UDCA治疗非酒精性脂肪性肝病课件.ppt

1、1非酒精性脂肪性肝病Non-alcoholicfattyliverisease(NAFLD)很MAN2脂肪性肝病（Fatty Liver disease, FLD）肝病领域的新挑战发达发达/发展国家已成为第一位发展国家已成为第一位/第二位常见肝病第二位常见肝病无症状无症状ALT升高者排除其他原因后，升高者排除其他原因后，42%-90%由由FLD引起引起代谢综合症（代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病及相关疾病FLD可使可使50岁以下患者寿命缩短岁以下患者寿命缩短4年，年，

2、50岁以上岁以上者则为者则为10年年多边缘学科多边缘学科约约30%原因不明原因不明3非酒精性脂肪性肝病的定义非酒精性脂肪性肝病的定义 脂肪肝脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内或低倍视野内30%以上肝细胞脂变以上肝细胞脂变 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是一类肝组织学是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒史的临床改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒史的临床病理综合征病理综合征 包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)以及脂肪性肝硬化以及脂肪性肝硬化 丙型肝炎、丙型肝炎、Wil

3、son病、自身免疫性肝病等所致病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴畴4 NAFLD流行病学的重要特点流行病学的重要特点 调研人群调研人群 患病率（患病率（%） 普通人群普通人群 B超普查超普查 16.4-23 CT扫描扫描 9.7 ALT增高增高 2.8 肝活检肝活检 15-39 意外死亡后尸检意外死亡后尸检 15.6-24 肥胖肥胖 40-100 2型糖尿病型糖尿病/糖耐量异常糖耐量异常 20-75 高脂血症高脂血症 20-81 慢性高转氨酶血症慢性高转氨酶血症 42-905NASH发生肝硬化的危险因素发生肝硬化的危险因素

4、 初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和和/或桥状纤维化是或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化快速进展为肝硬化的标志的标志 年龄年龄50岁岁 内脏性肥胖特别是体重反复波动内脏性肥胖特别是体重反复波动 血糖控制不好的糖尿病血糖控制不好的糖尿病 AST/ ALT1、 ALT2倍正常上限、倍正常上限、 TG1.7mmol/L等为进展性肝病的危险因素等为进展性肝病的危险因素6非酒精性脂肪性肝病的病因 胰岛素抵抗相关因素胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症：肥胖、糖尿病、高脂血症

5、手术相关因素手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转向术肠切除术、胆胰转向术 营养代谢因素营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷 药物药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯喹、喹、 水杨酸、四环素、氨甲喋呤水杨酸、四环素、氨甲喋呤 肝毒性物肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症 其它其它：妊娠脂肪肝、：妊娠脂肪肝、Reyes综合症、综合症、Weber-Ch

6、rishan病病7NAFLD发生机制发生机制:“两次打击两次打击” 初次打击初次打击：各种病因造成的脂肪肝：各种病因造成的脂肪肝共同特征共同特征：伴有胰岛素抵抗：伴有胰岛素抵抗基础机制基础机制：线粒体功能不全：线粒体功能不全-反应性氧化物反应性氧化物（ROS）形成）形成第二次打击第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、：激起脂肪肝发生坏死、炎症、纤维化纤维化基础机制基础机制：ROS-ROS-脂质过氧化加剧脂质过氧化加剧附 加 打 击附 加 打 击 ： 饮 酒 、 药 物 、 内 毒 素 、： 饮 酒 、 药 物 、 内 毒 素 、 CYP2E1CYP2E1、PPARPPAR 、TNF-TNF-、

7、铁沉着、铁沉着、遗传因素遗传因素8NAFLD的诊断线路的诊断线路 发现可疑人群：相关危险因素、发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除合并或交替存在的其他肝病：病毒性肝炎、排除合并或交替存在的其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病 排除排除ALD：饮酒量男：饮酒量男 30g/日（日（168-324 g/周）周）女女 20g/日（日（84-156 g/周）、无肝硬化者周）、无肝硬化者ALD的的AST/ALT2 影像学检查：肝脏脂肪浸润程度影像学检查：肝脏脂肪浸润程度 组织学评估分级和分期组织学评估分级和分期9临 床 表 现 酒精、肥胖、

8、糖尿病等引起大泡性或混合性脂酒精、肥胖、糖尿病等引起大泡性或混合性脂肪肝多以隐匿起病，症状轻微且无特异性。肝肪肝多以隐匿起病，症状轻微且无特异性。肝脏常轻度肿大，约不到脏常轻度肿大，约不到25%患者有脾肿大，患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征 ASH与与NASH的临床表现有某些差别的临床表现有某些差别 与胰岛素抵抗相关的脂肪肝可出现肥胖、高血与胰岛素抵抗相关的脂肪肝可出现肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征的糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征的四联表现，四联征不一定均具备，有时、还可四联表现，四联征不一定均具备，有时、还可伴胆石症、冠

9、心病及痛风等病的表现伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现10血液生化检查 ALT、AST、GGT和和ALP等等：可升高，常：可升高，常 见见ALT/AST1 相关血液生化改变相关血液生化改变 ：高凝状态、铁蛋白、：高凝状态、铁蛋白、 尿酸、尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降常升高，支链氨基酸下降 血脂血脂：可正常或升高：可正常或升高11肝 活 检 的 适 应 证 局灶性脂肪肝与肿瘤区别；局灶性脂肪肝与肿瘤区别； 探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等；病、糖原贮积病等； 无症状性可疑无症状性可疑NASH是唯一诊断手段；是唯一诊断手段；

10、戒酒后戒酒后ALD或或ALD有不能解释的临床或生化异有不能解释的临床或生化异常表现者；常表现者； 肥胖减少原有体重肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因；需肝活检寻找其它病因； 任何怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起任何怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。者。12NAFLD的分级和分期 肝细胞脂变程度肝细胞脂变程度 坏死炎症活动度坏死炎症活动度 纤维化分期纤维化分期 13肝肝 细细 胞胞 脂脂 变变 0级级： 无无 1级级： 3次次/周周 控制体重控制体重 改善胰岛素抵抗、控制血糖改善胰岛素抵抗、控制血糖 metformin、TZDs 调整

11、血脂紊乱调整血脂紊乱 慎用贝特类药物贝特类药物（PPAR激动剂）， 他汀类药物（他汀类药物（PAI-1抑制剂）抑制剂） 健康教育以修正不良行为健康教育以修正不良行为20合理减肥 三项基础治疗三项基础治疗: 预期在预期在4-6个月减轻个月减轻5%-10%的体重的体重 药物治疗药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）或奥利司他（减少营养吸收）明（食欲抑制剂）或奥利司他（减少营养吸收） BMI 27伴伴 2个危险因素个危险因素（腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性40mg/dl（1

12、.04mmol/l），女性130/85mmHg；空腹血糖110mg/dl （6.1mmol/l） BMI 30 基础治疗基础治疗6月体重下降每月月体重下降每月0.45Kg21合理减肥 手术治疗手术治疗 BMI 40 BMI 35伴肥胖相关性内科疾病伴肥胖相关性内科疾病 经非手术治疗，体重经常反弹经非手术治疗，体重经常反弹22药物干预的合适指征 单纯性脂肪肝基础治疗单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检个月无效或生化检查仍异常查仍异常 45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者 NASH患者：血清高转氨酶血症患者：血清高转氨酶血症 隐原性隐原性FLD病程呈慢性进展性

13、，或组织学病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者证明存在慢性炎症、纤维化者23“保肝保肝”药物的辅助治疗药物的辅助治疗 NASH患者，表现为血清转氨酶持续增高或患者，表现为血清转氨酶持续增高或肝活检显示存在炎症、坏死和纤维化肝活检显示存在炎症、坏死和纤维化 原发病因不明的隐源性脂肪肝原发病因不明的隐源性脂肪肝 单纯性脂肪肝基础治疗单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发症发症24针对脂肪性肝病的治疗 防治肠源性内毒素血症防治肠源性内毒素血症 抗生素、乳酸杆菌抗生素、乳酸杆菌 抑制抑制TNF

14、活性活性 抗抗TNF抗体、抗体、TNF受体拮抗剂受体拮抗剂 减少活性氧减少活性氧 GSH前体、维生素前体、维生素E、水飞蓟素、水飞蓟素 减少肝脏脂质含量减少肝脏脂质含量 熊去氧胆酸、吉非罗齐熊去氧胆酸、吉非罗齐 修复生物膜修复生物膜 生物膜保护剂生物膜保护剂 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 瘦素、脂联素、曲格列酮、瘦素、脂联素、曲格列酮、metformin J Gastroenter Hepatology,2002,17:S18725熊去氧胆酸 一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一分之一 化学结构为化学结构为3，7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸 分子式为

15、分子式为C24H4O4，分子量为，分子量为392.6 正常情况下，正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常在人体胆汁中的含量非常低，约低，约1%-3% 我国人民在我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病肝脏疾病26熊去氧胆酸熊去氧胆酸 1936年年Iwasaki首先描述了首先描述了UDCA的结构，接着的结构，接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市合成并在日本与维生素作为保肝药上市 1981年，年，Leuschner等首先成功地应用等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 后来发现后来发现UDCA

16、对胆汁淤积性肝脏疾病，如对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和和PSC有疗效有疗效 近来人们发现其在肝胆疾病领域有广泛的治疗近来人们发现其在肝胆疾病领域有广泛的治疗作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等27UDCA药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石溶解胆固醇性结石 免疫调节作用免

17、疫调节作用抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡炎症抑制作用炎症抑制作用清除自由基和抗氧化作用清除自由基和抗氧化作用28UDCA药理作用药理作用促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 通过依赖通过依赖Ca2+2+和和 -蛋白激酶蛋白激酶C( -PKC)的机制促的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌；进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌； 竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。胆酸的浓度。29 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用保护肝细胞膜胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固

18、醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用30抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。 同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。31溶解胆固醇性结石 UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。 UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。32熊

19、去氧胆酸治疗熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理的机理减少毒性胆汁酸诱发减少毒性胆汁酸诱发ROS抑制抑制NOS增加肝细胞增加肝细胞GSH率，诱导内源性抗氧化物产生率，诱导内源性抗氧化物产生抑制抑制MPT调节细胞内调节细胞内Ca2+水平水平抗凋亡：阻止细胞色素抗凋亡：阻止细胞色素C释放及释放及caspase-3和和9的活化的活化抑制抑制IL-1，IL-6及及TNF-a形成形成减少肝脏脂质含量减少肝脏脂质含量33UDCA治疗治疗NAFLD 1995年，年，UDCA首次被首次被Abdelmalek用于治疗用于治疗1例例66岁的岁的NASH妇女，疗程妇女，疗程1年。年。 结果结果:尽管治疗过程中该患者体重增

20、加尽管治疗过程中该患者体重增加6磅，但磅，但其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用UDCA，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血清转氨酶再次降至正常。清转氨酶再次降至正常。 Abdelmalek M, et al. J Clin Gastroenterol 1995;20:127-13034UDCA治疗治疗NAFLD Laurin将肝活检证实的将肝活检证实的40例例NASH患者根据有患者根据有无高无高TG血症分组治疗，疗程血症分组治疗，疗程1年，治疗期

21、间两年，治疗期间两组患者体重均无明显变化。组患者体重均无明显变化。 结果结果: 24例接受例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治疗组的治疗组血清血清ALT、AKP、GGT和肝组织脂肪变程度明和肝组织脂肪变程度明显改善，但肝组织学炎症积分和纤维化程度无显改善，但肝组织学炎症积分和纤维化程度无显著改变。显著改变。16例因伴高例因伴高TG血症而用氯贝特血症而用氯贝特（clofibrate)治疗的对照组，血清生化和肝组治疗的对照组，血清生化和肝组织学指标均无改善趋势，血清织学指标均无改善趋势，血清TG和和TC水平亦水平亦无显著下降无显著下降 Laurin J，et al. Hepatology

22、 1996;23:1464-1467. 35UDCA治疗治疗NAFLD 1998年的一项前瞻性临床对照试验中，年的一项前瞻性临床对照试验中，13例组织学证实的例组织学证实的NASH患者接受患者接受UDCA(10mg/kg/d)治疗治疗6月，结果血清月，结果血清ALT和和GGT较对照组显著改善较对照组显著改善 Guma G,et al.Hepatology, 1998;26:A38736UDCA治疗治疗NAFLD 31例伴有血清酶学改变的例伴有血清酶学改变的NASH患者随机分为低脂饮患者随机分为低脂饮食组及低脂饮食食组及低脂饮食+UDCA（10mg/kg/d）组，疗程）组，疗程6个月个月 结果：

23、低脂饮食结果：低脂饮食+UDCA组组16例中有例中有14例肝脏酶学指标例肝脏酶学指标复常，而复常，而15例单纯低脂饮食治疗组中仅例单纯低脂饮食治疗组中仅4例复常例复常 提示提示UDCA可显著增强饮食治疗防治可显著增强饮食治疗防治NASH的效果的效果 Holoman等一项临床治疗试验亦显示等一项临床治疗试验亦显示UDCA可显著改可显著改善善NASH患者的血清生化指标患者的血清生化指标 Ceriani R,et al.Hepatology 1998;28:A386 Holoman J,et al.J Hepatol 2000;32:21037UDCA治疗治疗NAFLD Santos等将等将30例体

24、重指数（例体重指数（BMI）大于）大于25，血清，血清ALT、AST或或GGT大于大于1.5倍正常值上限，倍正常值上限，B超证实为脂肪肝超证实为脂肪肝的患者，随机等分为两组，分别接受安慰剂或的患者，随机等分为两组，分别接受安慰剂或UDCA（10mg/kg/d）治疗，疗程）治疗，疗程3个月个月 治疗前通过腹部治疗前通过腹部CT证实肝脏脂肪含量，发现其与肝活证实肝脏脂肪含量，发现其与肝活检脂肪肝程度关系密切（检脂肪肝程度关系密切（r=-0.83） 试验中两组病人试验中两组病人BMI稳定，但是血清稳定，但是血清ALT、AST和和GGT水平显著下降仅见于治疗组（治疗前、治疗后水平显著下降仅见于治疗组（

25、治疗前、治疗后 1月、月、2月、月、3月，月，ALT分别为分别为81.29.7,44.87.7,48.17.7,52.26.3IU/L, n=14,p4.9mmol/L；有；有2个其他危险因素，个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或或TG 5.5 mmol/L 禁忌证禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗 治疗目标治疗目标：LDL-c4.1mmol/L，如有，如有2个其他个其他危险因子存在危险因子存在3.4mmol/L；TG10ULV或转氨酶或转氨酶3ULV则需停药则需停药 儿童、青

26、少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素联用素联用52应用降血脂药的注意事项应用降血脂药的注意事项 定期检查定期检查：起初：起初3月每月复查血脂、肝肾月每月复查血脂、肝肾功能、肌酸激酶和尿酸功能、肌酸激酶和尿酸1次，其后次，其后3-6月月1次次 及时调整及时调整：血脂降至接近期望水平时减量：血脂降至接近期望水平时减量维持，并考虑能否停药；无效者则更换品维持，并考虑能否停药；无效者则更换品种或谨慎联合用药，甚至终生用药种或谨慎联合用药，甚至终生用药 综合防治综合防治：重视调整

27、饮食、增加运动、修：重视调整饮食、增加运动、修正不良行为等基本治疗措施，并让患者了正不良行为等基本治疗措施，并让患者了解降血脂药物防治脂肪肝的局限性解降血脂药物防治脂肪肝的局限性53存在的问题存在的问题 脂肪肝主要为肝细胞内脂肪肝主要为肝细胞内TG异常蓄积，其与异常蓄积，其与高高TG血症的相关性强于高血症的相关性强于高TC血症血症 理论上，脂肪肝应该用以降低血清理论上，脂肪肝应该用以降低血清TG为主为主的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝脏脂肪沉积脏脂肪沉积 降低降低TC为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱为主的他丁类药物虽对高脂饮食诱发的脂肪肝有一定防治作用，但

28、其对高发的脂肪肝有一定防治作用，但其对高TG血症的治疗效果毕竟有限血症的治疗效果毕竟有限54 抗细胞因子抗细胞因子 可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体 中和抗细胞因子抗体中和抗细胞因子抗体 抗抗TNF-活性：活性：抗抗 TNF-抗体；抗体；Pentoxifyline（已酮可可（已酮可可碱）：血粘度碱）：血粘度、组织氧化、组织氧化、过氧化物、过氧化物、TNF-、ILILS S 钙通道阻断剂钙通道阻断剂 Nimodipine/Nisoldipine：肝微循环改善，：肝微循环改善，Kupffer细胞活性、细胞活性、TNF-及及IL-6 减少减少CYP 2E1活性活性 Diallyl Sulfide(DAS)：抑制酒精性肝损伤的脂质过氧化，血：抑制酒精性肝损伤的脂质过氧化，血浆羟过氧化物浆羟过氧化物 保护肝细胞保护肝细胞ATP储备储备 铁螯合剂铁螯合剂 抗肝纤维化抗肝纤维化探索发展新治疗探索发展新治疗