抗NMDAR受体脑炎课件.ppt

1、抗NMDARNMDAR受体脑炎基本概念u儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎(anti N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR)是一种抗NMDA受体抗体相关性自身免疫性脑炎。u在成年人多与卵巢畸胎瘤相关，称为边缘叶脑炎（LE）。u该脑炎是一种涉及大脑海马、杏仁核、岛叶皮质的炎症性疾病。u最早于1997年由Nokura等报道1例19岁卵巢畸胎瘤患者患有边缘性脑炎，肿瘤切除后好转。2007年Dalmau等 首次在有类似症状患者的血清和脑脊液中检测到抗NMDAR抗体。2009年Florance等 报道了首例儿童抗NMDAR抗体脑炎。发病率

2、u目前抗NMDAR脑炎确切发病率尚不明确，早期认为该病主要见于年轻女性，且多具有肿瘤相关性，在儿童及男性患者中亦有报道。u患儿年龄越小肿瘤相关性越小，女性多见，约占81 ，发病年龄从23个月18岁不等。u目前国内尚缺乏相关数据。病因u肿瘤u感染u硬脑膜损伤u遗传因素病因- -肿瘤u肿瘤与年龄、性别、种族具有相关性，女性发病多于男性，多见于卵巢畸胎瘤患者，也有报道见于睾丸畸胎瘤、成神经细胞瘤、霍奇金淋巴瘤及小细胞肺癌患者。u患儿与肿瘤相关性较成年人低，但部分患儿于发病数月后或者复发时发现肿瘤。u肿瘤中抗原成分与NMDAR具有相似抗原性，攻击肿瘤组织的抗体可以导致中枢神经系统的炎症反应。病因- -

3、感染u部分流行性甲型脑炎患者血清及脑脊液中可检测到抗NMDAR抗体，且多见于肌张力障碍、运动障碍的病例。u部分非肿瘤相关性患者血清中可检测到支原体抗体。u个别H1N1感染患者血清中可检测到抗NMDAR抗体。u多数患者早期有受凉或病毒感染样症状，提示可能存在病毒感染。病因- -硬脑膜损伤uSuzuki等报道1例硬脑膜损伤的50岁男性患者血清和脑脊液中检测到抗NMDAR抗体。uSuzukiH，KitadaM，Ueno S，eta1Anti-NMDAR encephalitis preceded by dura mater lesionsNeurol Sci，2013，34(6)：1021-1022

4、病因- -遗传因素uVerhelst等 报道1例3岁男性患儿伴有染色体6p21.32微缺失，故推断该病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分化以及个人的自身免疫病易患性有关。u部分该病患儿血清中抗核抗体及甲状腺过氧化物酶阳性，提示该病与遗传因素有关。发病机制uNMDAR是一种配体调控电压依赖性的非选择性阳离子通道，是由NR1和NR2两种亚基构成的异四聚体，NR1亚基结合甘氨酸，NR2亚基结合谷氨酸。u该受体重要作用包括调节突触传递、触发突触重塑和参与学习记忆等。uNMDAR优先表达于前脑，包括前额叶皮层、海马、杏仁核以及下丘脑 ，主要位于海马与前脑 J，抗

5、体结合于NMDAR的NR1亚基的细胞外表位 。u抗NMDAR抗体脑炎的确切发病机制目前不详。发病机制u抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成 ，能够选择性、可逆性地减少突触后膜表面的NMDAR密度，且与抗体滴度呈正相关，不影响突触后其他受体的密度(如AMPA、GABA等)。u选择性的降低NMDAR的突触电流，在补体不参与的情况下与NMDAR耦联且导致NMDAR的封闭及内化。u抗体介导的NMDAR的进行性缺失和在抗体滴度降低后其功能逐渐恢复可能是抗NMDAR抗体脑炎病情加重和恢复的机制。临床表现u抗NMDAR脑炎临床主要表现为逐渐发展的多级症状，早期出现精神改变，继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频

6、繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等。临床表现u精神症状精神症状u大多成年患者最初出现精神症状，如焦虑、烦躁、行为怪异及妄想等，因此多数患者最先就诊于精神科。u在儿童往往表现为易暴发脾气、多动、易怒等，但多较难发现，而多以一些非精神症状就诊，如单侧肢体肌张力异常、语言障碍或者癫痫持续状态。u随着疾病发展，在成年人和儿童均可出现对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应。u患者可出现烦躁与焦虑状态交替。临床表现u运动障碍运动障碍u84的成年人和儿童会出现运动障碍，尤以口面部运动障碍较为显著，且具有特征性。u表现为：u亲吻、咀嚼、舌前顶、扮鬼脸、鱼或兔子样动作。u可伴有复杂性或刻板性动作：双

7、手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作，伴有或不伴有上肢异常运动，似癫痫发作。u随着意识程度降低，这些动作可持续存在，有时会造成自我伤害 。u重症患者可出现角弓反张及动眼神经危象，常伴随有心动过速和高血压。临床表现u语言障碍语言障碍u主要表现为进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴随有动作效仿减少)到后来的缄默，患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语。临床表现u抽搐抽搐u抽搐往往难以诊断及治疗，在同一患者，可表现为类似癫痫发作的异常重复动作或者亚临床型的癫痫放电，视频脑电图有助于及时诊断和治疗。u有些发作不伴有脑电图的变化，提示在脑电图证实之前有些患者存在假性癫痫发作。临床表

8、现u自主神经功能紊乱及通气障碍自主神经功能紊乱及通气障碍u心律失常、心动过速、心动过缓、甚至需要应用人工起搏器均有报道。u儿童相对于成年人较少见且症状较轻。u通气障碍及机械通气的病例也相对成年人少。u唾液分泌过多及尿失禁也较常见。临床表现u睡眠障碍睡眠障碍u往往是令人困扰的主要症状，在使用药物治疗的情况下患者仍可以连续数日不入睡，或者睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠，睡眠的好转往往提示着疾病的好转。u恢复期患者可表现为睡眠过度或者下丘脑功能障碍的其他症状。临床表现有些学者将该病程分为：前驱期、精神症状期、无反应期、运动过多期和恢复期，但总的来说各阶段并没有明显的界限。早期可表现为病毒感染症状，

9、随后出现精神症状、继之出现意识障碍、抽搐、自主神经功能紊乱等，而后逐渐恢复。辅助检查u影像学检查影像学检查u主要是磁共振成像(MRI)检查。u一半患者无明显变化。u另一半可伴有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓。u病变轻微、短暂、轻度强化，且随着疾病进展加重，影像学检查并无变化或者变化轻微。辅助检查u有研究显示，磁共振波谱分析 、FDGPET(2 氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层摄影) 、99mTc-d，1-HMPAO SPECT (99mTc标记d，1-HM-PAO单光子发射计算机断层扫描)随着疾病进展可见到大脑皮

10、层或皮层下的动态的、多灶性的病变，早期SPECT检查正常。u2例患者在发病后随访的5-7年伴有可逆性的额颞部低灌注及脑萎缩。辅助检查u脑电图脑电图u多数患者存在脑电图异常，表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电。u紧张焦虑型患者脑电图主要以连续、缓慢的、波占优势，这样放电往往不伴随异常运动，且对抗癫痫药物反应差。u视频脑电监测有利于诊断及治疗。辅助检查u血清学和脑脊液检查血清学和脑脊液检查u80 患者在起病初期即出现脑脊液异常 ，部分患者随着疾病进展逐渐出现脑脊液异常，主要为非特异性炎症反应，中度的淋巴细胞反应，蛋白轻度升高或正常，60的患者伴有特异性的脑脊液蛋白寡克隆带。u抗NMDAR

11、抗体主要在蛛网膜下腔合成，血清和脑脊液中均可检测到该抗体。u一些长病程或者症状持续患者可出现血清抗体阴性而脑脊液抗体滴度升高直至症状好转。u部分病情恢复患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性。辅助检查u脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义。u肿瘤标记物大多正常，少数病例可出现CA-125(糖链多肽抗原125)、癌胚抗原(CEA)增高。辅助检查u脑组织活检u不能作为一种诊断方法。u部分死亡患者的脑组织活检示正常或非特异性改变。u血管周围淋巴细胞浸润，以B细胞为主，稀疏的软组织T细胞浸润，小胶质的活化。诊断u患儿尤其女性患儿出现急性精神行为异常、语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障

12、碍等时需要考虑该病。uMRI正常或在海马、额叶等出现短暂异常高信号影。u排除其他感染性、中毒性、代谢性、自身免疫性和其他类型副肿瘤性边缘叶脑炎。u血清和脑脊液中检测到抗血清和脑脊液中检测到抗NMDAR抗体可以确诊抗体可以确诊。u所有患者均应检测可能存在的肿瘤，尤其是卵巢畸胎瘤卵巢畸胎瘤，即使已经完全康复者仍建议定期进行肿瘤的筛查。鉴别诊断u病毒性脑炎病毒性脑炎u需与HHV-6脑炎、水痘病毒脑炎、巨细胞病毒脑炎鉴别。u抗NMDAR抗体脑炎抽搐、语言障碍、精神症状、脑电图异常相对于病毒性脑炎发生率高，病理征多为阴性。且自主神经功能紊乱在病毒性脑炎少见。u血清及脑脊液中可以检测到相关病毒感染的相关证

13、据。鉴别诊断u精神病和抗精神病药后的恶性综合征精神病和抗精神病药后的恶性综合征(NMS)u抗NMDAR抗体脑炎早期患者主要表现精神症状，易被误诊为急性精神病。u抗精神病药物治疗无效。u随着疾病发展，出现运动障碍、肌强直、自主神经功能紊乱及肌酶升高、横纹肌溶解等易误认为NMS。u若患者接受过抗精神病药物治疗，则较难鉴别，需依赖抗NMDAR抗体的检测。鉴别诊断u自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎u包括其他副肿瘤性边缘性脑炎及神经细胞自身抗体相关性脑炎，如抗AMPA受体抗体相关性脑炎、抗GABA受体抗体相关性脑炎，依赖于肿瘤的检出及相应抗体的检测。鉴别诊断u自身免疫性疾病相关性脑炎自身免疫性疾病相关性脑炎

14、u多与一些自身免疫性抗体有关，如系统性红斑狼疮与抗双链DNA抗体、风湿性关节炎与抗磷脂抗体、桥本脑病与甲状腺球蛋白抗体有关。鉴别诊断uRasmussen综合征综合征u部分患者早期可表现为急性Rasmussen综合征的表现。uRasmussen综合征主要表现为逐渐加重的局部性运动性癫痫发作，常发展为持续性部分性癫痫。u病程中逐渐发生偏瘫和进行性认知障碍。u病理特点是一侧大脑半球限局性慢性炎症逐渐发展至脑萎缩，但无明显的精神症状。鉴别诊断u中毒性、代谢性疾病等中毒性、代谢性疾病等u一般具有中毒史或代谢筛查异常，鉴别困难时需依赖抗NMDAR抗体的检测。治疗u免疫治疗免疫治疗u目前尚无标准治疗方案。u

15、一线治疗为糖皮质激素(glucocorticoid hormone，GCH)、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、血浆置换(plasma exchange，PE)。u可以单独应用，也可联合应用。u已有证据表明联合应用优于单药治疗。u推荐应用推荐应用GCH联合联合IVIG作为儿童一线免疫治疗。作为儿童一线免疫治疗。u二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯和环孢霉素等。u当一线治疗无效时，78 的病例对二线免疫治疗有效。治疗u免疫治疗免疫治疗u糖皮质激素（糖皮质激素（GCH）uGCH具有抗炎、减少炎症介质释放、免疫抑制和减少脑水肿等作

16、用。u常用于抗NMDAR脑炎的GCH有泼尼松、地塞米松和甲基泼尼松龙。u越早应用效果越好。越早应用效果越好。治疗u早期宜大剂量甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量每日20-30 mgkg。u12岁以下最大用量为0.5 g/d，12岁以上则为l g/d。u每周每周3-5 d，可连用，可连用6-12周，此后用泼尼松维持周，此后用泼尼松维持。如果有如果有效至少维持治疗效至少维持治疗1年以上。年以上。u目前存在的问题是如何进一步优化GCH治疗，最佳剂量、最佳疗程以及应用二线免疫治疗时GCH的应用等尚未达成共识。u长期应用GCH治疗，有可能出现严重不良反应，剂量越大、时间越长、不良反应也就越大，如高血

17、压、高血糖、骨质疏松、感染和电解质紊乱等，应密切观察，及时处理，以免加重病情。治疗u促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophi hormone，ACTH)u39个氨基酸的小分子多肽。u严格意义上来说既不属于GCH，也不是类固醇激素。uACTH可以刺激肾上腺皮质产生GCH，在神经系统疾病的治疗中作用与GCH存在许多相似之处，故将其归在GCH中一并叙述。uACTH对于眼阵挛对于眼阵挛-肌阵挛性共济失调疗效较好肌阵挛性共济失调疗效较好，可以作为二线免疫治疗前的治疗方法。治疗uIVIG（大剂量免疫球蛋白）（大剂量免疫球蛋白）u大剂量免疫球蛋白可以封闭效应细胞的Fc受体，使

18、吞噬细胞不能与自身抗体和细胞因子结合而不被激活。u抑制细胞因子、炎性介质的分泌与产生，减轻炎症反应。u免疫调节作用。u目前应用于抗NMDAR脑炎的IVIG用法有两种。u一种是每日一种是每日1 g/kg连用连用2d。u一种是每日一种是每日0.4g/kg连用连用5d。u两种用法的总量均为2g/kg。u对于病情严重者，宜采用第一种用法，以期达到更快起效的作用。对于病情严重者，宜采用第一种用法，以期达到更快起效的作用。u半衰期半衰期25-28 d。必要时可以每月重复一次。必要时可以每月重复一次。治疗u有证据表明与GCH联合应用效果优于两者单独应用。u目前尚不清楚目前尚不清楚uIVIG需要应用多少时间？

19、u对于治疗后已经进人恢复期的病例是否需要象GCH一样缓解维持治疗？u首次应用无效者继续维持治疗是否有如同GCH一样仍然有可能有效？治疗u血浆置换（PE）uPE可以快速清除自身抗体和炎性介质，对免疫性疾病疗效确切，大多数文献均推荐应用于抗NMDAR脑炎的治疗。u一般病情严重或开始应用时可每天一次，病情稳定或开始恢复后改为隔天一次，大多需要应用5-10次。u多与GCH或IVIG联合应用，为确保药物疗效不因为确保药物疗效不因PE而降低，而降低，宜于每次宜于每次PE结束后应用结束后应用。治疗u利妥昔单抗u利妥昔单抗(rituximab，RTX)为抗CD20单克隆抗体，由于CD20抗原只表达于正常B淋巴

20、细胞，而不表达于造血干细胞、正常血细胞、原始B细胞及其他正常组织细胞。u即使杀伤了所有表达CD20的正常B细胞，原始的B细胞群也可不受影响，可以继续成熟并重建B细胞群。同时，体内其余的免疫相关细胞也可以维持正常的免疫防护作用。u抗CD20单克隆抗体在结合CD20抗原后，可以通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和诱导细胞凋亡、提高淋巴细胞对细胞毒性药物的敏性等方面达到治疗作用。uRTX用量为用量为375 mg/m2 ，每周，每周1次连用次连用4周。周。已有文献报道可用于20个月的婴幼儿。治疗u在儿童患者的二线免疫治疗药物选择中，通常优先选用RTX，既可单独

21、应用，也可和其他免疫抑制剂联用。uRTX的不良反应主要为输液反应输液反应，多见于第1次静脉滴注开始后的1-2 h内，减慢或中断RTX输注时反应一般可以消退，大多数情况下，当症状和体征完全消退后可通过降低输注速率(如从100 mg/h降至50 mg/h)继续进行输注。治疗u其他免疫抑制剂其他免疫抑制剂u应用于抗NMDAR脑炎的还有环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)、甲氨喋呤(methotrexate，MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、麦考酚酯又称吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)和环孢素又称环孢霉素(cyclosporine

22、 A，CsA)等。uCYC首剂为大剂量0.5-1 g/m2冲击治疗冲击治疗，以后改为每月每月1次次小剂量小剂量0.4-0.5g/m2维持治疗维持治疗。uMTX常用剂量为7.5-12.5mg/m2 ，每周每周1次次，最大量不超最大量不超过过15 mg，可连用数月至数年可连用数月至数年。uAZA常用剂量为每日1-2 mg/kg，由于作用较慢，需要用药数周或数月后才能起效，因此很少单独应用，常与其他ISA联合应用。治疗uMMF常用剂量为每日600mg/kg。uCsA常用量为每日3-6mg/kg，需要根据血药浓度监测来调整用量。u儿童用药相对谨慎，通常只选用其中的一种药物治疗，在二线免疫治疗药物中通常

23、优选RTX，只有当RTX无效时才会考虑选用其他ISA或两者联合应用。u二线免疫治疗有效者较少复发，因此也常用于预防抗二线免疫治疗有效者较少复发，因此也常用于预防抗NMDAR脑炎的复发。脑炎的复发。手术治疗u12岁以下儿童抗NMDAR脑炎合并肿瘤的几率较低，仅为6%。u所有病例均应常规检查是否合并肿瘤存在，如果没有找到肿瘤，应当根据患儿的年龄和性别的肿瘤发生率和部位考虑筛查策略。u如如12岁以上女性，应当采用岁以上女性，应当采用MRI每每6个月扫描个月扫描1次腹部和次腹部和盆腔，至少盆腔，至少4年；但对于小于年；但对于小于l2岁的儿童，尤其是男孩以岁的儿童，尤其是男孩以间隔多久筛查一次以及筛查部

24、位尚无一致意见间隔多久筛查一次以及筛查部位尚无一致意见。u发现肿瘤，包括良性肿瘤，如果不切除仅应用免疫治疗虽然也有恢复的可能，但恢复时间要比切除肿瘤者长且易于复发。u目前国内外学者均主张一旦发现肿瘤，应及时摘除，不一旦发现肿瘤，应及时摘除，不但可以加速病情恢复而且还可以最大限度地减少病情复但可以加速病情恢复而且还可以最大限度地减少病情复发的风险。发的风险。对症处理u惊厥惊厥u76 的病例可能表现为各种类型的惊厥，6 的病例表现为癫痫持续状态。u惊厥的处理特别强调早期识别、早期处理，止惊药物应止惊药物应用越早，控制的成功率也就越高用越早，控制的成功率也就越高。u气道管理和及时控制惊厥发作气道管理

25、和及时控制惊厥发作是小儿惊厥最重要的急救处理措施。u如果患儿惊厥已经进人癫痫持续状态，尤其是难治性癫痫，有条件的医院最好能够进行床旁视频脑电监测指导临床用药。对症处理u当病程进入意识障碍或异常运动期时，约1/3的病例可能出现所谓特征性特征性“刷刷”，有助于抗NMDAR脑炎的诊断，特别是可作为不典型病例的早期诊断依据作为不典型病例的早期诊断依据。u但Kirkpatrick等 则认为在抗NMDAR脑炎中的这种弥漫性节律性活动有可能是一种非惊厥性癫痫持续状态一种非惊厥性癫痫持续状态(nonconvulsive status epilepticus)。u有80 的病例会出现意识障碍。u大多数将其归因于

26、脑炎而非痫性发作，而EEG表现为弥漫性或额颞区节律性或活动者占71，有典型癫痫波形者则仅有21%。对症处理u抗NMDAR脑炎昏迷病例伴EEG节律性节律性活动存在活动存在非惊厥性癫痫持续状态的可能。u并非所有昏迷病例出现节律性活动，都是非惊厥性癫痫持续状态。u需要长程视频脑电图监测来证实其波形是否随着时间的变化而出现频率或波形的演变，如果存在的话就是非惊如果存在的话就是非惊厥性癫痫持续状态厥性癫痫持续状态。u这种非惊厥性癫痫持续状态对大多数抗癫痫药物存在高度耐药现象，仅对非氨酯(felbamate)有效。u机制可能与非氨酯具有具有NMDAR拮抗作用拮抗作用有关。对症治疗u非氨酯(felbamat

27、e)u2-14岁患儿，一日一日15mg，分，分3-4次口服，隔周增加次口服，隔周增加15mg/kg，一日最大剂量为，一日最大剂量为45mg/kg。u14岁以上儿童用法用量同成人。u成人：初始剂量一日1.2g，分3-4次服用，每隔1-2周可增加0.6-1.2g，常用剂量为一日2.4-3.6g。u该药有少数病例可能出现再生障碍性贫血和肝功能衰竭再生障碍性贫血和肝功能衰竭等严重特异性不良反应，一般需要用药数周后才会出现，而作为非惊厥性癫痫持续状态治疗时则通常在出现这些副作用前多因发作控制而停药，风险极低。u国内无药。国内无药。u其他NMDAR拮抗剂如氯氨酮氯氨酮是否也有效，尚待临床观察验证。对症治疗

28、u动作增多的运动障碍通常可随免疫治疗或丁苯那嗪或中枢神经系统单氨类耗竭剂的应用而逐渐改善。u丁苯那嗪u治疗舞蹈病，投掷症以及其他运动技能亢进疾病：初始初始剂量：剂量：12.5mg，bid，逐渐增加至，逐渐增加至12.5-25mg，tid。如果最大剂量用药7d仍病情无改善，则该药无效。u不良反应：抗神经病药恶性综合征（严重）。恶心、椎体外系症状、帕金森综合征、困倦、疲劳、紧张、焦虑、失眠、兴奋、精神混乱、流涎、头晕、偏执；体位性低血压；皮疹。对症治疗u自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱u发病机制尚不甚明确，可能由皮质和皮质下连接下丘脑的抑制通路以及下丘脑与脑干自主神经中枢的联系出现功能障碍，使得下

29、丘脑交感神经兴奋中枢失去抑制所致。u频繁而持续的自主神经功能紊乱发作可导致高代谢、高血压、心肌坏死、颅内压增高、诱发脑水肿，从而加重脑缺血和坏死，增加患儿的致残率和病死率。u常用的药物有吗啡、溴隐停、心得安、可乐定及苯二氮类药物等，另外，巴氯芬、丹曲林及右美托咪啶也可能有效，临床上常采用以上一种或数种药物联合用药。对症治疗u吗啡u单次用量单次用量0.1-0.2mg/kg，IVu持续输入：持续输入：10-40ug/kg/h对症治疗u精神症状包括精神分裂样症状有可能通过精神药物或某些具有情绪调节的抗癫痫药物如卡马西平卡马西平来治疗。预后u通常认为有肿瘤的患者较无瘤患者病情轻，且治疗效果好。u在带瘤状态下对免疫抑制治疗有反应，甚至可自行缓解。uNMDAR抗体阳性的无瘤患者复发率约为20 -25。u合并畸胎瘤的患者在切除肿瘤同时加用一线治疗后80明显好转，约48的无瘤患者一线治疗失败需行二线治疗。u抗NMDAR抗体脑炎恢复时间差异很大，约8-50周，恢复顺序与疾病发展顺序相反，约75的患者可以痊愈或留有轻度后遗症。u遗留轻微残障或最终基本康复的患者，约85存在额叶功能障碍，27有明显的睡眠障碍，社交能力及执行能社交能力及执行能力恢复最慢，其最终恢复可能需要力恢复最慢，其最终恢复可能需要3年以上时间年以上时间。