血小板功能和基因检测在心脑血管疾病领域的探索1课件.pptx

1、SACN.CLO.16.12.7725主要内容 血小板功能检测的方法学 血小板高反应性在脑血管疾病领域研究现状 血小板功能和基因检测在心内科的循证证据 血小板功能和基因检测的中国专家共识个体对抗血小板治疗的反应性存在差异，在人群中呈正态分布1. Angiolillo DJ,et al.J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 10;49(14):1505-16.135例患者接受阿司匹林(100 mgd)和氯吡格雷(75 mgd)双联抗血小板治疗，光学比浊法测定20 molL ADP诱导的血小板聚集率。结果显示，接受抗血小板药物治疗时，患者对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态(或

2、接近正态)分布ADP：二磷酸腺苷血小板反应多样性示意图1经治疗后，血小板反应性仍较高者(即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足)，血栓事件发生风险可能较高经治疗后，血小板反应性较低者（血小板活性抑制过多），则可能引发高出血风险22. 中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.ADP（20 umol/L）诱导的最大血小板聚集率（%）患者数“阿司匹林抵抗”和CV事件风险的meta分析：血小板高反应性人群心血管事件风险显著增加Krasopoulos G, et al. BMJ. 2008;336(7637):195-8.阿司匹林氯吡格雷一项系统性分析纳入20个研究17个队列研究1个多

3、中心描述性研究2个病例对照研究患者2930名，包括：既往卒中急性冠脉综合征心肌梗死冠状动脉旁路移植PCI术后稳定型心血管疾病外周血管疾病单用阿司匹林治疗： 14项研究阿司匹林+氯吡格雷/其他抗血小板药物： 6项研究“氯吡格雷抵抗”和CV事件风险的meta分析：血小板高反应性人群心血管事件风险显著增加一项meta分析纳入14个研究，共4564名心血管疾病患者，包括：稳定性冠脉疾病和急性冠脉综合征），均使用阿司匹林和氯吡格雷治疗Sofi F et al. Thromb Haemost. 2010;103:841-8阿司匹林治疗反应多样性临床检测方法阿司匹林反应多样性的检测方法包括血栓素(throm

4、boxane，TX)A2代谢产物尿11-脱氢TXB2的测定、各种诱导剂(如花生四烯酸等)诱导的血小板聚集率测定、VerifyNow阿司匹林检测等。Hall R,et al.Anesth Analg. 2011 Feb;112(2):292-318. 阿司匹林反应注意事项：p在炎症等病理条件下，除COX-1途径外，体内花生四烯酸还可经COX-2途径代谢。p目前多数方法测得的结果会受炎症、全身高反应性等因素影响，并不能反映阿司匹林的真实疗效，可能导致阿司匹林治疗低反应或无反应的发生率被高估血小板P2Y12受体抑制剂反应性检测方法Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan

5、;35(4):209-15. Supplementary DataLTAVASPPFA-100VerifyNOWMultiplate检测原理比浊法荧光强度剪切诱导血小板聚集比浊法电阻法检测样本血小板血浆（PRP）全血全血全血全血拮抗剂ADP-5/10/20MADP-20MADP+胶原（C/ADP）ADP-20M（P2Y12）ADP 6，4M（ADP test）测定时间20-25min2-3h8min6min10min能否进行自动检测否否是是部分是否标准化否是是是是P2Y12特异性部分完全部分部分部分优势经典金标准，经济P2Y12特异性高模拟血流状态可床旁检测，国外应用最广对应用氯吡格雷后低HP

6、R率的临床预测价值一般局限性未标准化HPR切点范围大缺乏标准化流程检测需要流式细胞仪价格昂贵对支架血栓的临床预测价值有限对应用氯吡格雷后高HPR率临床预测价值低不能床旁检测最常用的血小板聚集功能检测 检测血小板聚集功能的方法如下：Michelson AD et al. Circulation 2004,110: e489-93方法优点缺点监测Aspirin监测Thienopy-ridines监测GPIIb/IIIa拮抗剂比浊法（LTA）传统“金标准”可复性差、样本体积大是是是全血电阻抗法更接近生理样本体积大是是是VerifyNow(Ultegra RPFA)简单、快速、全血未评估是是是Plat

7、eletwork(Helena Lab)样本体积小、全血未评估否是是血小板活化功能检测 血小板活化功能检测最常用设备：流式细胞仪Pinto Slottow TL et al. Am J Cardiol 2009,104:525-30Minamino T et al. Circulation 1998,98: 1721-7方法优点缺点监测Aspirin监测Thienopy-ridines监测GPIIb/IIIa拮抗剂表面P选择素、PAC-1、白细胞-血小板聚集物 样本体积小、全血昂贵、备样繁琐、需要有经验者操作是是是VASP磷酸化直接依赖氯吡格雷靶点否是否血小板粘附功能检测Vaduganatha

8、n M et al. Am Heart Journal 2008,156: 1002 e1-e7Sobotkova A et al. Free Radic Biol Med 2009,47: 1707-14方法优点缺点监测Aspirin监测Thienopy-ridines监测GPIIb/IIIa拮抗剂IMPACT快速床旁模拟切应力评估中是研发中不推荐静息下血小板粘附操作简单耗时否否否(A) 对照组 (B) 0.6 mM 白藜芦醇 (C) 4.2 mM trolox.血小板释放功能检测 常用的检测方法：ELISA、荧光免疫、放射免疫Michelson AD et al. Circulation

9、2004,110: e489-93方法优点缺点监测Aspirin监测Thienopy-ridines监测GPIIb/IIIa拮抗剂尿11-脱氢血栓素B2直接依赖阿司匹林的靶点COX-1血小板非特异是否否血清血栓素B2是否否血浆sCD40L血浆大部分sCD40L属血小板源性否否否血浆PF4、血栓球蛋白反映血小板颗粒分泌分离血浆可人为激活血小板否否否血浆ADP、5HT反映血小板致密颗粒分泌否否否血小板体外成血栓检测Michelson AD et al. Circulation 2004,110: e489-93Hosokawa K, et al. Microvasc Res. 2012 Mar;8

10、3(2):154-61.方法优点缺点监测Aspirin监测Thienopy-ridines监测GPIIb/IIIa拮抗剂PFA-100自动化、简单、模拟切应力依赖于vWF、血容是否否Flow Chamber模拟切应力操作复杂否否否 血小板体外成血栓的检测方法如下：不同检测方法“血小板抵抗”发生率大不相同1. Lordkipanidz M, et al. Eur Heart J. 2007 Jul;28(14):1702-8. 2. Uchiyama S. Cardiovasc Ther. 2011 Dec;29(6):e100-11.0%10%20%30%40%50%60%不同研究“氯吡格雷抵

11、抗”发生率228%5%30%40%44%25%24%23%11%LTAAALTAADP 5MLTAADP 10MLTAADP 20MLTAAA+LTAADP 10MWBAPFA-100VerifyNow阿司匹林尿11脱氢-血栓素B24%10.3%17.9%51.7%2.8%18%59.5%6.7%22.9%0%10%20%30%40%50%60%70%80%123456789不同检测方法“阿司匹林抵抗”发生率1LTAADPLTAADP 5MLTAADP 50MLTAADP 1MLTAADPPFA-100LTAADP 6MLTAADP 5MLTAADP 20MLTAADP 5M抗血小板药物代谢酶

12、系的相关基因变异影响血小板反应性研究发现：阿司匹林或氯吡格雷药代动力学和药效学通路上，相关基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关。Kubica A,et al.J Thromb Thrombolysis. 2011 Nov;32(4):459-66.ABCB1调控药物吸收分布ADP受体（P2RY12）肝脏细胞色素P450代谢酶（CYP3A4， CYP3A5， CYP2C19）如：氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上，细胞色素P450(CYP)2C9、CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19、ABCBl、P2Y12受体等基因变异与血小板对氯吡格雷的反应性有关2。2. 中华心血管病杂志.

13、2014.42(12):986-991.多个基因影响抗血小板药物的代谢血小板功能基因检测，即：通过对上述相关基因检测来评估血小板反应性0%5%10%15%20%25%30%35%40%复发缺血性卒中全因死亡心肌梗死外周血管疾病缺血性血管不良事件“阿司匹林抵抗”增加卒中患者的复发卒中及其他缺血事件发生风险（中国人群）AR+ASR较AS的复发卒中、全因死亡、心肌梗死及缺血性血管不良事件的发生率显著升高（P0.001）阿司匹林敏感(AS)阿司匹林抵抗(AR)+阿司匹林半抵抗(ASR)复发缺血性卒中全因死亡心肌梗死外周动脉疾病全部缺血性血管不良事件10%23.3%P0.0011.3%8.0%P0.00

14、1P0.0010.7%5.3%P=0.490.7%5.3%12.4%31.3%P0.001一项研究纳入634例中国卒中患者，所有患者予以阿司匹林治疗，7-10天后行血小板聚集检测。平均随访19.4个月，记录血管不良事件和出血副作用。比较阿司匹林抵抗+阿司匹林半抵抗vs. 阿司匹林敏感缺血性不良事件发生率。Yi X, et al. Int J Stroke. 2013;8(7):535-9.“阿司匹林抵抗”和急性缺血性卒中患者临床严重程度加重和卒中梗死体积增加相关阿司匹林抵抗较阿司匹林敏感患者的NIHSS评分显著增高（P0.001），提示在急性缺血性卒中患者中，阿司匹林抵抗者的临床严重程度更严重

15、Zheng AS, et al. JAMA Neurol. 2013;70(2):208-13.ASPECTS：阿尔伯特脑卒中项目早期CT评分；NIHSS：美国国立卫生研究院脑卒中量表。 代表离群值这是一项前瞻性单中心调查研究，纳入90例接受阿司匹林治疗的急性缺血性卒中患者。用NIHSS评分评估患者神经功能，ASPECTS评分评估脑卒中患者梗死面积。VerifyNow方法检测阿司匹林抵抗。阿司匹林抵抗较阿司匹林敏感患者的ASPECTS评分显著降低（PT突变型患者的脑血管不良事件（卒中、CAS或CEA）发生风险显著增高Ziegler S, et al. Stroke. 2005;36:13941

16、399该研究对既往发生过脑血管不良事件（缺血性卒中和/或颈内血管重建术）的外周动脉疾病患者抗血小板治疗（氯吡格雷治疗者137名和阿司匹林治疗者336名），用PCI（聚合酶链反应）检测两种已被报道过的P2Y12基因多态性情况（34CT和52GT），随访21个月，观察脑血管不良事件发生风险。注：CAS：颈动脉支架置入术 CEA：颈动脉内膜切除术P2Y12基因34CT多态性随访时间（月）秩和检验P=0.0095氯吡格雷治疗34T携带者阿司匹林治疗34T携带者阿司匹林治疗非34T携带者氯吡格雷治疗非34T携带者脑血管不良事件（卒中、CAS或CEA）的累积发生后的生存率（%）0%10%20%30%40%

17、50%60%70%80%90%03个月6个月CYP2C19基因型造成的“氯吡格雷抵抗”影响卒中预后该研究显示：与快代谢型（未携带CYP2C19功能缺失基因）患者相比，中等代谢型和慢代谢型（携带CYP2C19功能缺失基因）患者ADP诱导血小板聚集明显减少（P0.05）随访3个月和6个月时评估临床预后，快代谢型较中等代谢型和慢代谢型预后好（P0.05）25%20%15%10%5%0ADP差异（%）快代谢型（n=99）中等代谢型（n=119）慢代谢型（n=41）根据CYP2C19基因型分组行血小板功能检测*P0.05 vs.快代谢型组该研究纳入259名急性缺血性卒中患者，均接受氯吡格雷治疗，随访36

18、个月，筛查CYP2C19、CYP3A4和P2Y12等基因型，并行ADP诱导血小板聚集检测评估抗血小板治疗反应性。用NIHSS评分和mRS(改良型Rankin量表)评估神经系统功能来判断临床预后。基线3个月6个月临床预后良好百分比（%）根据mRS评分，评分2为预后良好，评分2为预后差快代谢型中间代谢型慢代谢型67%57%59%87%74%73%86%78%66%P=0.34P=0.043P=0.041Jia DM, et al. Stroke. 2013;44(6):1717-9.血小板高反应性在脑血管疾病领域的研究多为小型研究临床指导意义有限目前血小板抵抗在脑血管疾病领域的研究多为纳入人群较少

19、、研究规模较小、循证证据等级较低的小型研究小型临床研究指导意义有限，如需指导临床需要大型临床研究作为循证依据以上四项研究来源研究类型研究中心纳入患者数（n）研究规模临床指导意义Yi X, et al. Int J Stroke. 2013;8(7):535-9.描述性研究单中心634例小？Zheng AS, et al. JAMA Neurol. 2013;70(2):208-13.描述性研究单中心90例小？Ziegler S, et al. Stroke. 2005;36:13941399队列研究单中心氯吡格雷组137例阿司匹林组336例小？Jia DM, et al. Stroke. 20

20、13;44(6):1717-9.描述性研究单中心259例小？Yi X, et al. Int J Stroke. 2013;8(7):535-9.Zheng AS, et al. JAMA Neurol. 2013;70(2):208-13.Ziegler S, et al. Stroke. 2005;36:13941399Jia DM, et al. Stroke. 2013;44(6):1717-9.小结 个体对抗血小板治疗的反应性存在差异，并与心脑血管不良事件相关。 血小板功能检测方法多，标准不统一，检测结果差异大 抗血小板药物代谢酶系的相关基因变异会影响血小板反应性，这是血小板基因检测

21、的理论基础 血小板功能检测及基因检测在脑血管疾病领域的研究现状处于早期探索阶段，并无指导神经内科临床实践的高水平循证依据主要内容 血小板功能和基因检测的方法学 血小板功能和基因检测在脑血管疾病领域研究现状 血小板功能和基因检测在心内科的循证证据 血小板功能和基因检测的中国专家共识从“抵抗”到“HPR”认识抗血小板治疗反应多样性的概念变迁血小板功能受多方面因素影响，用“抵抗”描述并不确切；随着认识深入，概念逐渐转变，目前以“HRP”取代“抵抗”，但仍有文献沿用习语“抵抗”个体对抗血小板治疗后血小板高反应性（HPR, high on-treatment platelet reactivity）抵抗

22、抗血小板治疗反应多样性血小板高反应性阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近称为抵抗抗血小板药物治疗反应多样性：同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.抗血小板治疗高反应性受多种因素影响抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，大致分为遗传因素、细胞因素和临床因素这三大类遗传因素细胞因素临床因素影响抗血小板药物代谢酶系等基因变异，诸如：A细胞色素P450（CYP）2C9、CYP3A4、CYP2C19、ABCB1、PON1、COX

23、-1和P2Y12受体等基因变异血小板更新加速CYP同工酶系等影响“经肝脏代谢生成抗血小板活性代谢产物过程”的细胞因素血小板信号转导通路的一些环节（如：糖尿病患者体内某些细胞膜受体和受体后的调节功能异常，对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在影响）用药剂量不足药物依从性差药物吸收不佳药物相互作用临床相关因素： ACS 糖尿病 肥胖 肾功能不全 中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.仅通过实验室检测和基因检测结果能否预测临床结局？实验室检测血小板高反应性某特定基因检测（如：影响血小板功能的基因诸多，目前被广泛研究的为CYP2C19 ）能否预测？临床结局POPULAR研究：评估血小板

24、检测能否预测临床结局研究人群研究目的对于择期PCI并使用抗血小板药物治疗的患者，评估五种血小板检测方法能否预测临床结局 存在心肌缺血的冠脉疾病患者，使用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗，拟择期行PCI术Breet NJ, et al. JAMA. 2010 Feb 24;303(8):754-62.https:/clinicaltrials.gov/show/NCT00352014研究终点主要疗效终点：包括全因死亡、非致死性急性心梗、支架血栓和缺血性卒中在内的复合终点主要安全性终点：TIMI标准大出血和小出血PCI：经皮冠状动脉介入治疗；LTA：透光率血小板聚合功能测定研究设计一项前瞻性、观察性

25、、单中心研究，纳入1069例患者。用LTA、VerifyNow P2Y12、Plateletworks分析、IMPACT-R、PFA-100检测血小板功能，随访一年。IMPACT-R、PFA-100检测结果与择期PCI患者的主要疗效终点事件风险不显著相关Breet NJ,et al.JAMA. 2010 Feb 24;303(8):754-62.012345LTA, 5mol/L ADPLTA, 20mol/L ADPVerifyNow P2Y12PlateletworksIMPACT-RIMPACT-R ADPPFA-100Innovance PFAP2Y2.09(1.34-3.25)，P0

26、.0012.05(1.32-3.19), P=0.0012.53(1.63-3.19), P0.0012.22(1.25-3.93), P=0.0051.34(0.84-2.14), P=0.211.11(0.69-1.28), P=0.680.77(0.47-1.28), P=0.311.59(0.85-2.94), P=0.15氯吡格雷治疗后血小板反应性正常氯吡格雷治疗后血小板反应性高OR(对比血小板反应性高和正常患者发生主要终点事件的风险)氯吡格雷治疗后血小板反应性正常氯吡格雷治疗后高血小板反应Innovance PFAP2Y封闭时间299s封闭时间299sPFA-100封闭时间116s

27、封闭时间116sIMPACT-R ADP表面覆盖率3.0%表面覆盖率3.0%IMPACT-R表面覆盖率8.4%表面覆盖率8.4%Plateletworks血小板聚集率80.5（n=344）血小板聚集率80.5（n=262）VerifyNow P2Y12PRU236（n=646）PRU236（n=406）LTA, 20mol/L ADP血小板聚集率42.9%（n=604）血小板聚集率42.9%（n=445）LTA, 5mol/L ADP血小板聚集率42.9%（n=604）血小板聚集率42.9%（n=445）与IMPACT-R、PFA-100相比， LTA、VerifyNow 和 Platelet

28、works测定的高反应性者发生主要终点事件风险显著增加（全因死亡、非致死性急性心梗、支架内血栓和缺血性卒中）5种检测方法均不能预测择期PCI术患者的出血风险Breet NJ,et al.JAMA. 2010 Feb 24;303(8):754-62.出血风险出血风险出血风险P=0.35P=0.43P=0.90P=0.92封闭时间百分比LTA、VerifyNow P2Y12、Plateletworks分析、IMPACT-R、PFA-100检测均不能有效预测择期PCI术患者的术后出血风险(包括TIMI大出血和轻微出血事件)出血风险P=0.765种血小板功能检测方法总体预测价值均不高，敏感性和特异性

29、均低Breet NJ, et al. JAMA. 2010 Feb 24;303(8):754-62.LTA、VerifyNow P2Y12、Plateletworks分析、IMPACT-R、PFA-100检测方法总体预测价值不高，各方法的曲线下面积（AUC）为0.50-0.63，敏感和特异性均最大聚集值的90%; 花生四烯酸(AA)聚集：最大聚集20%；ADP 20M聚合：最大聚集55%; PFA-100：闭合时间190秒实验室检测血小板反应性不能预测临床结局！认识不同P2Y12抑制剂的代谢过程合理看待CYP基因型检测Aradi D,et al.Eur Heart J. 2014 Jan;3

30、5(4):209-15. 氯吡格雷2-OXO-氯吡格雷活性代谢产物R-130964无活性代谢产物SR26334无活性产物硫代内酯酸CY2C19,1A2,2B6CY2C19,3A4,2B6,2c9酯化酯化普拉格雷中间代谢产物活性代谢产物R-138727替格瑞洛（有活性）活性代谢产物AR-C124910XXCYP3A4/5肝/肠CYP34A/5，2B6，2C9，2C19酯化氯吡格雷和普拉格雷均为前体药物，需经由肝脏CYP代谢酶的活性转化后方能发挥药效；而替格瑞洛本身就是活性药物，其代谢产物(经CYP3A45代谢)亦具有生物活性。中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.Mega J

31、L, et al. Circulation. 2009 May 19;119(19):2553-60纳入TRITONTIMI 38研究中的1466例DNA样本，均已服用服用普拉格雷治疗，评CYP450功能基因变异对主要终点事件或支架血栓发生的影响，主要复合终点事件，包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中心血管性死亡、心肌梗死或卒中发生率%CYP2C19 功能降低基因未携带者CYP2C19基因型检测：无法评价普拉格雷的治疗疗效与未携带者相比，携带CYP2C19功能降低基因的患者接受普拉格雷治疗后的主要终点事件发生率未显著增加CYP2C19 LOF功能降低基因携带者Wallentin L

32、,et al.Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1320-8.PLATO研究基因亚组共纳入10285例ACS患者，给予氯吡格雷或替格瑞洛治疗，基因型分为CYP2C19野生型（*1），功能缺失等位基因（ *2 、 *3 、 *4 、 *5 、 *6、 *7、 *8 ）、功能获得型基因（ *1 7）和ABCB1（MDR1/P-Gp）C3435T SNP。主要复合终点事件，包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中氯吡格雷，CYP2C19功能缺失等位基因氯吡格雷，无CYP2C19功能缺失等位基因替格瑞洛，CYP2C19功能缺失等位基因替格瑞洛，无CYP2C19功能缺失

33、等位基因主要终点事件发生率%CYP2C19基因型检测：无法评价替格瑞洛的治疗疗效与未携带者相比，携带CYP2C19功能缺失基因的患者接受替格瑞洛治疗后的主要终点事件发生率未显著增加CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性差异中仅占5.2%已知遗传和非遗传因素仅解释了氯吡格雷反应多态性机制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22

34、):2427-34.根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素ARCTIC-GENE研究：基因检测不能预测临床结局，血小板监测和基因检测不能改善预后2013年ESC（欧洲心脏病学会）年会发布的ARCTIC-GENE研究报告为时年如火如荼的通过基因型指导抗血小板治疗的热点大幅降温该研究于2015年正式发表于Eur J Clin Pharmacol（欧洲药理学杂志）Collet JP, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Nov;71(11):1315-24http:/ JP, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Nov;

35、71(11):1315-24基因检测结合血小板功能监测未改善临床结局但慢代谢型患者不良事件发生风险显著增加快代谢患者中，监测组（在血小板功能监测指导下调整抗血小板治疗方案）和传统治疗组（未行血小板监测）主要终点不良事件发生风险无显著差异CYP2C19快代谢型组CYP2C19慢代谢型组HR=1.14（0.87-1.50）P=0.3371HR=1.87（1.27-2.78）P=0.0017Collet JP, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Nov;71(11):1315-24慢代谢患者中，监测组（在血小板功能监测指导下调整抗血小板治疗方案）较传统治疗组（未行血

36、小板监测）主要终点不良事件发生风险显著增加87%（P=0.0017）传统治疗组监测治疗组传统治疗组监测治疗组根据基因检测结果分组，有至少一个CYP2C19*2等位基因基因功能缺失的患者为慢代谢型组（n=459）（注：杂合子和纯合子均包括），无CYP2C19*2等位基因功能缺失的为快代谢组（n=935例）随访（天）随访（天）不良事件发生机率（主要终点 10 LSN）不良事件发生机率（主要终点 10 LSN）基因检测不能预测临床结局！基因检测和/或血小板功能检测不能改善临床结局！抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议（2014版）根据目前临床证据，己接受双联抗血小板治疗的患者，阿司

37、匹林治疗反应对临床预后的判断价值尚不明确。不推荐常规血小板功能筛查未行PCI，且经药物治疗病情稳定的ACS或稳定性心绞痛接受非复杂PCI者，不推荐常规血小板功能筛查。基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响尚不能肯定。不推荐常规进行CYP2C19基因型检测。中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.“” 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议（2014版）总结 抗血小板治疗反应多样性受遗传因素、细胞因素和临床因素等多种因素影响 心血管疾病领域的循证依据提示血小板功能检测和基因检测的临床预测功能有限讨论 Topic 1：影响抗血小板治疗高反应性的因素诸多

38、，实验室检测和基因检测的意义？ Topic 2：为什么心内科关于实验室检测和基因检测热潮“逐渐降温”？Back upADRIE研究设计该研究共纳入771例使用阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板治疗的患有稳定心血管疾病的门诊患者，分为单独阿司匹林治疗组(n=223)、单独氯吡格雷治疗组(n=111)、阿司匹林联合氯吡格雷治疗组(n=437)，检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板反应性。随访时间为3年（每6个月电话访视患者症状）Reny JL,et al.Circulation. 2012 Jun 26;125(25):3201-10. 主要终点：MACE（急性心梗、不稳定型心绞痛、因血运重建住院治

39、疗、急性肢体动脉缺血、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作或心血管死亡）的复合终点研究人群：已确诊的缺血性动脉血管疾病（包括：冠状动脉疾病、缺血性脑血管疾病和/或外周动脉疾病）门诊患者；予阿司匹林和/或氯吡格雷治疗5年MACE（主要不良心血管事件）筛选前患者(n=940)纳入患者(n=771)未纳入患者(n=169)-排除标准-不能参与门诊随访未签署知情同意书阿司匹林+/-氯吡格雷(n=659)氯吡格雷+/-阿司匹林(n=534)访视1：血小板功能检查-临床评估访视2：血小板功能检查-临床评估随访3年，每6个月随访患者6名患者失访未行检查患者TxB2(n=2)胶原聚集(n=3)ADP聚集(n=2)AA

40、聚集(n=2)PFA-100(n=3)研究背景： ARCTIC研究对纳入的2440例拟行PCI术患者随机分为两组，分别在或不在血小板功能监测下抗血小板治疗（第14和30天进行治疗调整），随访12个月，两组的临床结局无显著差异。提示：通过血小板功能监测指导抗血小板治疗临床结局无显著变化。研究目的：评估CYP2C19基因型、氯吡格雷抗血小板治疗反应性和临床结局之间的关系。ARCTIC-GENE研究设计Collet JP, et al. Am Heart J. 2011 Jan;161(1):5-12.e5.Collet JP, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 N

41、ov;71(11):1315-24DBS：药物涂层支架；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；GPIIb/IIIa拮抗剂：血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂ARCTIC研究人群：年龄18岁；拟行DBS-PCI术患者未使用GPIIb/IIIa拮抗剂抗血小板治疗主要疗效终点：全因死亡、心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）、紧急冠脉血管重建和支架血栓的复合终点。主要安全终点：PCI-特定的STEEPLE定义的大出血排除无基因型资料患者（n=1136例）ARCTIC研究患者（n=2440例）排除不同意使用其基因型资料患者（n=10例）ARCTIC-GENE研究纳入意向性治疗分析患者（1394例）慢代

42、谢型患者（n=459例）快代谢型患者（n=935例）根据血小板功能监测指导抗血小板治疗组（n=221例）无血小板功能监测的传统抗血小板治疗组（n=238例）根据血小板功能监测指导抗血小板治疗组（n=479例）无血小板功能监测的传统抗血小板治疗组（n=456例）ELEVATE-TIMI 56研究设计ELEVATE-TIMI 56研究是一项随机、双盲、多中心研究，纳入333例接受CYP2C19等位基因基因型分析的心血管疾病患者(入组前4周6个月因心肌梗死和（或）接受PCI治疗，并服用氯吡格雷75mg/d）。根据基因型，给予患者不同维持剂量的氯吡格雷，进行4个14天的治疗周期。测定血管扩张剂刺激磷蛋

43、白（VASP）血小板反应性指数（PRI），并用Verify Now P2Y12测定血小板功能Mega JL,et al.JAMA. 2011 Nov 23;306(20):2221-8. ELEVATE-TIMI 56研究：对CYP2C19基因杂合子患者，增加氯吡格雷剂量可提高血小板抑制效果研究背景：对于氯吡格雷75mg/d标准维持剂量的抗血小板药物治疗，CYP2C19基因变异影响其药理和抗血小板治疗的临床反应性。研究目的：评估对CYP2C19基因功能缺失的患者予以高剂量氯吡格雷（增至300mg/d）治疗是否可以提高血小板抑制效果Mega JL,et al.JAMA. 2011 Nov 23;

44、306(20):2221-8. 氯吡格雷剂量增加对CYP2C19基因纯合子患者无效氯吡格雷剂量增加对CYP2C19基因杂合子患者有效CYP2C19基因纯合子患者，增加氯吡格雷剂量血小板抑制作用无显著改变。CYP2C19基因杂合子患者，增加氯吡格雷剂量血小板抑制效果显著增加。0102030405060708090杂合子纯合子血小板反应性指数（ VASP-PRI ）P0.001P=0.003050100150200250300350杂合子纯合子P2Y12反应单位（PRU）P0.001P=0.32Mega JL,et al.JAMA. 2011 Nov 23;306(20):2221-8. 75mg 150mg 225mg 300mg 氯吡格雷每日剂量：