原因不明的早期癫痫性脑病-从基因到临床表型-课件.ppt

1、 原因不明的早期癫痫性脑病原因不明的早期癫痫性脑病-从基因到临床表型从基因到临床表型 早期癫痫性脑病早期癫痫性脑病 （early-onset epileptic encephalopathies, EEEs） 是指在是指在新生儿期或婴儿期新生儿期或婴儿期出现持续的痫性活动（包括临出现持续的痫性活动（包括临床频繁的癫痫发作以及发作间期脑电持续痫性放电），从而床频繁的癫痫发作以及发作间期脑电持续痫性放电），从而导致认知、运动全面发育落后、智力低下、自闭症等灾难性导致认知、运动全面发育落后、智力低下、自闭症等灾难性的神经系统后遗症。的神经系统后遗症。 与成熟脑不同，持续的痫性活动会影响早期发育中大脑

2、与成熟脑不同，持续的痫性活动会影响早期发育中大脑的结构、突触可塑性、神经环路形成，会导致大脑结构和功的结构、突触可塑性、神经环路形成，会导致大脑结构和功能的发育停滞，所以这些患者常伴有小头畸形、脑萎缩等，能的发育停滞，所以这些患者常伴有小头畸形、脑萎缩等，且预后不良。且预后不良。 染色体病及表型明确的单基因病染色体病及表型明确的单基因病获得性脑损伤获得性脑损伤 代谢性疾病代谢性疾病宫内感染宫内感染脑结构异常脑结构异常50%原因原因不明？不明？病因病因-不明不明尽管目前没有明确的数据，近年来的文献提示原因不尽管目前没有明确的数据，近年来的文献提示原因不明的明的EEEs与与基因突变基因突变及及基因

3、拷贝数变异基因拷贝数变异密切相关。密切相关。Mefford HC，2011； Pal DK，2010但由于但由于EEEs患儿无明确对应的基因型患儿无明确对应的基因型-表型关系，且表型关系，且同一个基因突变可以有多种临床表型，增加了诊断的同一个基因突变可以有多种临床表型，增加了诊断的难度，阻碍了基因诊断的流程制定。难度，阻碍了基因诊断的流程制定。对导致对导致EEEs的基因及其临床表型做一简介。的基因及其临床表型做一简介。临床表型确认的癫痫综合征临床表型确认的癫痫综合征 婴儿严重局灶性游走性癫痫婴儿严重局灶性游走性癫痫 早期肌阵挛脑病早期肌阵挛脑病 婴儿严重肌阵挛癫痫婴儿严重肌阵挛癫痫 婴儿痉挛症

4、婴儿痉挛症大田原综合征大田原综合征 EEEs大田原综合征大田原综合征 1974年大田原氏首先描述本病。年大田原氏首先描述本病。 生后生后3个月以内发病。个月以内发病。 多种发作形式，主要发作形式为多种发作形式，主要发作形式为强直痉挛强直痉挛，单个或成簇出，单个或成簇出现，有时可见面肌抽动或半侧抽动，很少见肌阵挛发作。现，有时可见面肌抽动或半侧抽动，很少见肌阵挛发作。 发作间期脑电图表现为发作间期脑电图表现为“爆发爆发-抑制抑制”。 治疗困难，大多有严重精神、运动发育落后。治疗困难，大多有严重精神、运动发育落后。 病因多为病因多为脑结构异常脑结构异常，少数为遗传代谢病、获得性脑损伤。，少数为遗传

5、代谢病、获得性脑损伤。大田原综合征大田原综合征（Ohtahara syndrome, OS） 涉及病因不明涉及病因不明OS的基因主要包括的基因主要包括STXBP1（OMIM number 602926)和和 ARX（ OMIM number 300382) 。 其他还有少量散发报道，包括其他还有少量散发报道，包括PLCb1（OMIM number 607120)和和PNKP（OMIM number 605610)等。等。STXBP1基因基因 STXBP1基因定位于基因定位于9q34.1编码编码STXBP1蛋白，这是一个进蛋白，这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达，在化上非常保守的蛋白，

6、在神经元中表达，在突触囊泡循环突触囊泡循环、神经元钙依赖的神经元钙依赖的神经递质释放神经递质释放过程中发挥重要作用。过程中发挥重要作用。 STXBP1和突触和突触SNARE蛋白蛋白-VAMP2和和SNARE作用蛋白作用蛋白-syntaxin1、SNAP25共同作用，促进囊泡的沉淀与膜融合，共同作用，促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。参与突触囊泡循环。STXBP作用于作用于N端端syntaxin开放形式在开放形式在突触囊泡释放中发挥重要作用。突触囊泡释放中发挥重要作用。STXBP1基因基因 Milh 等对头颅等对头颅MRI没有异常的没有异常的38例例OS患儿进行了患儿进行了STXBP1基

7、因检测，发现基因检测，发现13%（5/38例）出现新发突变。例）出现新发突变。 Mignot等发现，等发现，7% (2/29例例)的的EEEs检测到检测到STXBP1新发突新发突变。其中变。其中71%在出生在出生1月后出现癫痫发作，月后出现癫痫发作，EEG提示爆发提示爆发-抑制，抑制，婴儿晚期癫痫停止、婴儿晚期癫痫停止、EEG表现为阵发性活动继而出表现为阵发性活动继而出现快节律，现快节律，强烈提示强烈提示STXBP1基因突变。基因突变。 STXBP1突变也可以导致婴儿痉挛症；或者不能归属于任何突变也可以导致婴儿痉挛症；或者不能归属于任何已知的综合征。包括已知的综合征。包括1例智力低下、无癫痫发

8、作；例智力低下、无癫痫发作；5例共济例共济失调、锥体外系症状、运动障碍。失调、锥体外系症状、运动障碍。 因此，因此，STXBP1突变检测在突变检测在OS综合征中的敏感性和特异性综合征中的敏感性和特异性没有准确的资料统计。没有准确的资料统计。ARX基因基因 ARX基因染色体定位在基因染色体定位在Xp22.13，编码合成，编码合成ARX蛋白。蛋白。ARX蛋白是一个在前脑表达的转录因子，在蛋白是一个在前脑表达的转录因子，在脑中间神经元脑中间神经元的增生与分化中发挥重要作用的增生与分化中发挥重要作用。 男孩发病，受累的女孩少数也可以发病。其临床表型多样，男孩发病，受累的女孩少数也可以发病。其临床表型多

9、样，包括胼胝体发育不良、无脑回、生殖器发育不良（包括胼胝体发育不良、无脑回、生殖器发育不良（proud 综合征）、智力低下、大田原综合征、婴儿痉挛症。其他综合征）、智力低下、大田原综合征、婴儿痉挛症。其他表型还包括表型还包括X-连锁肌阵挛癫痫伴痉挛性截瘫和智力低下。连锁肌阵挛癫痫伴痉挛性截瘫和智力低下。小小 结结l因此，不明原因的因此，不明原因的OS患儿可以考虑患儿可以考虑STXBP1基因筛查；男性伴有生殖器、胼胝体发育不基因筛查；男性伴有生殖器、胼胝体发育不良可考虑检测良可考虑检测ARX基因。基因。 婴儿严重局灶性游走性癫痫婴儿严重局灶性游走性癫痫 早期肌阵挛脑病早期肌阵挛脑病 婴儿严重肌阵

10、挛癫痫婴儿严重肌阵挛癫痫 婴儿痉挛症婴儿痉挛症大田原综合征大田原综合征 EEEs临床表型确认的癫痫综合征临床表型确认的癫痫综合征婴儿痉挛症婴儿痉挛症（Infantile spasm, IS） 1841年年West首先描述本病，又称为首先描述本病，又称为West综合征。综合征。 2月月1岁（岁（90），），47个月最多。个月最多。 发作形式主要为成串痉挛发作，睡醒后或思睡期。发作形式主要为成串痉挛发作，睡醒后或思睡期。 EEG表现为表现为“高度失律高度失律”。 常合并严重的精神、运动发育落后，可转变为其他形式的常合并严重的精神、运动发育落后，可转变为其他形式的发作（发作（LGS）。）。 病因病因

11、80为症状性，为症状性，20%原因不明。原因不明。婴儿痉挛症婴儿痉挛症 除外除外ARX和和STXBP1，其他基因包括，其他基因包括CDKL5（OMIM number 300203）、）、SLC25A22（OMIM number 609302)、MAGI2（OMIM number 606382) SPTAN1（OMIM number 182810）、）、FOXG1、GRIN1、GRIN2A、MEF2C、STK9等。等。 尽管并不是这些基因突变一定会导致尽管并不是这些基因突变一定会导致IS，我们通常称之为，我们通常称之为IS相关基因伴外显不全或表型变异。相关基因伴外显不全或表型变异。 他们编码的蛋

12、白参与他们编码的蛋白参与前脑发育前脑发育和和突触传递功能突触传递功能。CDKL5 CDKL5基因定位于基因定位于Xp22.13，编码一个具有激酶活性的磷，编码一个具有激酶活性的磷酸化蛋白，属于丝氨酸酸化蛋白，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，苏氨酸蛋白激酶家族成员，可以可以调调节其激酶活性和核酸定位节其激酶活性和核酸定位。 突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。 CDKL5突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病的基础上，突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病的基础上，出现出现类似类似Rett综合征综合征的表现。的表现。 其癫痫分为三个阶段：其癫痫分为三个

13、阶段：1.早期出现、反复发作的惊厥，肌早期出现、反复发作的惊厥，肌张力低下，间歇期脑电图正常；张力低下，间歇期脑电图正常；2. 逐渐发展至婴儿痉挛、逐渐发展至婴儿痉挛、高度失律；高度失律；3.最后发展为难治性强直、肌阵挛癫痫。激酶最后发展为难治性强直、肌阵挛癫痫。激酶区域的截码突变可导致患儿迅速进展至第三阶段。区域的截码突变可导致患儿迅速进展至第三阶段。CDKL5 Sartori等纳入等纳入80例例EEEs患儿，其纳入标准为：患儿，其纳入标准为：1岁以内起岁以内起病的癫痫性脑病，不管有没有其他继发性原因。病的癫痫性脑病，不管有没有其他继发性原因。 他对这些患儿进行了他对这些患儿进行了CDKL5

14、和和ARX基因检测，结果发现基因检测，结果发现6种种CDKL5致病性新生突变，其中致病性新生突变，其中5例为女性患者，例为女性患者，1例男性例男性为为47,XXY染色体核型。提示染色体核型。提示CDKL5基因突变在基因突变在EEEs中的中的检出率为检出率为8%，在女性，在女性EEEs患者中的检出率为患者中的检出率为12.5%。 这些患者除了有以上三个阶段的表现，还有一些其他特点：这些患者除了有以上三个阶段的表现，还有一些其他特点：1. 早期可以出现多种癫痫发作形式，以强直和痉挛为主，早期可以出现多种癫痫发作形式，以强直和痉挛为主，晚期以肌阵挛癫痫为主；晚期以肌阵挛癫痫为主；2.面部特征：大而深

15、邃的眼睛、面部特征：大而深邃的眼睛、眼距过宽、前倾鼻孔和大蒜鼻、大嘴、厚下唇。眼距过宽、前倾鼻孔和大蒜鼻、大嘴、厚下唇。 SPTAN1 SPTAN1基因定位与基因定位与9q33-q34，编码，编码a-非红细胞膜收缩蛋白，非红细胞膜收缩蛋白，在在调节突触结构稳定性调节突触结构稳定性中发挥重要作用。同时，在脊髓和中发挥重要作用。同时，在脊髓和运动神经的运动神经的髓鞘化发育髓鞘化发育中发挥重要作用。中发挥重要作用。 SPTAN1基因突变导致轴索起始端膜蛋白的不稳定和细胞内基因突变导致轴索起始端膜蛋白的不稳定和细胞内运输功能障碍。细胞骨架重叠调节运输功能障碍。细胞骨架重叠调节AIS区域的离子通道，导区

16、域的离子通道，导致对致对AIS区域离子通道的调节失活。区域离子通道的调节失活。 其共同的临床表型有：其共同的临床表型有：IS表型、严重发育落后、严重的中表型、严重发育落后、严重的中枢髓鞘发育不良、皮层和脑干萎缩、早期肌张力低下以后枢髓鞘发育不良、皮层和脑干萎缩、早期肌张力低下以后转变为痉挛性四肢瘫、视力障碍。转变为痉挛性四肢瘫、视力障碍。小小 结结l因此，男性因此，男性IS伴胼胝体、生殖器发育不良要考虑检伴胼胝体、生殖器发育不良要考虑检测测ARX基因；基因；l伴有无脑回畸形要考虑检测伴有无脑回畸形要考虑检测PAFAH1B1/LIS1和和DCX基因；基因；l男性或男性或MECP2检测阴性的女性患

17、者出现类似检测阴性的女性患者出现类似Rett综综合征的表现时要检测合征的表现时要检测CDKL5；l出现肌张力低下继而痉挛性截瘫、广泛性脑萎缩和出现肌张力低下继而痉挛性截瘫、广泛性脑萎缩和髓鞘低下、视力障碍时要考虑检测髓鞘低下、视力障碍时要考虑检测SPTAN1。 婴儿严重局灶性游走性癫痫婴儿严重局灶性游走性癫痫 早期肌阵挛脑病早期肌阵挛脑病 婴儿严重肌阵挛癫痫婴儿严重肌阵挛癫痫 婴儿痉挛症婴儿痉挛症大田原综合征大田原综合征 EEEs临床表型确认的癫痫综合征临床表型确认的癫痫综合征DravetDravet及及DravetDravet样综合征样综合征婴儿严重肌阵挛癫痫（婴儿严重肌阵挛癫痫（Drave

18、t syndrome，OMIM number 607208）是）是目前已经逐渐被认识的一种早期癫痫性脑病。目前已经逐渐被认识的一种早期癫痫性脑病。患儿出生时正常，患儿出生时正常，1 岁内出现癫痫发作，有热敏感的特点，早期脑电图岁内出现癫痫发作，有热敏感的特点，早期脑电图可正常，此时常被诊断为热性惊厥。可正常，此时常被诊断为热性惊厥。1岁后逐渐出现无热惊厥，发作形岁后逐渐出现无热惊厥，发作形式多样，以肌阵挛为主，可有不典型失神发作和部分性发作，一半以上式多样，以肌阵挛为主，可有不典型失神发作和部分性发作，一半以上患儿出现癫痫持续状态。发病后出现共济失调、进行性精神运动发育落患儿出现癫痫持续状态。

19、发病后出现共济失调、进行性精神运动发育落后或倒退，尤其是语言发育迟缓。后或倒退，尤其是语言发育迟缓。有研究者提出有研究者提出高危因素评分系统高危因素评分系统，当总分，当总分6分时，诊断分时，诊断Dravet综合征的综合征的敏感性敏感性98%，特异性，特异性94%。半侧惊厥（。半侧惊厥（3分）、分）、5次热性惊厥（次热性惊厥（3分）、分）、每次惊厥持续时间每次惊厥持续时间10分钟（分钟（3分）、起病分）、起病7月（月（2分）、热水澡诱发发分）、热水澡诱发发作（作（2分）、局灶性或肌阵挛癫痫（分）、局灶性或肌阵挛癫痫（1分）。而性别和家族史与分）。而性别和家族史与DS 发生发生危险无关。危险无关。

20、SCN1A SCN1A 基因位于染色体基因位于染色体2q24.3 上，其突变可以导致上，其突变可以导致Dravet syndrome，占，占70%-80%。 现已证实现已证实SCN1A 基因的突变多为新发突变，包括无义、错基因的突变多为新发突变，包括无义、错义、缺失、插入、剪切、截断和移码突变等多种类型。义、缺失、插入、剪切、截断和移码突变等多种类型。 另外，另外，SCN1A基因拷贝数变异占基因拷贝数变异占Dravet 综合征的综合征的2-3%，截，截断突变常导致更为严重的断突变常导致更为严重的EEEs表型。表型。 一直以来，一直以来，SCN8A、CACNB4和和SCN9A被认为发挥调节子被认

21、为发挥调节子的作用，这些基因的突变通常和其他癫痫表型相关。的作用，这些基因的突变通常和其他癫痫表型相关。PCDH19 PCDH19基因定位于基因定位于Xq22，编码，编码粘附蛋白粘附蛋白19，这是一个在，这是一个在神经组织中高表达的跨膜蛋白，参与调节钙离子依赖的细神经组织中高表达的跨膜蛋白，参与调节钙离子依赖的细胞粘附功能，在大脑发育过程中胞粘附功能，在大脑发育过程中调节神经元的连接调节神经元的连接。 尽管尽管PCDH19基因定位于基因定位于X染色体，而临床上染色体，而临床上90%的病人为的病人为女性，有女性，有2个假说。一：男性个假说。一：男性Y染色体上有基因染色体上有基因PCDH11Y，和

22、和X染色体上的等位基因染色体上的等位基因PCDH11X 共同在人类大脑中表达。共同在人类大脑中表达。二：女性由于二：女性由于PCDH19-阴性和阴性和PCDH19-野生型在组织中镶野生型在组织中镶嵌，干扰了细胞与细胞间的联系，从而导致嵌，干扰了细胞与细胞间的联系，从而导致EEEs。 其在女性其在女性SCN1A基因检测阴性的基因检测阴性的Dravet样综合征中检出率样综合征中检出率为为30%，在女性，在女性Dravet样综合征患者中的检出率为样综合征患者中的检出率为5%。PCDH19 其临床表现与其临床表现与Dravet综合征非常类似。综合征非常类似。 表现为表现为6-36个月起病的癫痫，伴各种

23、发作类型的有热或无热个月起病的癫痫，伴各种发作类型的有热或无热惊厥，病初非常频繁，随年龄增长，癫痫发作逐渐减少，惊厥，病初非常频繁，随年龄增长，癫痫发作逐渐减少，早期发育正常，但抽搐后出现不同程度的智力低下、自闭早期发育正常，但抽搐后出现不同程度的智力低下、自闭症和智力不受影响的报道。症和智力不受影响的报道。 PCDH19基因很少导致其他的癫痫性脑病，近年来，基因很少导致其他的癫痫性脑病，近年来，PCDH19突变被报道与突变被报道与热性相关性癫痫综合征热性相关性癫痫综合征（febrile infection associated epilepsy syndrome，FIRES）相关，扩）相关，

24、扩大了对其表型的认识。大了对其表型的认识。小小 结结l因此，对于因此，对于Dravet综合征患儿应该进行综合征患儿应该进行SCN1A 基因基因分析；分析；lSCN1A检测阴性的患儿，尤其是女性，可以考虑检测阴性的患儿，尤其是女性，可以考虑PCDH19基因突变分析。基因突变分析。 婴儿严重局灶性游走性癫痫婴儿严重局灶性游走性癫痫 早期肌阵挛脑病早期肌阵挛脑病 婴儿严重肌阵挛癫痫婴儿严重肌阵挛癫痫 婴儿痉挛症婴儿痉挛症大田原综合征大田原综合征 EEEs临床表型确认的癫痫综合征临床表型确认的癫痫综合征早期肌阵挛脑病早期肌阵挛脑病（early myoclonic encephalopathy, EME

25、） EME与与OS有某些共同之处，多在生后有某些共同之处，多在生后3月内发病，脑电图月内发病，脑电图表现为爆发表现为爆发-抑制图形，起病后出现显著的精神运动发育迟抑制图形，起病后出现显著的精神运动发育迟滞或倒退。滞或倒退。 不同之处在于，不同之处在于，EME临床发作类型以临床发作类型以游走性肌阵挛为主游走性肌阵挛为主，可可伴伴部分运动性发作及强直性痉挛发作。部分病人有部分运动性发作及强直性痉挛发作。部分病人有先天先天性代谢缺陷性代谢缺陷，因此，因此EME患儿均需进行全面的代谢病筛查。患儿均需进行全面的代谢病筛查。 对于原因不明的对于原因不明的EME，有少量的遗传学研究报道发现，有少量的遗传学研

26、究报道发现，SLC25A22（OMIM number 609302）、）、PNPO(OMIM number 603287)基因突变与基因突变与EME发病密切相关。发病密切相关。SLC25A22 SLC25A22基因定位于基因定位于11p15.5 ，编码线粒体转运蛋白（包，编码线粒体转运蛋白（包括溶质载体家族括溶质载体家族25、谷氨酸、线粒体转运子、膜蛋白、谷氨酸、线粒体转运子、膜蛋白22和和谷氨酸载体谷氨酸载体1），是），是线粒体谷氨酸线粒体谷氨酸/H+ 的协同转运子的协同转运子，可以，可以催化谷氨酸与氢质子转运。催化谷氨酸与氢质子转运。 SLC25A22在在红核、黑质和小脑橄榄核红核、黑质和

27、小脑橄榄核等与肌阵挛癫痫发作等与肌阵挛癫痫发作密切相关的区域高表达。密切相关的区域高表达。 在在4例例EME患儿中发现患儿中发现SLC25A22基因的纯合错义突变，推基因的纯合错义突变，推测可能是因为异常的谷氨酸合成作用于神经元和星型胶质测可能是因为异常的谷氨酸合成作用于神经元和星型胶质细胞，同时影响线粒体呼吸链而致病。另外一男孩，纯合细胞，同时影响线粒体呼吸链而致病。另外一男孩，纯合错义突变，表现为严重的错义突变，表现为严重的EME伴肌张力低下、小头畸形、伴肌张力低下、小头畸形、眼底异常、眼底异常、EEG表现为爆发抑制图形。表现为爆发抑制图形。PNPO PNPO基因定位于基因定位于17q21

28、.32，包括，包括7个外显子，编码吡多醇个外显子，编码吡多醇5-前磷酸氧化酶，此酶可以产生前磷酸氧化酶，此酶可以产生吡多醇吡多醇5-前磷酸盐前磷酸盐，从而活化，从而活化神经递质合成中的重要辅酶神经递质合成中的重要辅酶-吡多醇。其突变导致吡多醇。其突变导致PNPO 缺缺乏症乏症 (OMIM number 610090)。 Mills等诊断了来自等诊断了来自3个近亲婚配家庭的个近亲婚配家庭的5个早产儿，患儿出个早产儿，患儿出生时生时Apgar评分低，有围生期呼吸抑制，对维生素评分低，有围生期呼吸抑制，对维生素B6治疗无治疗无反应，脑电图表现为爆发抑制，反应，脑电图表现为爆发抑制，4例于新生儿期死亡

29、。仅有例于新生儿期死亡。仅有的的1例存活者接受了吡多醇例存活者接受了吡多醇5-前磷酸盐治疗，但存在获得性前磷酸盐治疗，但存在获得性小头畸形、严重的发育落后、躯干肌张力低下、顽固的肌小头畸形、严重的发育落后、躯干肌张力低下、顽固的肌张力不全和难治性癫痫。张力不全和难治性癫痫。小小 结结l因此，因此，EME患儿均需进行全面的代谢筛查。患儿均需进行全面的代谢筛查。l对于原因不明的患儿可以考虑对于原因不明的患儿可以考虑SLC25A22、PNPO等等基因分析。基因分析。 婴儿严重局灶性游走性癫痫婴儿严重局灶性游走性癫痫 早期肌阵挛脑病早期肌阵挛脑病 婴儿严重肌阵挛癫痫婴儿严重肌阵挛癫痫 婴儿痉挛症婴儿痉

30、挛症大田原综合征大田原综合征 EEEs临床表型确认的癫痫综合征临床表型确认的癫痫综合征婴儿严重局灶性游走性癫痫婴儿严重局灶性游走性癫痫 （malignant migrating partial seizures in infancy，MMPEI） MMPEI是一种病因不明的、罕见的、严重的癫痫性脑病。是一种病因不明的、罕见的、严重的癫痫性脑病。 临床上表现为临床上表现为出生时发育正常出生时发育正常，生后数周开始出现局部性、，生后数周开始出现局部性、游走性、难治性癫痫，伴有发育落后及共济失调等。游走性、难治性癫痫，伴有发育落后及共济失调等。 脑电图表现为持续的、多灶性、游走性放电。脑电图表现为持

31、续的、多灶性、游走性放电。 头颅头颅MRI、血液生化、代谢病筛查等各种检查均为阴性。、血液生化、代谢病筛查等各种检查均为阴性。2006年，有学者对年，有学者对KCNQ2、 KCNQ3、SCN1A、SCN2A和和CLCN2 进行扫描，没有发现相关性。进行扫描，没有发现相关性。 近年来有三个与近年来有三个与MMPEI相关的基因报道，包括：相关的基因报道，包括：SCN1A 、PLCB1突变，以及突变，以及16p11.2的拷贝数变异。的拷贝数变异。SCN1A/PLCB1基因基因 MMPEI是是SCN1A基因突变导致的最为严重的临床表型之一，基因突变导致的最为严重的临床表型之一，也较少被大家所认识。也较

32、少被大家所认识。 PLCB1基因定位于基因定位于20p12.3，编码磷脂酶，编码磷脂酶C的的b1亚基，其基亚基，其基因敲除小鼠临床表现为早期全面性癫痫、发育落后及死亡，因敲除小鼠临床表现为早期全面性癫痫、发育落后及死亡，提示其在正常神经发育、神经功能中的重要作用。提示其在正常神经发育、神经功能中的重要作用。 Shimohama等进一步发现等进一步发现PLCB1基因基因b1和和d1亚基仅在大鼠亚基仅在大鼠生后表达生后表达，而，而c1亚基在生前表达，提示其突变可能只影响亚基在生前表达，提示其突变可能只影响生后的中枢神经系统，和我们的临床观察一致。生后的中枢神经系统，和我们的临床观察一致。小小 结结

33、l对于原因不明的对于原因不明的MMPEI患儿可以考虑患儿可以考虑SCN1A 、PLCB1突变，突变，以及全基因组拷贝数变异分析。以及全基因组拷贝数变异分析。外显子外显子组测序组测序全基因组全基因组测序测序全基因组全基因组拷贝数变异拷贝数变异利用高密度、全基因组寡核苷酸探针对DNA片段大小范围从kb到Mb的亚微观突变进行检测全基因组测序是对未知基因组序列的物种进行个体的基因组测序。 利用外显子组捕获工具，对定向富集的基因组DNA进行高通量测序，它能够以相对低的费用对人类外显子组进行检测。临床表型临床表型不能不能确认的确认的EEEs总总 结结 （1）l总之，目前国内对于不明原因总之，目前国内对于不

34、明原因EEEs基因基因-临床表型临床表型的认识不够，加之该类患儿的诊治对医疗、研究机的认识不够，加之该类患儿的诊治对医疗、研究机构的设备、技术及经验水平均有较高要求，导致大构的设备、技术及经验水平均有较高要求，导致大量患儿得不到准确的遗传学诊断，而四处辗转就医。量患儿得不到准确的遗传学诊断，而四处辗转就医。l因此，迫切需要形成一个基础和临床相结合的学科因此，迫切需要形成一个基础和临床相结合的学科群，加强对其病因、发病机制研究，规范诊断、治群，加强对其病因、发病机制研究，规范诊断、治疗程序，提供产前咨询和产前诊断，进而将减少此疗程序，提供产前咨询和产前诊断，进而将减少此类患儿的出生，减轻社会和患

35、儿家庭的负担。类患儿的出生，减轻社会和患儿家庭的负担。总总 结结 （2）l新一代测序技术，如全基因组外显子捕获技术、全新一代测序技术，如全基因组外显子捕获技术、全基因组拷贝数变异分析等为了解基因组拷贝数变异分析等为了解EEEs的基因背景提的基因背景提供了可能，这些技术的临床应用可以提高临床诊断供了可能，这些技术的临床应用可以提高临床诊断水平，越来越多的水平，越来越多的EEEs相关的基因将在未来被发现。相关的基因将在未来被发现。l全基因组CNVs分析是不明原因EEEs患儿病因学诊断及发现新不明原因EEEs可疑/易感基因的一种有效的检测手段。l通过对不明原因EEEs患儿行全基因组CNVs检测，为实现不明原因EEEs患儿的早期诊断、产前诊断、预后评估提供了帮助。总总 结结 （3）