原料药中杂质研究基本思路及控制方法.ppt课件.ppt

1、1. 1. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求国内外对药物杂质研究的相关技术要求2. 2. 杂质来源和控制杂质来源和控制 有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂残留溶剂ICHICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human UseRequirements for RegistrationofPharmaceutic

2、alsfor Human Use）美国药典（美国药典（USPUSP）英国药典英国药典 (BP)(BP)欧洲药典欧洲药典 (EP)(EP)中国药典中国药典 (ChP)(ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的（二）杂质的分类 有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、 试剂、中间体、 副产物等） 降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。 毒性杂质、普通杂质 如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。 （一）定义 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

3、它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。有机杂质：有机杂质：包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质有关物质。 无机杂质：无机杂质：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、的

4、，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂：残留溶剂：在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。最大日剂量最大日剂量 报告限度报告限度 鉴定限度鉴定限度 质控限度质控限度 2g 2g 0.05% 0.05% 0.10%0.10%或或1.0mg 1.0mg （取最小值）（取最小值） 0.15%0.15%或或1.0mg 1.0mg （取最小值）（取最小值） 2g 2g 0.03% 0.03% 0.05% 0.05% 0.05%0.05

5、%附件1：原料药的杂质限度 报告限度报告限度最大日剂量最大日剂量1g1g1g1g限度限度0.1%0.1%0.05%0.05%鉴定限度鉴定限度最大日剂量最大日剂量1mg10mg-2g10mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或5g5g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或20g20g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或2mg2mg（取最小值）（取最小值）0.10%0.10%质控限度质控限度最大日剂量最大日剂量10mg100mg-2g100mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或50g50g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或200g200g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或3

6、mg3mg（取最小值）（取最小值）0.15%0.15%附件2：制剂的杂质限度 报告限度（报告限度（Reporting ThresholdReporting Threshold）： 超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。体的检测数据。 鉴定限度（鉴定限度（Identification ThresholdIdentification Threshold）： 超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 质控限度（质控限度（Qualification ThresholdQu

7、alification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。限度，则应有充分的依据。 药品质量研究的进展纯度控制 杂质控制 第一次飞跃杂质谱控制 第二次飞跃 质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个每一个已知杂质已知杂质、未知杂质未知杂质及及总杂质总杂质。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。单一的

8、对映体药物，其单一的对映体药物，其对映异构体对映异构体应作为杂质控制应作为杂质控制. .由由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。有所区别。 （2 2）仿制已有国家标准的药品 可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。 1、该标准中未规定杂质的限度： 应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究 杂质的种类与含量 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制。 （具体操作：将合成的原料制成相同剂型的制剂，有关项进行比较） 3、工艺或处方的不同杂

9、质的限度：新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。 优化产品的处方与制备工艺 安全性、稳定性研究。（与原研相比） 原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。 各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。 给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的限度。 重金属重金属0.001%0.001%铁盐铁盐0.003%0.003%氯化物氯化物0.014%0.014%硫酸盐硫酸盐0.04%-0.1%0.04%-0.

10、1%砷盐砷盐0.0002-0.0005%0.0002-0.0005% 药物中常见残留溶剂及其限度 溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第一类溶剂（应避免使用）第一类溶剂（应避免使用）苯苯0.020.020.00020.0002四氯化碳四氯化碳0.040.040.00040.00041,2-1,2-二氯乙烷二氯乙烷0.050.050.00050.00051,1-1,1-二氯乙烯二氯乙烯0.080.080.00080.00081,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷15.015.00.150.15溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度

11、限度 （）（）第二类溶剂第二类溶剂 （应该限制使用）（应该限制使用） 乙腈乙腈 4.14.10.041 0.041 氯苯氯苯 3.6 3.6 0.036 0.036 氯仿氯仿 0.60.60.006 0.006 环己烷环己烷 38.8 38.8 0.388 0.388 N,N-N,N-二甲氧基甲酰胺二甲氧基甲酰胺8.8 8.8 0.088 0.088 1,4-1,4-二氧六环二氧六环 3.8 3.8 0.038 0.038 正己烷正己烷 2.9 2.9 0.029 0.029 甲醇甲醇 30.0 30.0 0.3 0.3 四氢呋喃四氢呋喃 7.2 7.2 0.072 0.072 甲苯甲苯 8.

12、9 8.9 0.089 0.089 二氯甲烷二氯甲烷 6.0 6.0 0.06 0.06 溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（） 第三类溶剂第三类溶剂(GMP(GMP或或 其他质量要求限制使用其他质量要求限制使用) ) 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚50.0 50.0 0.5 0.5 异丙基苯异丙基苯50.0 50.0 0.50.5 二甲亚砜二甲亚砜50.0 50.0 0.50.5乙醇乙醇50.0 50.0 0.50.5乙酸乙酯乙酸乙酯50.050.00.50.5乙醚乙醚50.050.0 0.50.5甲酸乙酯甲酸乙酯50.050.00.50.5甲酸甲酸50.05

13、0.00.50.5正庚烷正庚烷50.050.00.50.5乙酸异丁酯乙酸异丁酯50.050.00.50.5乙酸异丙酯乙酸异丙酯 50.050.00.50.5申报临床研究：申报临床研究： 1 1、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。究用药品是安全的。 2 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。 3 3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。、对于创新药物，可对杂质的限度做初步

14、的规定。 申报生产研究：1 1、产生了新的杂质、产生了新的杂质2 2、已有杂质的含量超出限度、已有杂质的含量超出限度根据附件根据附件1 1或或2 2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工作。则应参照决策树来考虑下一步的研究工作。 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。适的杂质分析方法。 （1 1）有机杂质的分析方法化学法、光谱法、色谱法等，随着分离、检测技术的发

15、展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合。目前普遍采用的杂质检测方法： 高效液相色谱法 薄层色谱法、 气相色谱法 毛细管电泳法 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLCHPLC与与TLCTLC及及HPLCHPLC与与CECE的互相补充，反相的互相

16、补充，反相HPLCHPLC系统与正相系统与正相HPLCHPLC系统的系统的相互补充，相互补充，HPLCHPLC不同检测器检测结果的相互补充等。不同检测器检测结果的相互补充等。 （2 2）无机杂质的分析方法 无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。生产工艺的状况有重要意义。对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行对于无机杂质，各国药

17、典都收载了经典、简便而又行之有效的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根之有效的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（ICP-MSICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质

18、量标准提供依据。并为制定合理的质量标准提供依据。 不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、某些金属阳离子杂质（银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、锌、钴与镍等）笼统地用重金属限度检查法进锡、砷、锌、钴与镍等）笼统地用重金属限度检查法进行控制。因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积行控制。因在药品生产中遇到铅的机会较多，且铅易积蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属蓄中毒，故作为重金属的代表，以铅的限量表示重金属限度。限度。对某种（些）特定金属离子或上述方法不能检测到的对某种（些）特定金属离子或上

19、述方法不能检测到的金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收金属离子作限度要求，可采用专属性较强的原子吸收分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用分光光度法或具有一定专属性的经典比色法（如采用药典已收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中药典已收载的铁盐、铵盐、硒等的检查法检测药品中微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可微量铁盐、铵盐和硒等杂质）。虽然重金属检查法可同时检测砷，但因其毒性大，且易带入产品中，故需同时检测砷，但因其毒性大，且易带入产品中，故需采用灵敏度高、专属性强的砷盐检查法进行专项考察采用灵敏度高、专属性强的砷盐检查法进行专项考察和控制，各国药典收载的方法已历

20、经多年验证，行之和控制，各国药典收载的方法已历经多年验证，行之有效，应加以引用。有效，应加以引用。 （3 3）残留溶剂的检测方法在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检测方法为气相色谱法（测方法为气相色谱法（Gas ChromatographyGas Chromatography，GCGC），），也有其他一些检测方法。也有其他一些检测方法。 工艺杂质工艺杂质 反应物反应物 试剂试剂 中间体中间体 副产物副产物 降解产物降解产物混入的杂质混入的杂质 反应

21、物反应物 试剂试剂杂质控制的理念源头控制、过程控制和终点控制相结合源头控制、过程控制和终点控制相结合 （CTDCTD格式的要求）格式的要求） 杂质谱分析杂质谱分析 源头控制源头控制 杂质控制杂质控制 杂质验证杂质验证 过程控制过程控制质量源于设计，质量不是检验注入到产品中的，而是通过设质量源于设计，质量不是检验注入到产品中的，而是通过设计赋予的。计赋予的。源头控制：工艺控制包括原料、副产物、降解产物（通过破源头控制：工艺控制包括原料、副产物、降解产物（通过破坏实验完成）坏实验完成）起始原料的合成工艺起始原料的合成工艺质量控制中共性问题探讨1.1.研究内容不全面、针对性不强研究内容不全面、针对性

22、不强 原则：仿产品而不是仿标准原则：仿产品而不是仿标准 前期工作：研究产品的结构特征、制备工艺、相关文前期工作：研究产品的结构特征、制备工艺、相关文献献项目设置：共性化项目、个性化项目、不同方法的互补。项目设置：共性化项目、个性化项目、不同方法的互补。 共性化项目包括：性状、鉴别、检查、含量共性化项目包括：性状、鉴别、检查、含量 个性化项目包括：检查、有关物质、溶残、无机杂质个性化项目包括：检查、有关物质、溶残、无机杂质2.2.质量标准制订中项目设置不全面，限度设定不质量标准制订中项目设置不全面，限度设定不合理合理原则：质量可控、安全有效原则：质量可控、安全有效例：限度制订例：限度制订以有关物

23、质为例以有关物质为例参考：参考：1.1.药典、药典、ICHICH、指导原则等、指导原则等 2. 2.文献（关于杂质的安全性文献）文献（关于杂质的安全性文献） 3. 3.原研原料或制剂原研原料或制剂 4. 4.其他国内上市的原料、制剂等其他国内上市的原料、制剂等问题：限度设定？问题：限度设定？ 如何能达到平衡？如何能达到平衡？ 生产成本生产成本 用药安全用药安全 限度不一定最低，但限度不一定最低，但一定要一定要 质量标准质量标准 保证保证安全！安全！质量控制中共性问题探讨3.实验内容很全面，资料表述模糊不清申报成功率：50%的实验+50%的资料 1）正确理解CTD概念 2）理清脉络 3）环环相扣

24、以CTD格式（模块化）申报原料药杂质研究为例分析是合成的眼睛分析是合成的眼睛模块模块3.2.S.23.2.S.23.2.S.33.2.S.33.2.S.43.2.S.4关注人员合成合成、分析合成质量控制中共性问题探讨4.标准方法不同，如何统一1 1）分析不同出处标准方法之间的差异）分析不同出处标准方法之间的差异2 2）实验验证比较，以数据分析）实验验证比较，以数据分析3 3）以质量可控为基础，取长补短）以质量可控为基础，取长补短总结：总结： 1. 1.围绕药品审评中心的审评理念，开展质量围绕药品审评中心的审评理念，开展质量 控制工作控制工作 2. 2.质量控制需要多学科的共同努力，取长补短质量

25、控制需要多学科的共同努力，取长补短经典的纯化方法1.重结晶2.萃取3.蒸馏4.色谱法5.化学法案例分析1.1.杂质较大的，先用柱分离，有些杂质重结晶难以除去杂质较大的，先用柱分离，有些杂质重结晶难以除去2.2.根据杂质的反应性差异确定选择什么方法根据杂质的反应性差异确定选择什么方法3.3.化学新路线的设计化学新路线的设计4.4.优化反应条件，提高选择性优化反应条件，提高选择性注：萃取过程中可能引入新的杂质，特别是溶残，需要注：萃取过程中可能引入新的杂质，特别是溶残，需要重结晶除去。重结晶除去。有机杂质的定量方法 有机杂质的检测一般多采用有机杂质的检测一般多采用HPLCHPLC法，有时也采用法，

26、有时也采用TLCTLC、GCGC等其它方法。等其它方法。 如采用如采用HPLCHPLC法，须采用峰面积法，法，须采用峰面积法，外标法（杂质对照品法）外标法（杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法峰面积归一化法。峰面积归一化法。法定量比较准确法定量比较准确法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制控制法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相法简便快捷，但因各杂

27、质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。 有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主成分的相对响应因子在成分的相对响应因子在0.9-1.10.9-1.1范围内时，可以用主成范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出分的自身对照法计算含量，超出0.9-1.10.9-1.1范围时，宜用

28、范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分自身对照法。理想的定量方法为已知杂质对照品法与自身对照法。理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量方法。合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量方法。 有机杂质的定量要求1 1、专属性、专属性 为了考察在其他成分存在的条件下，采用的方法是否具有准确测为了考察在其他成分存在的条件下，采用的方法是否具有准确测定出待检测的有机杂质的能力。定出待检测的有机杂质的能力。2 2、

29、检测限、检测限 通常有机杂质量较低，而每种有机杂质的检测灵敏度又各不相同，通常有机杂质量较低，而每种有机杂质的检测灵敏度又各不相同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机杂质检出。为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机杂质检出。 3 3、定量限、定量限 为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。 4 4、 线性线性 在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，这种换算的前全一致，当不一致时，需要通

30、过标准曲线进行换算，这种换算的前提是有关物质的浓度与色谱峰面积直接成正比关系。提是有关物质的浓度与色谱峰面积直接成正比关系。 5 5 准确度准确度 为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准确度考察。确度考察。 6 6 耐用性耐用性 为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠，建议进行耐用性考察。靠，建议进行耐用性考察。 （二）无机杂质来源和控制工艺杂质工艺杂质 反应物：盐反应物：盐 试试 剂：剂： 铅铅 催化剂：镍、钯炭催化剂：镍、钯炭 干燥剂：硫酸盐

31、、氯化物、磷酸盐干燥剂：硫酸盐、氯化物、磷酸盐 pHpH调节剂（两性药物）调节剂（两性药物）混入的杂质混入的杂质 反应物反应物 试剂试剂 助滤剂、活性炭助滤剂、活性炭 补充1.1.原料药申报时，起始物料分析中的方法学验原料药申报时，起始物料分析中的方法学验证证CTDCTD文件必须提交。文件必须提交。2.2.仿制药中的未知杂质，限度制定参考指导原仿制药中的未知杂质，限度制定参考指导原则，对于则，对于0.1%0.1%0.1%的，需要提供安全性数据。的，需要提供安全性数据。3.3.对待发补：对待发补：1 1）与原研相比较）与原研相比较 2 2）提供大量的数据论证。）提供大量的数据论证。四、结论 1.

32、 1.应注意对杂、质检测方法的选择与验证。应注意对杂、质检测方法的选择与验证。 2.2.应注意对研究过程中所有批次的样品中的杂质进应注意对研究过程中所有批次的样品中的杂质进行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据。行完整的记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据。 3.3.应特别注意，在确定杂质的限度时，一定要综合应特别注意，在确定杂质的限度时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。考虑杂质的安全性、生产的可行性与产品的稳定性。 4.4.在确定仿制药品的杂质限度时，应与已上市产品在确定仿制药品的杂质限度时，应与已上市产品进行质量对比研究，以确保产品的安全性。进行质量对

33、比研究，以确保产品的安全性。 历史岳麓版第13课交通与通讯的变化资料精品课件欢迎使用自读教材自读教材填要点填要点 一、铁路，更多的铁路一、铁路，更多的铁路 1地位地位 铁路是铁路是 建设的重点，便于国计民生，成为国民经济建设的重点，便于国计民生，成为国民经济发展的动脉。发展的动脉。 2出现出现 1881年，中国自建的第一条铁路年，中国自建的第一条铁路唐山唐山 至胥各庄铁至胥各庄铁路建成通车。路建成通车。 1888年，年，宫廷宫廷专用铁路落成。专用铁路落成。交通运输交通运输开平开平 3发展发展 (1)原因：原因： 甲午战争以后列强激烈争夺在华铁路的甲午战争以后列强激烈争夺在华铁路的 。 修路成为

34、中国人修路成为中国人 的强烈愿望。的强烈愿望。 (2)成果：成果：1909年年 建成通车；民国以后，各条商路修筑建成通车；民国以后，各条商路修筑权收归国有。权收归国有。 4制约因素制约因素 政潮迭起，军阀混战，社会经济凋敝，铁路建设始终未入政潮迭起，军阀混战，社会经济凋敝，铁路建设始终未入正轨。正轨。修筑权修筑权救亡图存救亡图存京张铁路京张铁路 二、水运与航空二、水运与航空 1水运水运 (1)1872年年, 正式成立，标志着中国新式航运业的诞生。正式成立，标志着中国新式航运业的诞生。 (2)1900年前后，民间兴办的各种轮船航运公司近百家，几乎都是年前后，民间兴办的各种轮船航运公司近百家，几乎

35、都是在列强排挤中艰难求生。在列强排挤中艰难求生。 2航空航空 (1)起步：起步：1918年，附设在福建马尾造船厂的海军飞机工程处开始年，附设在福建马尾造船厂的海军飞机工程处开始研制研制 。 (2)发展：发展：1918年，北洋政府在交通部下设年，北洋政府在交通部下设“ ”；此后十年间，航空事业获得较快发展。；此后十年间，航空事业获得较快发展。轮船招商局轮船招商局水上飞机水上飞机筹办航空事宜筹办航空事宜处处 三、从驿传到邮政三、从驿传到邮政 1邮政邮政 (1)初办邮政：初办邮政： 1896年成立年成立“大清邮政局大清邮政局”，此后又设，此后又设 ，邮传正式脱离海关。邮传正式脱离海关。 (2)进一步

36、发展：进一步发展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驿站；年，北洋政府宣布裁撤全部驿站；1920年，中国首次参加年，中国首次参加 。邮传部邮传部万国邮联大会万国邮联大会 2电讯电讯 (1)开端：开端：1877年，福建巡抚在年，福建巡抚在 架设第一条电报线，成为中国自架设第一条电报线，成为中国自办电报的开端。办电报的开端。 (2)特点：进程曲折，发展缓慢，直到特点：进程曲折，发展缓慢，直到20世纪世纪30年代情况才发生变年代情况才发生变化。化。 3交通通讯变化的影响交通通讯变化的影响 (1)新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和新式交通促进了经济发展，改变了人们的通讯手段和 ， 转变了人们

37、的思想观念。转变了人们的思想观念。 (2)交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便交通近代化使中国同世界的联系大大增强，使异地传输更为便捷。捷。 (3)促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活促进了中国的经济与社会发展，也使人们的生活 。台湾台湾出行出行方式方式多姿多彩多姿多彩合作探究合作探究提认知提认知 电视剧电视剧闯关东闯关东讲述了济南章丘朱家峪人朱开山一家，讲述了济南章丘朱家峪人朱开山一家，从清末到九一八事变爆发闯关东的前尘往事。下图是朱开山从清末到九一八事变爆发闯关东的前尘往事。下图是朱开山一家从山东辗转逃亡到东北途中可能用到的四种交通工具。一家从山东辗转逃亡到东北途中

38、可能用到的四种交通工具。 依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。依据材料概括晚清中国交通方式的特点，并分析其成因。 提示：提示：特点：新旧交通工具并存特点：新旧交通工具并存(或：传统的帆船、独轮车，或：传统的帆船、独轮车， 近代的小火轮、火车同时使用近代的小火轮、火车同时使用)。 原因：近代西方列强的侵略加剧了中国的贫困，阻碍社会发原因：近代西方列强的侵略加剧了中国的贫困，阻碍社会发展；西方工业文明的冲击与示范；中国民族工业的兴起与发展；展；西方工业文明的冲击与示范；中国民族工业的兴起与发展；政府及各阶层人士的提倡与推动。政府及各阶层人士的提倡与推动。串点成面串点成面握全局握全局

39、一、近代交通业发展的原因、特点及影响一、近代交通业发展的原因、特点及影响 1原因原因 (1)先进的中国人为救国救民，积极兴办近代交通业，促先进的中国人为救国救民，积极兴办近代交通业，促进中国社会发展。进中国社会发展。 (2)列强侵华的需要。为扩大在华利益，加强控制、镇压列强侵华的需要。为扩大在华利益，加强控制、镇压中国人民的反抗，控制和操纵中国交通建设。中国人民的反抗，控制和操纵中国交通建设。 (3)工业革命的成果传入中国，为近代交通业的发展提供工业革命的成果传入中国，为近代交通业的发展提供了物质条件。了物质条件。 2特点特点 (1)近代中国交通业逐渐开始近代化的进程，铁路、水运和近代中国交通

40、业逐渐开始近代化的进程，铁路、水运和航空都获得了一定程度的发展。航空都获得了一定程度的发展。 (2)近代中国交通业受到西方列强的控制和操纵。近代中国交通业受到西方列强的控制和操纵。 (3)地域之间的发展不平衡。地域之间的发展不平衡。 3影响影响 (1)积极影响：促进了经济发展，改变了人们的出行方式，积极影响：促进了经济发展，改变了人们的出行方式，一定程度上转变了人们的思想观念；加强了中国与世界各地的一定程度上转变了人们的思想观念；加强了中国与世界各地的联系，丰富了人们的生活。联系，丰富了人们的生活。 (2)消极影响：有利于西方列强的政治侵略和经济掠夺。消极影响：有利于西方列强的政治侵略和经济掠

41、夺。1李鸿章李鸿章1872年在上海创办轮船招商局，年在上海创办轮船招商局，“前前10年盈和，成年盈和，成为长江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立为长江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之势之势”。这说明该企业的创办。这说明该企业的创办()A打破了外商对中国航运业的垄断打破了外商对中国航运业的垄断B阻止了外国对中国的经济侵略阻止了外国对中国的经济侵略C标志着中国近代化的起步标志着中国近代化的起步D使李鸿章转变为民族资本家使李鸿章转变为民族资本家解析：解析：李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；李鸿章是地主阶级的代表，并未转化为民族资本家；洋务运动标志着中国近代化的开端

42、，但不是具体以某个企业洋务运动标志着中国近代化的开端，但不是具体以某个企业的创办为标志；洋务运动中民用企业的创办在一定程度上抵的创办为标志；洋务运动中民用企业的创办在一定程度上抵制了列强的经济侵略，但是并未能阻止其侵略。故制了列强的经济侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三项表述都有错误。三项表述都有错误。答案：答案：A 二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影二、近代以来交通、通讯工具的进步对人们社会生活的影响响 (1)交通工具和交通事业的发展，不仅推动各地经济文化交交通工具和交通事业的发展，不仅推动各地经济文化交流和发展，而且也促进信息的传播，开阔人们的视野，加快流和发展，而

43、且也促进信息的传播，开阔人们的视野，加快生活的节奏，对人们的社会生活产生了深刻影响。生活的节奏，对人们的社会生活产生了深刻影响。 (2)通讯工具的变迁和电讯事业的发展，使信息的传递变得通讯工具的变迁和电讯事业的发展，使信息的传递变得快捷简便，深刻地改变着人们的思想观念，影响着人们的社快捷简便，深刻地改变着人们的思想观念，影响着人们的社会生活。会生活。2清朝黄遵宪曾作诗曰：清朝黄遵宪曾作诗曰：“钟声一及时，顷刻不少留。虽钟声一及时，顷刻不少留。虽有万钧柁，动如绕指柔。有万钧柁，动如绕指柔。”这是在描写这是在描写 ()A电话电话 B汽车汽车C电报电报 D火车火车解析：解析：从从“万钧柁万钧柁”“动

44、如绕指柔动如绕指柔”可推断为火车。可推断为火车。答案：答案：D典题例析典题例析 例例1上海世博会曾吸引了大批海内外人士利用各种上海世博会曾吸引了大批海内外人士利用各种交通工具前往参观。然而在交通工具前往参观。然而在19世纪七十年代，江苏沿江世纪七十年代，江苏沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 () A江南制造总局的汽车江南制造总局的汽车 B洋人发明的火车洋人发明的火车 C轮船招商局的轮船轮船招商局的轮船 D福州船政局的军舰福州船政局的军舰 解析解析由材料信息由材料信息“19世纪七十年代，由江苏沿江居民世纪七十年代，由江苏沿江居民到上海到上海”可判断最有

45、可能是轮船招商局的轮船。可判断最有可能是轮船招商局的轮船。 答案答案C题组冲关题组冲关1中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是中国近代史上首次打破列强垄断局面的交通行业是 ()A公路运输公路运输 B铁路运输铁路运输C轮船运输轮船运输 D航空运输航空运输解析：解析：根据所学根据所学1872年李鸿章创办轮船招商局，这是洋务年李鸿章创办轮船招商局，这是洋务运动中由军工企业转向兼办民用企业、由官办转向官督商运动中由军工企业转向兼办民用企业、由官办转向官督商办的第一个企业。具有打破外轮垄断中国航运业的积极意办的第一个企业。具有打破外轮垄断中国航运业的积极意义，这在一定程度上保护了中国的权利。据此本

46、题选义，这在一定程度上保护了中国的权利。据此本题选C项。项。答案：答案：C2. 右图是右图是1909年年民呼日报民呼日报上登载的上登载的一幅漫画，其要表达的主题是一幅漫画，其要表达的主题是( )A帝国主义掠夺中国铁路权益帝国主义掠夺中国铁路权益B西方国家学习中国文化西方国家学习中国文化C西方列强掀起瓜分中国狂潮西方列强掀起瓜分中国狂潮D西方八国组成联军侵略中国西方八国组成联军侵略中国解析：解析：从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，从图片中可以了解到各国举的灯笼是火车形状，20世纪初的这一幅漫画正反映了帝国主义掠夺中国铁路世纪初的这一幅漫画正反映了帝国主义掠夺中国铁路权益。权益。B项说法错

47、误，项说法错误，C项不能反映漫画的主题，项不能反映漫画的主题，D项时项时间上不一致。间上不一致。答案：答案：A典题例析典题例析 例例2(2010福建高考福建高考)上海是近代中国茶叶的一个外销上海是近代中国茶叶的一个外销中心。中心。1884年，福建茶叶市场出现了茶叶收购价格与上海出年，福建茶叶市场出现了茶叶收购价格与上海出口价格同步变动的现象。与这一现象直接相关的近代事业是口价格同步变动的现象。与这一现象直接相关的近代事业是 () A电报业电报业 B大众报业大众报业 C铁路交通业铁路交通业 D轮船航运业轮船航运业 解析解析材料主要反映了信息交流的快捷，故选材料主要反映了信息交流的快捷，故选A。

48、答案答案A题组冲关题组冲关3假如某爱国实业家在假如某爱国实业家在20世纪初需要了解全国各地商业信世纪初需要了解全国各地商业信息，可采用的最快捷的方式是息，可采用的最快捷的方式是 ()A乘坐飞机赴各地了解乘坐飞机赴各地了解 B通过无线电报输送讯息通过无线电报输送讯息C通过互联网通过互联网 D乘坐火车赴各地了解乘坐火车赴各地了解解析：解析：本题考查中国近代物质生活的变迁。注意题干信本题考查中国近代物质生活的变迁。注意题干信息息“20世纪初世纪初”“最快捷的方式最快捷的方式”，因此应选，因此应选B，火车速度，火车速度远不及电报快。远不及电报快。20世纪世纪30年代民航飞机才在中国出现，年代民航飞机才

49、在中国出现，互联网出现在互联网出现在20世纪世纪90年代。年代。答案：答案：B4下列不属于通讯工具变迁和电讯事业发展影响的是下列不属于通讯工具变迁和电讯事业发展影响的是()A信息传递快捷简便信息传递快捷简便B改变着人们的思想观念改变着人们的思想观念C阻碍了人们的感情交流阻碍了人们的感情交流D影响着人们的社会生活影响着人们的社会生活解析：解析：新式通讯工具方便快捷，便于人们感情的沟通和交流。新式通讯工具方便快捷，便于人们感情的沟通和交流。答案：答案：C关键词关键词交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大革命顺应交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大革命顺应 时代潮流时代潮流图说历史图说历史主旨句归纳主

50、旨句归纳(1)近代交通由传统的人力工具逐渐演变为近代交通由传统的人力工具逐渐演变为 机械动力牵引的新式交通工具，火车、机械动力牵引的新式交通工具，火车、 汽车、电车、轮船、飞机先后出现。汽车、电车、轮船、飞机先后出现。(2)通讯工具由传统的邮政通信发展为先进通讯工具由传统的邮政通信发展为先进 的电讯工具，有线电报、电话、无线电的电讯工具，有线电报、电话、无线电 报先后发明。报先后发明。(3)近代以来，交通、通讯工具的进步，推近代以来，交通、通讯工具的进步，推 动了经济与社会的发展。动了经济与社会的发展。关键词关键词交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大革命顺应交通和通讯不断进步、辛亥革命和国民大