冠心病药物治疗进展肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、比课件.ppt
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- 关 键 词:
- 冠心病 药物 治疗 进展 肝素 低分 磺达肝葵钠 课件
- 资源描述:
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1、 多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了低了ACS患者血栓事件的发生率。但临床中各患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率明显增加,严重出血同种出血并发症的发生率明显增加,严重出血同样威胁生命。样威胁生命。 临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物,针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝凝药物,针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现药物不断涌现 FibrinPlateletsRBCs 一组参与凝血过程的血浆因子,多为蛋白一组参与凝血过程的血浆因子,多为蛋白质。人有质。人有13种,用罗马数字种,用罗马
2、数字编号。编号。 这些因子形成酶促级联反应,即前一个因这些因子形成酶促级联反应,即前一个因子激活下一个因子,以此类推,最终导致凝血子激活下一个因子,以此类推,最终导致凝血。 因子因子 I, 纤维蛋白原纤维蛋白原 因子因子 II, 凝血酶原凝血酶原 因子因子 III, 组织因子组织因子 因子因子 IV, 钙因子钙因子(Ca2+) 因子因子 V, 促促凝血凝血球蛋白原,易变因子球蛋白原,易变因子 因子因子 VII, 转变加速因子前体,转变加速因子前体,促凝血酶原激酶促凝血酶原激酶原,辅助促凝血酶原激酶原,辅助促凝血酶原激酶 因子因子 VIII, 抗抗血友病血友病球蛋白球蛋白A (AHG A), 抗
3、血友病因子抗血友病因子A (AHFA),血小板血小板辅助因子辅助因子 I, 血血友病因子友病因子 VIII 或或 A, 因子因子 IX, 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白B (AHG B),抗血友病因子,抗血友病因子B (AHF B),血友病因子,血友病因子 IX 或或 B 因子因子 X, STUART(-PROWER)-F, 自体凝血酶原自体凝血酶原C 因子因子 XI, ROSENTHAL因子,抗血友病球蛋白因子,抗血友病球蛋白C 因子因子 XII, HAGEMAN因子,因子, 表面因子表面因子 因子因子 XIII, 血纤维稳定因子血纤维稳定因子XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤
4、维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触血栓途径接触血栓途径 (内源性凝血系统内源性凝血系统)自身血栓途径自身血栓途径 (外源性凝血系统外源性凝血系统)凝血酶促连锁反应凝血酶促连锁反应XIIa血小板血小板激活激活凝血酶原激活物形成(凝血酶原激活物形成(Xa等)等)凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白XIaXIIaIXaVIIa - III抗凝血酶III(AT)IIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa接触性血栓途径接触性血栓途径自身血栓途径自身血栓途径肝素通过肝素通过ATAT发挥抗凝作用发挥抗凝作用肝素肝素只有部分肝素分子能与只有部分肝素
5、分子能与ATAT结合结合(30-50%)(30-50%)UFHLMWH高亲和力结构高亲和力结构物理:过滤物理:过滤化学:解聚化学:解聚酶学:肝素酶酶学:肝素酶普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与ATAT的结合位点的结合位点六糖六糖五糖五糖八糖八糖19881988年年 SR90107A and later SR90107A and later fondaparinuxfondapari
6、nux19951995年年 开始临床研究开始临床研究 普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性肝素肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2. 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100%3. 激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4. 血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5. 肝素诱导的
7、血小板减少症(肝素诱导的血小板减少症(HIT) 1% 0.1% 0%6. 监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7. 骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无8. 清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏9. 半衰期(半衰期(SC) 2h 3-5h 17h10. 根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要11. 鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 免疫球蛋白免疫球蛋白G抗体抗体(IgG)肝素肝素血小板因子血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned.
8、 Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫复合物与免疫复合物与血小板血小板Fc受体结合受体结合 血小板减少症血小板减少症 血栓血栓免疫复合物免疫复合物(PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集凝血系统激活凝血系统激活Lormeau & Herault. Thromb Haemost 1995;74:14747在治疗剂量,磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关;在更高浓度时,磺达肝癸钠的抗凝作用呈“饱和效应”,这可能和体内AT III得到充分利用有关磺达肝癸
9、钠浓度磺达肝癸钠浓度 (g/mL) 抑制凝血酶产生率抑制凝血酶产生率(%)(%)10203040506070001.534.567.5治疗剂量范围治疗剂量范围磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽NSTE ACS患者,胸部不适患者,胸部不适60岁,岁,ST段段,心肌坏死标志物,心肌坏死标志物磺达肝癸钠磺达肝癸钠OASIS5 研究设计:随机、双盲研究设计:随机、双盲, 阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂抑制剂 , 根据当地实际情况制定导管根据当地实际情况制定导管/PCI计划计划 随机分组随机分组依诺肝素依诺肝素1 mg/kg sc 每日每日
10、2次次主要终点:主要终点:疗效:疗效:第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、难治性心肌缺血(RI)安全性:安全性:第第9天严重出血天严重出血风险获益:风险获益:第第9天死亡、天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血、难治性心肌缺血、严重出血次要终点:次要终点: 在在30天和天和6个月个月分别分别观察上面每一组分观察上面每一组分 假设:假设:首先检验非劣效性,然后检验优效性首先检验非劣效性,然后检验优效性结果结果PCI 6 h, IV UFH同时用同时用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 65 U/kg不用不用IIb/IIIa 抑制剂抑制剂 100 U/kgPCI 6 h: IV磺达肝癸钠磺达肝
11、癸钠2.5 mg同时用同时用:以及以及5.0 mg不用不用IIb/IIIa抑制剂抑制剂排除排除年龄年龄 21岁岁 存在任何依诺肝素禁忌存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中出血性卒中 3 mg/dL/265 umol /LN=20,0782.5 mg sc 每日每日1次次天数累计风险比0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素风险比风险比 1.01 95% CI 0.90-1.13天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040123456789风险比风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001依诺肝素出血发生率:第出
12、血发生率:第9 9天天结果结果依诺肝素依诺肝素(%)(%)风险比风险比 (95% CI)P值值随机分组例数1002110057总出血发生率7.03.20.44 (0.39-0.51)0.0001严重出血发生率4.02.10.53 (0.45-0.62)0.0001TIMI严重出血发生率1.30.70.54 (0.41-0.73)0.0001轻微出血发生率3.11.10.35 (0.28-0.43)0.0001天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730风险比风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001依诺
13、肝素磺达肝癸钠天数天数累计风险比累计风险比0.00.010.020.03036912151821242730风险比风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022依诺肝素磺达肝素天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.06020406080100120140160180风险比风险比 0.8995% CI 0.79-0.99 p=0.037依诺肝素磺达肝癸钠天数天数累计风险比累计风险比0.00.020.040.060.080.100.12020406080100120140160180风险比风险比 0.9195% CI 0.84-0.99 p=0.036依诺肝素磺
14、达肝癸钠患者并发出血情况患者并发出血情况依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠差异差异无出血无出血526523-3非严重出血非严重出血3313-20严重出血严重出血7938-41共计共计638574-64180天时死亡例数天时死亡例数OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 200630天事件天事件依诺肝素依诺肝素(%)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(%)风险比风险比 (95% CI)P value随机分组例数30893118PCI中使用普通肝素53.818.8冠状动脉-各种并发症8.69.61.11 (0.95-1.30)0.18急性闭塞1.11.51.33 (0.86-2
15、.06)0.20血管穿刺处8.13.30.40 (0.32-0.50)0.0001假性动脉瘤1.61.00.63 (0.40-0.98)0.039大的血肿4.41.60.35 (0.26-0.49)0.0001导管血栓*0.51.3*2.76 (1.50-5.07)0.001*对于PCI前常规给予普通肝素的患者来说,330例使用磺达肝癸钠的患者中仅有1例出现导管血栓1.与依诺肝素相比,第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素,而且,严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 2.出血事件增加可显著增加死亡的危险性,出血事件降低与死亡率相关。3.在第1月和第6月时,磺达肝癸钠组的
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