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1、结核性脑膜炎结核性脑膜炎（Tuberculous meningitis）汕头大学医学院第一附属医院汕头大学医学院第一附属医院神经内科神经内科 庄伟端庄伟端Tuberculous meningitis: many questions, too few answers Lancet Neurol 2005; 4: 16070概概 述述n结核性脑膜炎是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜非化结核性脑膜炎是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜非化脓性炎性疾病。脓性炎性疾病。n常继发于粟粒性结核或体内其他器官结核病后，好常继发于粟粒性结核或体内其他器官结核病后，好发于幼儿及青年人，冬春季多见。发于幼儿及青年人，冬春季多见。

2、nTBMTBM的致死率和致残率高，不同的研究指出其病死的致死率和致残率高，不同的研究指出其病死率从率从20%20%50%50%不等，存活者约不等，存活者约20%20%30%30%遗留有永久遗留有永久性的神经系统后遗症性的神经系统后遗症n全球有全球有1/31/3的人口感染过结核分支杆菌，每年有的人口感染过结核分支杆菌，每年有80080010001000万新发的结核病患者，同时有万新发的结核病患者，同时有300300万人死于结核万人死于结核病，其中有病，其中有3030万是万是1515岁以下的儿童。岁以下的儿童。n我国结核病疫情仅次于印度居世界第二位，全国约有我国结核病疫情仅次于印度居世界第二位，全

3、国约有5.55.5亿人感染过结核分支杆菌，约亿人感染过结核分支杆菌，约450450万人患有结核病。万人患有结核病。n中枢神经系统的结核感染占结核感染的中枢神经系统的结核感染占结核感染的1.8 %1.8 %6 % ,6 % ,是肺外结核中危害最大的一种类型，其死亡率高、并是肺外结核中危害最大的一种类型，其死亡率高、并发症严重。发症严重。病病 因因n病因：病因： 人型结核分枝杆菌和牛型结核分枝杆菌人型结核分枝杆菌和牛型结核分枝杆菌n途径：途径： 1 1、血行播散：感染灶通过血行直接播散或、血行播散：感染灶通过血行直接播散或血行经脉络膜播散到软脑膜；血行经脉络膜播散到软脑膜； 2 2、直接蔓延：脑实

4、质、脑膜干酪灶破溃或、直接蔓延：脑实质、脑膜干酪灶破溃或脊柱、颅骨乳突部的结核病灶直接蔓延。脊柱、颅骨乳突部的结核病灶直接蔓延。结核分枝杆菌感染途径结核分枝杆菌感染途径Be NA, Kim KS, Bishai WR, Jain SK. Pathogenesis of central nervous system tuberculosis. Curr Mol Med. 2009 Mar;9(2):94-9.病病 理理 脑膜弥漫性渗出性炎症。脑底脑膜为主要感脑膜弥漫性渗出性炎症。脑底脑膜为主要感染部位，脑底部蛛网膜下腔内有大量灰黄色或淡染部位，脑底部蛛网膜下腔内有大量灰黄色或淡黄色浑浊胶样渗出物

5、（单核黄色浑浊胶样渗出物（单核+ +淋巴淋巴+ +纤维蛋白素纤维蛋白素等）。等）。 渗出物经过的小动脉和中动脉以及其他一些渗出物经过的小动脉和中动脉以及其他一些血管可被感染，形成结核性血管炎，导致血管闭血管可被感染，形成结核性血管炎，导致血管闭塞引起脑梗死。塞引起脑梗死。 慢性感染时，结核性渗出物可使基底池、第慢性感染时，结核性渗出物可使基底池、第四脑室流出通路阻塞引起脑积水。四脑室流出通路阻塞引起脑积水。临床表现临床表现q起病隐袭，病程较长，轻重不一。起病隐袭，病程较长，轻重不一。q结核中毒症状：低热、盗汗、食欲减退、全结核中毒症状：低热、盗汗、食欲减退、全身乏力、疲乏感等。身乏力、疲乏感等

6、。q脑膜刺激症状和颅内压增高：早期表现为头脑膜刺激症状和颅内压增高：早期表现为头痛、呕吐及脑膜刺激征。多为轻中度增高，痛、呕吐及脑膜刺激征。多为轻中度增高，通常持续通常持续1-2周。晚期梗阻性脑积水，颅内压周。晚期梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，出现视神经乳头水肿。严重时多明显增高，出现视神经乳头水肿。严重时出现去脑强直或去皮质状态。出现去脑强直或去皮质状态。q脑实质损害脑实质损害：（发病：（发病4-84-8周）周）表现为淡漠、表现为淡漠、精神不振、谵妄、妄想等精神症状；也可精神不振、谵妄、妄想等精神症状；也可表现为抽搐、失语、偏瘫、交叉瘫等局灶表现为抽搐、失语、偏瘫、交叉瘫等局灶体征；或意识

7、障碍；体征；或意识障碍；q脑神经损害：以动眼神经、外展神经、面脑神经损害：以动眼神经、外展神经、面神经和视神经受损为多见，表现视力减退、神经和视神经受损为多见，表现视力减退、复视和面神经麻痹等。复视和面神经麻痹等。实验室检查实验室检查一般检查：一般检查： 1 1、脑脊液、脑脊液 (CSF)(CSF)检查检查 2 2、影像学检查、影像学检查 脑脊液常规检查：（A级证据 类推荐） 1.1.脑脊液脑脊液 (CSF)(CSF)检查：检查： 外观无色透明或浑浊呈毛玻璃外观无色透明或浑浊呈毛玻璃状，留网可阳性；压力状，留网可阳性；压力 ；WBCWBC（50-50050-500）以）以淋巴细胞为主；糖、氯化

8、物淋巴细胞为主；糖、氯化物 ； 蛋白蛋白 。 2.2.急性进展期或结核瘤破溃时急性进展期或结核瘤破溃时细胞数可显著增高细胞数可显著增高1000/mm3 1000/mm3 ，病初病初10 10 天左右天左右，嗜中性粒细胞比例较，嗜中性粒细胞比例较高高( (可达可达6060 8080) ) 。 3.3.随着病情发展，淋巴细胞、激活的淋巴细胞、激活随着病情发展，淋巴细胞、激活的淋巴细胞、激活的单核细胞和浆细胞比例增加。常见嗜中性粒细胞、的单核细胞和浆细胞比例增加。常见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活的淋巴细胞、单核细胞、激活的单核淋巴细胞、激活的淋巴细胞、单核细胞、激活的单核细胞和浆细胞并存，淋巴细胞占

9、主体，细胞和浆细胞并存，淋巴细胞占主体，称混合型细胞称混合型细胞反应反应 经典细胞学表现经典细胞学表现混合型细胞反应混合型细胞反应：嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋巴细胞、单核细胞、激活单核细胞：嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋巴细胞、单核细胞、激活单核细胞和浆细胞共存，比例相近。和浆细胞共存，比例相近。影像学诊断影像学诊断 X X线检查：往往是诊断线检查：往往是诊断TBMTBM的有力佐证。的有力佐证。n常规胸片，发现肺结核，纵隔淋巴结核常规胸片，发现肺结核，纵隔淋巴结核n关节或脊柱有症状或体征，也可拍片检查，关节或脊柱有症状或体征，也可拍片检查，发现骨质改变，也有助于发现骨质改变，也有助于TBM

10、TBM的诊断。的诊断。 头颅头颅CTCT和和MRIMRI检查检查 CT/MRICT/MRI检查检查TBMTBM均未发现有特异性表现，均未发现有特异性表现，但但CT/MRICT/MRI检查能确定病变部位、范围、程检查能确定病变部位、范围、程度及合并症，有助于区分度及合并症，有助于区分TBMTBM的病型、病期、的病型、病期、指导选择治疗方法及估计预后具有重要价指导选择治疗方法及估计预后具有重要价值。值。 CTCT、MRIMRI表现表现n直接表现有粟粒状结核结节；渗出物与结核瘤；直接表现有粟粒状结核结节；渗出物与结核瘤；n间接表现有脑水肿、脑积水与脑梗死。间接表现有脑水肿、脑积水与脑梗死。n在增强在

11、增强CTCT、MRIMRI表现上，受损的脑膜呈线形，弥漫性表现上，受损的脑膜呈线形，弥漫性斑状和结状或环状显著性增强。斑状和结状或环状显著性增强。n早期常有轻度脑实质低密度影；中期则发展为明显早期常有轻度脑实质低密度影；中期则发展为明显脑水肿、脑积水；晚期可见脑实质低密度、混杂高脑水肿、脑积水；晚期可见脑实质低密度、混杂高密度影及脑池受压、闭塞、粘连等。密度影及脑池受压、闭塞、粘连等。实验室检查实验室检查病原学检查：病原学检查： 1 1、脑脊液免疫学检查：检测脑脊液中、脑脊液免疫学检查：检测脑脊液中TBTB特异性特异性IgMIgM、 IgGIgG抗体。抗体。 2 2、脑脊液微生物学检查：脑脊液

12、结核菌培养是、脑脊液微生物学检查：脑脊液结核菌培养是该病诊断的常规方法之一，起决定性作用，缺点该病诊断的常规方法之一，起决定性作用，缺点是时间较长；脑脊液涂片抗酸染色法，比较简便、是时间较长；脑脊液涂片抗酸染色法，比较简便、经济，缺点阳性率低，需要反复多次。经济，缺点阳性率低，需要反复多次。 3 3、脑脊液分子生物学检查：是目前较常用的诊、脑脊液分子生物学检查：是目前较常用的诊断方法。核酸指纹技术、核酸探针技术、核酸测断方法。核酸指纹技术、核酸探针技术、核酸测序技术以及核酸扩增杂交技术将结核菌阳性率大序技术以及核酸扩增杂交技术将结核菌阳性率大大提高。大提高。结核菌的病原诊断结核菌的病原诊断（1

13、 1）细菌学（）细菌学（A A级证据，级证据，类推荐）类推荐）nTBMTBM的细菌学诊断主要是通过脑脊液抗酸杆菌的细菌学诊断主要是通过脑脊液抗酸杆菌涂片和结核分支杆菌培养涂片和结核分支杆菌培养检查来确定诊断，二检查来确定诊断，二者也是者也是TBMTBM诊断的金标准。诊断的金标准。涂片法n涂片法一般为检查结核分支杆菌的首选方法，具涂片法一般为检查结核分支杆菌的首选方法，具有简便、快速、价廉的优点，有简便、快速、价廉的优点，n但是有以下但是有以下局限性局限性：阳性率低，约阳性率低，约10%(010%(087%)87%)，需要检材中的细菌，需要检材中的细菌104/ml104/ml才能找到；才能找到；

14、特异性差，各种抗酸杆菌均可着色，需要通过进特异性差，各种抗酸杆菌均可着色，需要通过进一步的试验才能确定是否为结核分支杆菌；一步的试验才能确定是否为结核分支杆菌；无法区分死菌和活菌；无法区分死菌和活菌；由于检测原理的限制，不可能出现突破性的进展。由于检测原理的限制，不可能出现突破性的进展。 改良涂片法改良涂片法 结核杆菌是胞内寄生菌，生活在细胞内，结核杆菌是胞内寄生菌，生活在细胞内，染色困难。染色困难。n脑脊液离心脑脊液离心n破膜剂破膜剂n再涂片再涂片结核分支杆菌培养结核分支杆菌培养n结核分支杆菌培养阳性率低，多在结核分支杆菌培养阳性率低，多在202030% (1.730% (1.7100%)1

15、00%)，因培养时间长，需，因培养时间长，需4-84-8周，失去早期诊断的周，失去早期诊断的价值。价值。n近年来，随着近年来，随着BACTEC-TB960BACTEC-TB960以及以及BacTBacT ALERT 3D ALERT 3D检检测系统测系统的应用，阳性率有所提高，培养时间也有所的应用，阳性率有所提高，培养时间也有所缩短，但是由于仪器与试剂价格昂贵，临床难以广缩短，但是由于仪器与试剂价格昂贵，临床难以广泛应用。泛应用。n培养的结果可以提供药敏结果帮助选择抗结核药物，培养的结果可以提供药敏结果帮助选择抗结核药物，临床仍应常规进行检测，可以通过增加脑脊液标本临床仍应常规进行检测，可以通

16、过增加脑脊液标本量和反复多次检测来提高阳性率。量和反复多次检测来提高阳性率。 免疫学（免疫学（A级证据，级证据，类推荐）类推荐） 结核菌素皮肤试验结核菌素皮肤试验 在临床中只能作为参考。在临床中只能作为参考。 结核抗体测定结核抗体测定 结核抗体检测的假阳性率在结核抗体检测的假阳性率在2 215%15%，假阴，假阴性率在性率在5 545%45%。抗体检测不能鉴别是结核。抗体检测不能鉴别是结核分支杆菌的急性感染还是以前对结核分支分支杆菌的急性感染还是以前对结核分支杆菌的暴露，更不能解决杆菌的暴露，更不能解决TBMTBM早期诊断的问早期诊断的问题。题。 结核抗原测定结核抗原测定n抗原检测的敏感性与特

17、异性均高于抗体检测。但由于抗原检测的敏感性与特异性均高于抗体检测。但由于结核分支杆菌被吞噬、形成抗原抗体复合物、及抗原结核分支杆菌被吞噬、形成抗原抗体复合物、及抗原量少往往会造成一定的假阴性。量少往往会造成一定的假阴性。n在结核抗原的检测中，由于结核分支杆菌与属内外某在结核抗原的检测中，由于结核分支杆菌与属内外某些微生物有共同的抗原，往往会造成一定的假阳性。些微生物有共同的抗原，往往会造成一定的假阳性。n近年国内文献报道应用免疫荧光或免疫细胞化学染色近年国内文献报道应用免疫荧光或免疫细胞化学染色法进行脑脊液单核样细胞内结核杆菌法进行脑脊液单核样细胞内结核杆菌(PPD)(PPD)抗原的检抗原的检

18、测，敏感性在测，敏感性在83%83%85.7%85.7%，特异性为，特异性为93.8%93.8%100.0%100.0%。结核分支杆菌分泌蛋白结核分支杆菌分泌蛋白（A A级证据，级证据，类推荐）类推荐）n结核分支杆菌分泌蛋白结核分支杆菌分泌蛋白( (又称胞外蛋白又称胞外蛋白) )，是由结，是由结核分支杆菌在早、中期分泌释放于菌体外的一组核分支杆菌在早、中期分泌释放于菌体外的一组蛋白。结核分支杆菌的分泌蛋白特异性高，含量蛋白。结核分支杆菌的分泌蛋白特异性高，含量也远远超过菌体抗原，较容易检测，也远远超过菌体抗原，较容易检测，是目前诊断是目前诊断结核分支杆菌最有希望的一组蛋白抗原，结核分支杆菌最有

19、希望的一组蛋白抗原，对结核对结核病的预防和诊断具有重要意义。病的预防和诊断具有重要意义。n目前常用于检测的分泌蛋白包括：目前常用于检测的分泌蛋白包括：ESAT-6 ESAT-6 、MPT64MPT64、Ag85Ag85、38kd38kd蛋白。蛋白。 分子生物学分子生物学n大量的研究表明大量的研究表明PCRPCR技术诊断技术诊断TBMTBM的阳性率高于脑脊液的阳性率高于脑脊液涂片镜检和培养法。涂片镜检和培养法。n国外文献报道敏感性高达国外文献报道敏感性高达5050100%100%，特异性为，特异性为62.662.698%98%。n但在实际临床应用中，但在实际临床应用中，PCRPCR作为一种诊断手

20、段仍然存作为一种诊断手段仍然存在相当的假阳性和假阴性，不同文献报道在相当的假阳性和假阴性，不同文献报道PCRPCR在诊断在诊断TBMTBM的敏感性和特异性差异很大，但公认不能将的敏感性和特异性差异很大，但公认不能将PCRPCR结结果作为唯一确诊手段。果作为唯一确诊手段。 其他检查手段（其他检查手段（A A级证据，级证据，aa类推荐）类推荐） 脑脊液中腺苷脱氨酶（脑脊液中腺苷脱氨酶（ADAADA）、乳酸、细胞因子）、乳酸、细胞因子如白细胞介素如白细胞介素1(IL-1)1(IL-1)、可溶性血管细胞黏附、可溶性血管细胞黏附分子分子1(slCAM1(slCAM一一1)1)、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子

21、 (TNF-) (TNF-)、干、干扰素扰素-(IFN-(IFN-) )等的水平对等的水平对TBMTBM诊断有一定帮助。诊断有一定帮助。诊诊 断断q结核接触史、卡介苗接种史结核接触史、卡介苗接种史q临床表现：临床表现： 发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征以及脑实质损发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征以及脑实质损害的局灶神经系统缺损体征害的局灶神经系统缺损体征q实验室检查实验室检查: : CSF CSF、CT/MRICT/MRI等的实验室检查等的实验室检查q出现有上述临床表现，在出现有上述临床表现，在CSFCSF培养或抗酸杆菌涂片培养或抗酸杆菌涂片中发现结核杆菌即可确诊。中发现结核杆菌即可确诊。200920

22、09年结核性脑膜炎国际专家共识年结核性脑膜炎国际专家共识结核性脑膜炎（结核性脑膜炎（20092009）的诊断评分）的诊断评分 1、临床标准临床标准 2 2、脑脊液标准、脑脊液标准 3 3、脑影像学标准、脑影像学标准 4 4、其他神经系统外结核的证据。、其他神经系统外结核的证据。鉴别诊断鉴别诊断q 细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎 起病急、症状重、多伴有高热等感染起病急、症状重、多伴有高热等感染性休克或败血症表现；脑脊液检查外观浑浊性休克或败血症表现；脑脊液检查外观浑浊或米汤样改变，细胞数或米汤样改变，细胞数1000/mm31000/mm3以上，蛋白以上，蛋白明显增高。明显增高。鉴别诊断鉴别诊断q 新型

23、隐球菌性脑膜炎新型隐球菌性脑膜炎 起病隐袭，进展缓慢；以颅内压增高起病隐袭，进展缓慢；以颅内压增高为主的临床表现如头痛剧烈、视力下降等；为主的临床表现如头痛剧烈、视力下降等；脑脊液检查呈现脑脊液检查呈现“三高一低三高一低”，压力高、，压力高、细胞数增高和蛋白含量增高而糖含量降低，细胞数增高和蛋白含量增高而糖含量降低，墨汁染色可见带有荚膜的新型隐球菌，是墨汁染色可见带有荚膜的新型隐球菌，是诊断的金标准，有时需反复多次检查；脑诊断的金标准，有时需反复多次检查；脑脊液真菌培养一般脊液真菌培养一般3-53-5天可有新型隐球菌生天可有新型隐球菌生长。长。鉴别诊断鉴别诊断q 其他脑膜炎其他脑膜炎 如病毒性

24、脑膜炎系由各种病毒引起的如病毒性脑膜炎系由各种病毒引起的脑膜感染，根据临床、血液、脑脊液的特脑膜感染，根据临床、血液、脑脊液的特征性改变较易诊断。征性改变较易诊断。 脑膜癌病是由身体其他器官的恶性肿脑膜癌病是由身体其他器官的恶性肿瘤转移到脑膜而致，通过全面检查可发现瘤转移到脑膜而致，通过全面检查可发现颅外的癌性病变。颅外的癌性病变。治治 疗疗q 综合性治疗综合性治疗 药物治疗药物治疗 耐药与耐多药耐药与耐多药TBTB菌感染的治疗菌感染的治疗 全身支持全身支持 对症治疗对症治疗 并发症的防治并发症的防治 （早期、联合、足量、长期和顿服）（早期、联合、足量、长期和顿服）1.1.抗结核治疗抗结核治疗

25、 药物：药物：q异烟肼异烟肼(H)(H)、利福平、利福平( R )( R )、吡嗪酰胺、吡嗪酰胺(Z)(Z)、链霉素、链霉素(S)(S)、乙胺丁醇、乙胺丁醇(E)(E)是最有效的抗结核一线药物；是最有效的抗结核一线药物；q对氨基水杨酸对氨基水杨酸(PSA)(PSA)、丁胺卡那为二线药物；、丁胺卡那为二线药物；q氨硫脲与环丝氨酸为三线药物。氨硫脲与环丝氨酸为三线药物。主要一线抗结核药物主要一线抗结核药物异烟肼异烟肼10-20mg/kg/d10-20mg/kg/d，qdqd，静脉，静脉/ /口服，口服，1-21-2年年利福平利福平10-20mg/kg/d10-20mg/kg/d，qdqd，口服，口

26、服，6-126-12月月吡嗪酰胺吡嗪酰胺20-30mg/kg/d20-30mg/kg/d，tidtid，口服，口服，2-32-3月月链霉素链霉素20-30mg/kg/d20-30mg/kg/d，qdqd，肌注，肌注，3-63-6月月乙胺丁醇乙胺丁醇10-20mg/kg/d10-20mg/kg/d，qdqd，口服，口服，2-32-3月月 治疗方案治疗方案 2HSR/4HS2HSR/4HS2 2E/6HEE/6HE 2HS 2HS2 2R/10HER/10HE 2HSRZ/10HE 2HSRZ/10HE2.2.皮质类固醇激素皮质类固醇激素 激素的作用：激素的作用：q减轻中毒症状；减轻中毒症状；q抑

27、制炎症反应；抑制炎症反应；q减少脑水肿及降低颅内压；减少脑水肿及降低颅内压；q抑制纤维化防止粘连等。抑制纤维化防止粘连等。 激素应用的指征：激素应用的指征：q颅内压升高；颅内压升高；q合并脑积水、血管炎或蛛网膜炎；合并脑积水、血管炎或蛛网膜炎；q脑脊液中蛋白含量明显增高；脑脊液中蛋白含量明显增高；q结核球伴周围水肿；结核球伴周围水肿；q视觉损害；视觉损害；q肾上腺功能不全的替代治疗；肾上腺功能不全的替代治疗；q患者严重虚弱，但病原体对抗结核药物敏感。患者严重虚弱，但病原体对抗结核药物敏感。 激素的激素的用法：用法：q地塞米松地塞米松5-10mg/d5-10mg/d，静滴；，静滴；q氢化可的松氢

28、化可的松100mg/d100mg/d，静滴；，静滴；q泼尼松维持并逐渐减量。泼尼松维持并逐渐减量。3.3.药物鞘内注射药物鞘内注射适应症适应症q脑脊液中蛋白质定量明显增高脑脊液中蛋白质定量明显增高q有早期椎管梗阻有早期椎管梗阻q肝功能异常等肝功能异常等用法用法q异烟肼异烟肼50mg50mg，地塞米松，地塞米松5-10mg5-10mg，每周，每周2-32-3次。次。q颅内高压患者慎用此法。颅内高压患者慎用此法。4.4.降低颅内压降低颅内压q选用渗透性利尿剂：选用渗透性利尿剂： 20%20%甘露醇、甘露醇、10%10%甘油果糖、利尿剂以甘油果糖、利尿剂以及及20%20%白蛋白等；白蛋白等；q注意水

29、电解质平衡注意水电解质平衡5.5.对症治疗对症治疗q抗炎：选择能透过血脑屏障的抗生素如青抗炎：选择能透过血脑屏障的抗生素如青霉素、头孢曲松、氯霉素等。霉素、头孢曲松、氯霉素等。q高热高热- -降温；抽搐降温；抽搐- -抗癫痫；精神症状抗癫痫；精神症状- -镇静镇静等治疗。等治疗。q支持治疗：必要时可给予静脉高营养。支持治疗：必要时可给予静脉高营养。q保持呼吸道通畅，注意维持营养及水、电保持呼吸道通畅，注意维持营养及水、电解质平衡等。解质平衡等。q保护肝功能等。保护肝功能等。q护理：加强口腔和皮肤护理，防止褥疮、护理：加强口腔和皮肤护理，防止褥疮、下呼吸道和泌尿道感染等。下呼吸道和泌尿道感染等。预预 后后q病情的轻重；病情的轻重；q治疗是否及时；治疗是否及时；q治疗彻底与否；治疗彻底与否；q婴幼儿和老年人一般较差。婴幼儿和老年人一般较差。问题：问题： 简述结核性脑膜炎的临床特点和简述结核性脑膜炎的临床特点和治疗。治疗。当然，学习和实践相结合才有进步！当然，学习和实践相结合才有进步！