新活素(脑钠肽):急性心肌梗死(AMI)临床治疗课件.ppt
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- 新活素 脑钠肽 急性 心肌梗死 AMI 临床 治疗 课件
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1、新活素:急性心肌梗死新活素:急性心肌梗死(AMI)(AMI)临床治疗的新手段临床治疗的新手段AMI早期治疗目标早期治疗目标 早期诊断及心功能评价,缓解胸痛症状早期诊断及心功能评价,缓解胸痛症状 及早恢复梗死区心肌血液再灌注,减少梗死面积,预防及早恢复梗死区心肌血液再灌注,减少梗死面积,预防心肌坏死进一步扩大心肌坏死进一步扩大 预防心衰和致死性心律失常的发生预防心衰和致死性心律失常的发生 危险性评估和措施,防止冠心病恶化和心肌梗死再发生,危险性评估和措施,防止冠心病恶化和心肌梗死再发生,预防心衰发生预防心衰发生 ESC 2003 AMI GuidelineBNP在在AMI时的药理生理作用时的药理
2、生理作用AMI时,梗死区周边存活的受损心肌细胞释放时,梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP梗死区心肌组织滑动移位,心室牵拉膨胀刺激心肌释放梗死区心肌组织滑动移位,心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP体循环激素方式,体循环激素方式,NPR-A/cGMP途径途径 均衡整合性动静脉均衡整合性动静脉血管扩张作用血管扩张作用缩血管神经激缩血管神经激素的拮抗作用素的拮抗作用肾脏排钠肾脏排钠利尿作用利尿作用多种炎症介质多种炎症介质的抑制作用的抑制作用抗急慢性抗急慢性心脏重塑心脏重塑维持循环系统神经激素调节稳态维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡维持水盐平衡自分泌自分泌/旁分泌方式旁分泌方式NPR-A/cGM
3、P, PKG-1/KATP途径途径 触发心肌应激性保护信号瀑布触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态维持心脏组织微环境稳态BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护线粒体线粒体 急性细胞急性细胞保护作用保护作用细胞增殖细胞增殖和分化和分化细胞核细胞核KATP细胞凋王细胞凋王蛋白蛋白磷酸化磷酸化 基因转录基因转录 激活激活ERKs/MEKERK(资料来源:资料来源:Souzal SPD, Baxter GF. Heart 2003;89:707-709)BNP 缺血心肌膜缺血心肌膜NPR-A受体受体 心肌细胞内心肌细胞内cGMP 激活激活cGMP依赖蛋白激酶依赖
4、蛋白激酶-(PKG-1) 线粒体膜上线粒体膜上KATP通道打开通道打开触发组织应激信号瀑布触发组织应激信号瀑布急性细胞保护效应急性细胞保护效应BNP神经激素水平维持循环系统稳态神经激素水平维持循环系统稳态1. Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10S17. 2. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18S27.缩血管神经激素过度激活缩血管神经激素过度激活代偿平衡状态代偿平衡状态扩血管激素过度作用扩血管激素过度作用内皮素内皮素1,2血管紧张素血管紧张素-II1醛固酮醛固酮1,
5、2去甲肾上腺素去甲肾上腺素2BNPANP重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽(rhBNP)应激性心肌代偿保护的应激性心肌代偿保护的基础和临床药理研究基础和临床药理研究实验室基础研究实验室基础研究AMI后,后,BNP触发应激性信触发应激性信号瀑布,保护心肌号瀑布,保护心肌人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜KATP通道通道限制大鼠离体心脏梗死面积限制大鼠离体心脏梗死面积(B-Type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening)Am J Physio
6、l Heart Circ Physiol 2003;284:H1592-H1600 Savio P.D.S., Derek MY, et al英国伦敦大学医学院英国伦敦大学医学院Hatter研究所研究所 实验设计:实验设计: 对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞35分钟,之后恢复分钟,之后恢复血流灌注血流灌注120分钟;分钟; 术前术前10分钟给予脑钠肽灌注分钟给予脑钠肽灌注75分钟;分钟; 平行设计分别使用肌膜和线粒体膜平行设计分别使用肌膜和线粒体膜KATP通道阻滞剂,通道阻滞剂,之后切片染色;之后切片染色; 观察指标:观察指标: 急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化
7、;急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化; 脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死-缺血比值;缺血比值; 脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨;脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨;实验结果实验结果(1) (; n = 3) 对照组;对照组; (; n = 4):缺血:缺血2分钟;分钟; ( ; n = 4):缺血:缺血5分钟;分钟; (; n = 4):缺血:缺血20分钟;分钟;* 与对照组相比与对照组相比P 0.05 (重复重复ANOVA检验检验) 急性缺血期急性缺血期(缺血缺血2-20分钟分钟),心脏组织急剧释放人脑利钠肽,心脏组织急剧释放人脑利钠肽实验结果实验结果(2)
8、图:脑钠肽给药10分钟后心室肌细胞内cGMP浓度变化; XSD,实验动物数n = 5-10. * 与对照组比较P 0.01 图 不同KATP阻滞剂下,BNP对大鼠心脏梗死-缺血比值的影响 XSD; 每组实验动物数n = 4-10尾; * 与对照比较P 0.01; P 0.01 (单侧 ANOVA检验). 5-HD、Glibenclamide:线粒体膜KATP通道阻滞剂; HMR1098:肌膜KATP通道阻滞剂 人人脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内cGMP浓度,开放线粒体膜上浓度,开放线粒体膜上 KATP通路,触发细胞应激保护信号瀑布;通路,触发细胞应激保护信号瀑布;
9、实验结果实验结果(3)外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力,降低缺血心脏的梗死风险比,外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力,降低缺血心脏的梗死风险比, 保护作用与剂量呈正相关保护作用与剂量呈正相关 图图 梗死风险比与外源性梗死风险比与外源性BNP浓度浓度 BNP剂量范围:剂量范围:1012-108 mol/l; X SD; 每组实验动物数每组实验动物数n = 8-12尾;尾; * 与对照组比较与对照组比较P 0.05; * 与对照组比较与对照组比较P 0.01 (单侧单侧 ANOVA检验检验).实验结论实验结论 受损心脏组织早期释放脑钠肽;受损心脏组织早期释放脑钠肽; 脑钠肽对受损心肌
10、具有细胞保护作用;脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用; 通过特异受体提高细胞内第二信使通过特异受体提高细胞内第二信使cGMP浓度,浓度,开放线粒体膜上开放线粒体膜上KATP通道,触发应激性信号瀑布,通道,触发应激性信号瀑布,实现细胞保护作用实现细胞保护作用BNP可降低可降低L-NAME诱发的小鼠心肌损伤诱发的小鼠心肌损伤后心脏重塑,改善心脏功能后心脏重塑,改善心脏功能 (B-Type Natriuretic Peptide Reduces Cardiac Remodeling and Improves Cardiac Function Post Myocardial Injury Induced
11、 by L-NAME/Angiotensin II)Zhihe Li, Scott Mills, Faquang Liang, et al美国加利福尼亚美国加利福尼亚Scios公司临床前药理学研究中心公司临床前药理学研究中心美国心脏协会第八届科学大会美国心脏协会第八届科学大会 2004年年9月月实验室基础研究预防实验室基础研究预防AMI后心脏重塑后心脏重塑 实验实验设计设计 双盲对照实验研究;双盲对照实验研究; 用用N-硝基硝基-L-精氨酸甲酯精氨酸甲酯(L-NAME, 40 mg/kg/day)的的1% NaCl溶溶液连续液连续14天给予大鼠,制成人工大鼠心肌损伤;天给予大鼠,制成人工大鼠心
12、肌损伤; 再给予再给予3天的血管紧张素天的血管紧张素(Ang II, 0.5 mg/kg/day),同时建立,同时建立外周静脉途径给予外周静脉途径给予4天重组人脑利钠肽天重组人脑利钠肽(400 ng/kg/min); 观测指标观测指标 血浆激素血浆激素 心脏重量指数心脏重量指数 心脏功能心脏功能实验结果实验结果 实验项目实验项目人脑利钠肽组人脑利钠肽组(n=6)对照组对照组(n=6)P值值血浆醛固酮血浆醛固酮(g/mL)0.660.161.250.200.05心脏体重指数心脏体重指数0.00290.0010.00390.0020.05心脏功能测定心脏功能测定每博输出量变化(mL)(+)4.74
13、0.73(+)2.680.230.05射血分数变化(%)(+)20.41.2(+)13.61.10.05舒张末期心室容量变化(+)22.41.1(+)19.00.90.05每博功变化(gm)(+)531.599.1(+)223.029.40.05动脉弹性(mmHg/l)(-)42.65.1(-)65.05.70.01 BNP显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平,改善心脏功能,显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平,改善心脏功能,降低心脏体重指数降低心脏体重指数 BNP拮抗拮抗血管紧张素血管紧张素诱导的胶原素诱导的胶原素、胶原素、胶原素和纤维结和纤维结合蛋白的基因表达合蛋白的基因表达(P值均值均0.0
14、5),提示可预防,提示可预防AMI后心脏重塑后心脏重塑实验结论实验结论 脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆醛固酮,对抗血管紧张素醛固酮,对抗血管紧张素诱导的诱导的纤维化基因表达,降低心脏体重指数,纤维化基因表达,降低心脏体重指数,改善心脏功能。改善心脏功能。外源性人脑利钠肽对心衰患者外源性人脑利钠肽对心衰患者冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响(Effects of Intravenous Nesiritide on Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen
15、Uptake)Andrew D. Michaels, MD; Andrew Klein, MD; et al美国加利福尼亚大学美国加利福尼亚大学San Francisco医疗中心心脏病学分部医疗中心心脏病学分部Circulation 2003 ;107 :2697临床药理研究临床药理研究 实验设计实验设计 前瞻性队列研究,前瞻性队列研究,10例心衰患者例心衰患者行心导管置入和冠脉血管造影术行心导管置入和冠脉血管造影术 采用定量冠状血管造影采用定量冠状血管造影(QCA)和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血流量流量 冠脉窦导管测定基线心肌耗氧量冠脉窦导管测定基线心肌耗氧
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