性肝炎的比较肝炎类型肝炎类型甲型肝炎甲型肝炎乙型肝炎乙型肝炎丙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎丁型肝炎戊型肝炎戊型肝炎病毒病毒 HAVHAVHBVHBVHCVHCVHDVHDVHEVHEV生 物生 物性状性状科科小小RNARNA病毒病毒嗜肝嗜肝DNADNA病毒病毒黄
4、病毒黄病毒未分类未分类嵌杯病毒嵌杯病毒 大小大小( (nm)nm)274242606035353030 形状形状2020面体面体球状球状球状球状球状球状2020面体面体 核酸类型核酸类型RNARNADNADNARNARNARNARNARNARNA 包膜包膜- -+(+(HBsAg)HBsAg)+ +(+(HBsAg)HBsAg)- - 基因组基因组ssRNAssRNAdsDNAdsDNAssRNAssRNAssRNAssRNAssRNAssRNA传 播传 播途径途径 粪粪- -口口输血、注射输血、注射性行为、垂直性行为、垂直输血、注射输血、注射性行为性行为垂直垂直输血、注射输血、注射性行为、垂
5、直性行为、垂直粪粪- -口口临 床临 床表现表现潜伏期潜伏期2 26 6周周1 16 6周周2 21010周周1 16 6周周2 28 8周周 急性急性+ + + + + + 慢性慢性- -+ +- - 重症重症少少少少少少经常经常妊娠期间妊娠期间 携带者携带者- -+ + + +- - 诱发肝癌诱发肝癌- -+ + + - -预防预防免疫球蛋白免疫球蛋白丙球蛋白丙球蛋白HBIGHBIG丙球蛋白丙球蛋白- - - 疫苗疫苗灭 活 或 减灭 活 或 减毒疫苗毒疫苗基因重组疫基因重组疫苗苗( (HBsAg)HBsAg)无无HBsAgHBsAg无无第第1 1节节 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒 甲型肝炎病
6、毒(甲型肝炎病毒(hepatitis A virus,HAV)首先是首先是Feinstone于于1973年应用免疫电镜技术在急性期肝炎患年应用免疫电镜技术在急性期肝炎患者粪便中发现的。者粪便中发现的。 1982年国际病毒命名委员会将其分年国际病毒命名委员会将其分类为小类为小RNA病毒科肠道病毒属病毒科肠道病毒属72型。近年又被单列为型。近年又被单列为肠道病毒科的嗜肝肠道病毒科的嗜肝RNA病毒属(病毒属(heparnavirus)。)。 HAV引起的引起的甲型肝炎甲型肝炎是急性肝炎,主要经过粪是急性肝炎,主要经过粪口途径传播,可造成暴发或散发流行,潜伏期短,发口途径传播,可造成暴发或散发流行,潜
7、伏期短,发病较急,一般不转为慢性,亦无慢性携带者,预后良病较急,一般不转为慢性,亦无慢性携带者,预后良好。好。形态与结构形态与结构 生物学性状生物学性状球形颗粒,无包膜球形颗粒,无包膜:基因组基因组:线状线状+ssRNA,稳定性高。稳定性高。衣壳衣壳:20面体立体对称,由面体立体对称,由 VP1VP4等等4种多肽组种多肽组 成,其中成,其中VP1是主要的是主要的 衣壳蛋白,其抗原决衣壳蛋白,其抗原决 定簇的定簇的NT抗体,能中抗体,能中 和所有的和所有的HAV株。株。 至今,世界各地至今,世界各地HAV只发现一个只发现一个血清型。血清型。易感动物和细胞培养易感动物和细胞培养 黑猩猩、两种南美洲
8、猴黑猩猩、两种南美洲猴 (白髭猴和红腹狨白髭猴和红腹狨) 以及国产猕猴属以及国产猕猴属中红面猴中红面猴 (Macaca speciosa) 对对HAV易感,接种病毒后均可易感,接种病毒后均可出现临床、生化和组织学上急性肝炎的改变,粪便内可检出病出现临床、生化和组织学上急性肝炎的改变,粪便内可检出病毒。毒。 HAV可用非洲绿猴肾细胞、人胚肾细胞、传代猴肾细胞可用非洲绿猴肾细胞、人胚肾细胞、传代猴肾细胞 (Vero、BSC-1、FRhK-4、FRhK-6)、人胚肺人胚肺2倍体成纤维倍体成纤维细胞和人肝癌细胞株细胞和人肝癌细胞株 (PLCPRF5) 等。但不引起等。但不引起细胞致病细胞致病作用作用C
9、PE。因此需用免疫荧光法或放射免疫法检出培养的因此需用免疫荧光法或放射免疫法检出培养的HAV。生物学性状生物学性状抵抗力抵抗力 HAV对乙醚、酸、热对乙醚、酸、热 (601h) 稳定,在稳定,在20贮存数年仍保持感染性。贮存数年仍保持感染性。 HAV经高压经高压 (12120min)、煮沸煮沸 (5min)、干热干热(1801h)、UV (1.1瓦瓦1min)、甲醛甲醛 (1 4 000、373d)以及氯以及氯 (10ppm15ppm、30min) 等处理均可使之灭活。等处理均可使之灭活。 鉴于鉴于HAV有相当大的抵抗力,因此对肝炎患者及有相当大的抵抗力,因此对肝炎患者及其排泄物处理应特别小心
10、。其排泄物处理应特别小心。生物学性状生物学性状传染源与传播途径传染源与传播途径传染源传染源:多为患者和隐性感染者。患者潜伏期后期及:多为患者和隐性感染者。患者潜伏期后期及 急性期的血液和粪便均有传染性。急性期的血液和粪便均有传染性。传播途径传播途径:主要通过粪:主要通过粪-口途径传播。未有患急性甲口途径传播。未有患急性甲 型肝炎的孕妇传染给胎儿的病例。型肝炎的孕妇传染给胎儿的病例。致病性与免疫性致病性与免疫性致病机制致病机制HAV主要侵犯儿童和青年,且多为隐性感染主要侵犯儿童和青年,且多为隐性感染:HAV 口口 小肠淋巴结内增殖小肠淋巴结内增殖 血(病毒血症)血(病毒血症) 肝细胞内增殖肝细胞
11、内增殖 致病(出现临床症状)。致病(出现临床症状)。 机体的免疫应答也参与了肝脏的损伤,即抗机体的免疫应答也参与了肝脏的损伤,即抗HAV在肝脏与在肝脏与HAV结合形成免疫复合物,或结合形成免疫复合物,或细胞毒性细胞毒性T淋淋巴细胞巴细胞Tc(CTL)对感染病毒肝细胞的攻击所致。对感染病毒肝细胞的攻击所致。致病性与免疫性致病性与免疫性潜伏期潜伏期 排毒高峰排毒高峰急性期急性期 排毒量排毒量 Ab免疫性免疫性 感染后可产生持久免疫力。感染后可产生持久免疫力。 早期:早期:IgM;同时,从粪便中检出同时,从粪便中检出sIgA抗体。抗体。 恢复期:恢复期:IgG,并可持续多年;并可持续多年; 特异细胞
12、免疫应答。特异细胞免疫应答。致病性与免疫性致病性与免疫性实验室诊断不依靠分离病毒,而采用下述方法:实验室诊断不依靠分离病毒,而采用下述方法:(一一) 病毒检测病毒检测:潜伏期末期和急性期早期,取粪:潜伏期末期和急性期早期,取粪便用免疫电镜检测便用免疫电镜检测HAV颗粒;用放射免疫颗粒;用放射免疫 (RIA) 或酶或酶免疫免疫 (EIA) 法检测法检测HAV 的抗原。的抗原。(二二) 血清学检查血清学检查:检测抗:检测抗HAV常用常用RIA和和EIA法。法。检测抗检测抗HAV IgM有助于早期诊断;测抗有助于早期诊断;测抗HAV IgG有助有助于流行病学调查;测粪便中抗于流行病学调查;测粪便中抗
13、HAV IgA也有助于诊断。也有助于诊断。(三三) 病毒核酸检测病毒核酸检测:应用:应用 cDNA-RNA分子杂交分子杂交技术及技术及PCR技术检测技术检测HAV的的RNA,方法特异、敏感。方法特异、敏感。用斑点杂交法可检出用斑点杂交法可检出109mg核酸。核酸。微生物学检查法微生物学检查法HAV感染后以隐性感染和无黄疽型病例占多数,因感染后以隐性感染和无黄疽型病例占多数,因此传染源较难控制。此传染源较难控制。预防预防:一般性预防:搞好卫生。:一般性预防:搞好卫生。 特异性预防:我国试用减毒甲型肝炎活疫苗特异性预防:我国试用减毒甲型肝炎活疫苗(H2 株和株和L1株株);国外已生产灭活疫苗,;国
14、外已生产灭活疫苗, HAV基因工程疫苗正在研制中。注基因工程疫苗正在研制中。注 射丙种球蛋白可应急预防。射丙种球蛋白可应急预防。治疗治疗:甲型肝炎为自限性疾病,经治疗可痊愈,不转慢:甲型肝炎为自限性疾病,经治疗可痊愈,不转慢 性亦不留后遗症。性亦不留后遗症。 用药宜简。用药宜简。 防治原则防治原则第第2 2节节 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 乙型肝炎病毒(乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属嗜肝属嗜肝DNA病毒科(病毒科(hepadnaviridae)。)。 HBV的发现源于表面抗原的研究。的发现源于表面抗原的研究。 1963年年Blumberg首先在澳首先在澳大利亚土著人
15、血清中发现一种新抗原,称为澳大利亚抗原大利亚土著人血清中发现一种新抗原,称为澳大利亚抗原(Australia antigen););直至直至1968年确定这种抗原与血清型肝炎密年确定这种抗原与血清型肝炎密切相关,称为肝炎相关抗原(切相关,称为肝炎相关抗原(hepatitis associated antigen,HAA););1970年年D.S. Dane在肝炎患者血清中发现具有传染性的颗粒,即在肝炎患者血清中发现具有传染性的颗粒,即Dane颗粒(颗粒(Danes particle)。)。从而从而HBV被确认。被确认。 HBV HBV是是乙型肝炎乙型肝炎病原体,主要经输血、注射、性行为病原体,
16、主要经输血、注射、性行为和母婴传播。起病徐缓,部分患者可转为慢性,少数还可和母婴传播。起病徐缓,部分患者可转为慢性,少数还可导致肝硬化和肝癌。导致肝硬化和肝癌。形态与结构形态与结构 完整的完整的HBV颗粒亦称颗粒亦称Dane颗粒,直径为颗粒,直径为42nm,具有双层核壳结构:具有双层核壳结构:核心颗粒核心颗粒:直径为:直径为28nm。 颗粒内部:颗粒内部:DNA和和DNA多聚酶多聚酶。 颗粒表面(内衣壳):含有颗粒表面(内衣壳):含有HBcAg 和和HBeAg 。外壳(包膜)外壳(包膜):厚:厚7nm。 脂质双层:含有脂质双层:含有HBsAg、PHSAr 和和PreSAg 蛋白质蛋白质生物学性
17、状小球形颗粒,小球形颗粒,直径直径22nm;管形颗粒,直管形颗粒,直径径22nm,长度在长度在50700nm之间;之间;大球形颗粒,大球形颗粒,即即Dane颗粒,直径颗粒,直径42nm。生物学性状形态与结构形态与结构HBVHBV基因结构及复制基因结构及复制HBV基因结构基因结构 HBV DNA是由长链是由长链L (负链负链) 和短链和短链S (正链正链) 组成的不完全双链环状组成的不完全双链环状DNA(cccDNA),短链的长短链的长度相当于长链的度相当于长链的50%85%。 HBV DNA长链载有病毒蛋白质的全部密码,长链载有病毒蛋白质的全部密码,有有4个开放读码框架个开放读码框架(ORF)
18、,分别称为分别称为S、C、P和和X区区 。生物学性状HBV基因结构基因结构S区基因区基因:包括:包括S基因、基因、PreS1与与PreS2基因,分别基因,分别编编 码码HBsAg、PreS1和和PreS2 Ag。C区基因区基因:编码:编码HBcAg,还有一个还有一个PreC区可能在病毒区可能在病毒核核 心和外壳的附着及结合中起作用。心和外壳的附着及结合中起作用。P区基因区基因:最长,编码:最长,编码HBV DNA多聚酶、逆转录酶以多聚酶、逆转录酶以及核糖核酸酶及核糖核酸酶 RNaseH。X区基因区基因:编码:编码X 蛋白,可反式激活一些细胞的癌基因蛋白,可反式激活一些细胞的癌基因 及病毒的基因
19、等,可能与肝癌的发生有关。及病毒的基因等,可能与肝癌的发生有关。生物学性状HBV的复制的复制生物学性状抗原组成抗原组成 生物学性状外壳:外壳:HBsAg:是机体受是机体受HBV感染的主要标志之一。感染的主要标志之一。 具有抗原性,能刺激机体产生保护性抗体,即抗具有抗原性,能刺激机体产生保护性抗体,即抗HBs 。 根据根据HBsAg抗原性差异,抗原性差异,HBV可分为可分为adr、adw、ayr、 ayw 等等4种血清型。血清型分布有明显的地区差异,并与种血清型。血清型分布有明显的地区差异,并与 种族有关。如欧美主要是种族有关。如欧美主要是adr型,为型,为A基因型;我国以基因型;我国以 adr
20、、ayw为多见。为多见。PreS1和和PreS2:存在吸附肝细胞受体的表位;存在吸附肝细胞受体的表位; 其抗原性比其抗原性比HBsAg 更强,抗更强,抗PreS1和抗和抗PreS2通过阻通过阻 断断HBV与肝细胞的结合而起抗病毒作用。与肝细胞的结合而起抗病毒作用。生物学性状衣壳衣壳HBcAg:HBcAg主要定位于感染细胞核内,不易从患者血清中检出。主要定位于感染细胞核内,不易从患者血清中检出。 但但HBcAg也可在肝细胞膜表面表达,宿主也可在肝细胞膜表面表达,宿主CTL作用的主要作用的主要 靶抗原。靶抗原。 HBcAg抗原很强,能刺激机体产生抗抗原很强,能刺激机体产生抗HBc,但无中和作用。但
21、无中和作用。 检出高效价抗检出高效价抗HBc,特别是抗特别是抗HBc IgM则表示则表示HBV在肝内在肝内 处于复制状态。处于复制状态。HBeAg:HBeAg可作为可作为HBV复制及血清具有传染性的标志。复制及血清具有传染性的标志。 急性乙型肝炎进入恢复期时急性乙型肝炎进入恢复期时HBeAg消失,抗消失,抗HBe阳性;但阳性;但 抗抗HBe亦见于携带者及慢性乙型肝炎血清中。亦见于携带者及慢性乙型肝炎血清中。 抗原组成抗原组成易感动物和细胞培养易感动物和细胞培养只有只有黑猩猩黑猩猩对对HBV易感,接种后可发生与人类相易感,接种后可发生与人类相似的急慢性感染。似的急慢性感染。 体外细胞培养尚未成功
22、。体外细胞培养尚未成功。近年来应用基因克隆技近年来应用基因克隆技术,可使术,可使HBV基因转移给小鼠或转染细胞株。将病毒基因转移给小鼠或转染细胞株。将病毒DNA导入肝癌细胞后,病毒可复制并在细胞中表达导入肝癌细胞后,病毒可复制并在细胞中表达HBsAg、HBcAg和和HBeAg。有此细胞株可持续地产有此细胞株可持续地产生生Dane颗粒。这些细胞培养可用于抗颗粒。这些细胞培养可用于抗HBV药物的筛药物的筛选、疫苗制备及选、疫苗制备及HBV致病机制研究等。致病机制研究等。生物学性状抵抗力抵抗力 HBV 对理化因素的抵抗力相当强:对理化因素的抵抗力相当强: 对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有对低
23、温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵抗性。抵抗性。 高压灭菌高压灭菌 (12115min)、0.5%过氧乙酸、过氧乙酸、5%次氯酸钠、次氯酸钠、3%漂白粉液、漂白粉液、0.2%新洁尔灭等均新洁尔灭等均可使可使HBV失活。失活。 但应指出,但应指出,HBV的感染性与的感染性与HBsAg的抗原活性的抗原活性并非一致。如并非一致。如10010min或或pH2.4处理处理6h均可均可使使HBV失去感染性,但仍保持失去感染性,但仍保持HBsAg的抗原活性。的抗原活性。生物学性状传染源和传播途径传染源和传播途径 传染源传染源 急性、慢性乙肝患者及急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为无症状携带者
24、均为传染源,特别是无症状的传染源,特别是无症状的HBsAg携带者携带者做为传染源做为传染源危害性更大。危害性更大。致病性和免疫性致病性和免疫性 乙型肝炎主要是经血液或注射途径传播即乙型肝炎主要是经血液或注射途径传播即非胃肠道的感染非胃肠道的感染 (parenteral infection):1.血液、血制品传播:血液、血制品传播:有少数有少数HBsAg阴性、而阴性、而HBV DNA阳阳 性性的血液仍可引起感染。的血液仍可引起感染。2.医源性传播:医源性传播:通过注射、手术、采血、拔牙、内窥镜检查、预通过注射、手术、采血、拔牙、内窥镜检查、预防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、甚至工作人员的手,均
25、可防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、甚至工作人员的手,均可传播乙型肝炎。传播乙型肝炎。3.母婴传播母婴传播主要是在围产期,分娩时新生儿经产道接触或吸吞入主要是在围产期,分娩时新生儿经产道接触或吸吞入含含HBV的母血、羊水、或分泌物所致,少数可由于宫内感染的母血、羊水、或分泌物所致,少数可由于宫内感染(10%),也可通过母乳、体液或密切接触而传播。,也可通过母乳、体液或密切接触而传播。4.接触传播接触传播:日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须刀等可引:日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须刀等可引起起HBV感染。通过唾液传播的可能性也应受到重视。性交,尤其感染。通过唾液传播的可能性也应受到重视。性
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