原发性骨质疏松症的一般治疗课件.ppt
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- 原发性 骨质 疏松 一般 治疗 课件
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1、ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 ERTERT人群的选择:人群的选择:根据根据WHOWHO的的OPOP执行定义对于低执行定义对于低骨量、骨量、OPOP或骨转换增加的病人应开展或骨转换增加的病人应开展OPOP的预防的预防和治疗,对于没有和治疗,对于没有ERTERT禁忌症的绝经后妇女,应禁忌症的绝经后妇女,应以以ERTERT作为首选防治方案作为首选防治方案 ERTERT的骨效应预测的骨效应预测:用足够剂量的:用足够剂量的ERTERT,小部分,小部分妇女(妇女(5-20%5-20%)还可能有轻微的骨丢失,其原因)还可能有轻微的骨丢失,其原因除用药依从性差外,还有个体的反应性差的原除用药依
2、从性差外,还有个体的反应性差的原因存在,预测因存在,预测ERTERT的骨效应,鉴别的骨效应,鉴别ERTERT很有效和很有效和抗抗ERTERT的人群,对合理选择治疗很有必要的人群,对合理选择治疗很有必要ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 ERTERT的骨效应预测:的骨效应预测:1.1.基因水平的预测:有许基因水平的预测:有许多基因影响多基因影响BMDBMD和骨折危险,一些研究也发现和骨折危险,一些研究也发现一些受体的遗传变异将影响以受体为基础的一些受体的遗传变异将影响以受体为基础的ERTERT的治疗反应,的治疗反应,如如HoisoiHoisoi发现发现ERTERT后后ER-PpER-P
3、p和和pppp基因型患者基因型患者BMDBMD显著提高,而显著提高,而PPPP型患者型患者BMDBMD提提高不明显,还有研究表明高不明显,还有研究表明VDRVDR基因多态性影响基因多态性影响绝经后绝经后ERTERT对腰椎对腰椎BMDBMD的作用的作用ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 ERTERT的骨效应预测:的骨效应预测:2.2.骨转换指标的预测:骨转换指标的预测:许多许多研究表明:绝经后妇女在治疗前,骨转换指标研究表明:绝经后妇女在治疗前,骨转换指标所反映的高转换状态和对雌激素治疗的较高反所反映的高转换状态和对雌激素治疗的较高反应相联系应相联系 雌激素的种类、常用制剂和剂量选择:
4、雌激素的种类、常用制剂和剂量选择:根据化根据化学结构分为天然和合成两大类。天然激素主要学结构分为天然和合成两大类。天然激素主要包括包括estradiolestradiol、estroneestrone、estriolestriol和和conjugated estrogenconjugated estrogen。前者的优点是比较符合。前者的优点是比较符合生理,对肝脏的影响小,易于监测血雌激素水生理,对肝脏的影响小,易于监测血雌激素水平,平,E E2 2活性最高,但易在胃肠道灭活,多经皮活性最高,但易在胃肠道灭活,多经皮给药给药,E E1 1的活性弱,纯的活性弱,纯E E1 1已不用于已不用于ER
5、TERT,但四环,但四环素素-E-E1 1用于大鼠去卵巢后骨丢失;用于大鼠去卵巢后骨丢失;ERTERT方案的制定和实施方案的制定和实施 雌激素的种类、常用制剂和剂量选择:雌激素的种类、常用制剂和剂量选择:E E3 3为为E E1 1和和E E2 2的代谢产物,雌激素活性弱,经阴道使用可达较的代谢产物,雌激素活性弱,经阴道使用可达较高浓度,如经阴道用高浓度,如经阴道用0.5mg0.5mg和口服和口服8-12mg8-12mg可获得相可获得相似的似的E E3 3血浓度。血浓度。CECE是从孕马的尿里提取的混合物,是从孕马的尿里提取的混合物,45%45%为硫酸雌酮,为硫酸雌酮,55%55%为各种马雌激
6、素,在体内代为各种马雌激素,在体内代谢复杂。合成雌激素主要有己烯雌酚(谢复杂。合成雌激素主要有己烯雌酚(DESDES)、乙)、乙炔雌二醇(炔雌二醇(EEEE)和乙炔雌三醇环戊醚(维尼安),)和乙炔雌三醇环戊醚(维尼安),DESDES是甾体类具有强雌激素活性的药物,一般不用是甾体类具有强雌激素活性的药物,一般不用于于ERTERT,EEEE是避孕药的主要成分,对肝脏影响大,是避孕药的主要成分,对肝脏影响大,不用于不用于ERTERT。维尼安是。维尼安是E E3 3的衍生物,口服吸收后储的衍生物,口服吸收后储存于脂肪,缓慢释放,为长效雌激素。存于脂肪,缓慢释放,为长效雌激素。ERTERT方案的制定和实
7、施方案的制定和实施 雌激素的种类、常用制剂和剂量选择:雌激素的种类、常用制剂和剂量选择:1.1.维尼安:维尼安:5mg Qm5mg Qm,症状改善后,维持量,症状改善后,维持量1-2mg1-2mg,bimbim,每,每3 3月月加加P P(MPA 4.8mg/dMPA 4.8mg/d,10-14d10-14d)。)。2.2.盖福润:复合制盖福润:复合制剂,每粒含炔雌醇剂,每粒含炔雌醇0.0025mg0.0025mg,甲基睾丸素,甲基睾丸素0.625mg0.625mg,磷酸氢钙磷酸氢钙112.5mg112.5mg等等2121种有效成分。种有效成分。2 2粒粒 QdQd,3 3周周1 1疗程,后停
8、疗程,后停1 1周。每周。每3 3月加月加1 1次次P P。3.3.倍美力:天然合倍美力:天然合成型雌激素,成型雌激素,0.625mg Qd0.625mg Qd,服,服22d22d,保留子宫者后,保留子宫者后7-10d7-10d加用加用P P。4.4.利维爱:每片含利维爱:每片含7-7-甲异炔诺酮,为甲异炔诺酮,为合成甾体激素,可代谢成许多化合物,具有弱孕、合成甾体激素,可代谢成许多化合物,具有弱孕、雄和雌激素活性,雄和雌激素活性,2.5mg Qd2.5mg Qd。5.5.诺更宁:每片含诺更宁:每片含1717 -E-E2 22mg2mg和醋酸炔诺孕酮和醋酸炔诺孕酮1mg1mg,用于连续给药,无
9、,用于连续给药,无月经月经ERT的开始时间的开始时间 由于绝经后骨丢失的增加是和绝经的发由于绝经后骨丢失的增加是和绝经的发生相关的,故推荐在绝经后尽早开始生相关的,故推荐在绝经后尽早开始ERTERT以获得对以获得对OPOP最有效的预防,一般认为在最有效的预防,一般认为在绝经后绝经后5 5年内给予年内给予ERTERT治疗可获得较大的治疗可获得较大的益处益处ERTERT的给药途径的给药途径 所有给药途径对骨骼有类似的作用。目前临床所有给药途径对骨骼有类似的作用。目前临床上可利用的给药途径有:上可利用的给药途径有:1.1.口服给药,口服给药,2.2.经皮经皮肤给药,肤给药,3.3.皮下埋植,皮下埋植
10、,4.4.阴道置药,阴道置药,5.5.鼻喷给鼻喷给药(脉冲雌激素治疗,药(脉冲雌激素治疗,pulsed estrogen pulsed estrogen therapytherapy):):E E2 2鼻喷给药是一种脉冲雌激素治鼻喷给药是一种脉冲雌激素治疗方式,目前此类制剂有疗方式,目前此类制剂有AerodiolAerodiol,每天,每天1 1喷,喷,剂量为剂量为300300 g g。避开了肝脏首过效应,对血脂。避开了肝脏首过效应,对血脂有利,可降低有利,可降低TCTC、LPLP(a a)、)、apoBapoB和和LDL-CLDL-C,不,不影响凝血因子、血管紧张素原和胰岛素水平。影响凝血因
11、子、血管紧张素原和胰岛素水平。ERT的配伍方式的配伍方式 1.1.单用单用E E;2.E+P2.E+P合用(合用(E E、P P序贯应用;序贯应用;E E、P P连续联合应用);连续联合应用);3.3.单用孕激素;单用孕激素;4.4.雌雌激素与雄激素合用;激素与雄激素合用;5.E5.E与其他抗与其他抗OPOP的药的药物的联合应用物的联合应用ERTERT的持续时间的持续时间 流行病学研究显示流行病学研究显示 FelsonFelson提出提出 WHIWHI后,目前的公识后,目前的公识ERTERT的监测的监测 疗效监测:测量疗效监测:测量BMDBMD监测对监测对ERTERT的效应,的效应,BMDBM
12、D增加增加5%-10%5%-10%,骨折率下降约,骨折率下降约50%50%;监测骨生;监测骨生化指标,高的骨转换与较多的骨丢失相关化指标,高的骨转换与较多的骨丢失相关联,如果联,如果ERTERT治疗有效,在治疗有效,在3-63-6个月内,这个月内,这些指标会下降,骨吸收指标的改变先于骨些指标会下降,骨吸收指标的改变先于骨形成指标形成指标 副作用的监测:盆腔副作用的监测:盆腔B B超;乳腺红外线扫描超;乳腺红外线扫描ERTERT的禁忌症的禁忌症 绝对禁忌症:妊娠、未明确诊断的异常生绝对禁忌症:妊娠、未明确诊断的异常生殖道出血、急性栓塞性静脉炎或血栓栓塞殖道出血、急性栓塞性静脉炎或血栓栓塞性疾病、
13、已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤性疾病、已知或怀疑有雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌或子宫内膜癌)、急性肝病、最(乳腺癌或子宫内膜癌)、急性肝病、最近有过心肌梗死、脑血管意外和短暂性缺近有过心肌梗死、脑血管意外和短暂性缺血发作等血发作等 相对禁忌症:慢性肝炎、胆囊炎、糖尿病、相对禁忌症:慢性肝炎、胆囊炎、糖尿病、严重缺血性心脏病、高血压、偏头痛和癫严重缺血性心脏病、高血压、偏头痛和癫痫痫选择性雌激素受体调节剂(选择性雌激素受体调节剂(selective selective estrogen receptor modulatorsestrogen receptor modulators,SERMsSERMs
14、) 研发的背景:研发的背景:为克服为克服ERTERT引起子宫内膜异常增生而致癌变的不引起子宫内膜异常增生而致癌变的不良反应,发展了雌、孕激素联合使用的良反应,发展了雌、孕激素联合使用的HRTHRT,但妇女长期应用,但妇女长期应用ERTERT的依从性低,其原因有:的依从性低,其原因有:1.1.对长期对长期HRTHRT可能增加乳腺癌、子可能增加乳腺癌、子宫内膜癌的危险的担忧,宫内膜癌的危险的担忧,2.2.即使加用了孕激素,并非都能克服即使加用了孕激素,并非都能克服雌激素对子宫内膜癌的危险;雌激素对子宫内膜癌的危险;3.HRT3.HRT对抗对抗OPOP骨折的随机临床试骨折的随机临床试验研究结果有限;
15、验研究结果有限;4.4.近年来的近年来的HERSHERS失败于证实失败于证实HRTHRT有益于心血有益于心血管疾病的二级预防;管疾病的二级预防;5.WHI5.WHI的研究提示绝经后妇女的研究提示绝经后妇女E E、P P激素补激素补充治疗的危险似乎超过获得的益处,而且该研究被提前终止,充治疗的危险似乎超过获得的益处,而且该研究被提前终止,人们在寻找更安全、更易接受的人们在寻找更安全、更易接受的HRTHRT的过程中,的过程中,SERMsSERMs得到应用得到应用发展发展ERER的配基的配基 ERER的配基即雌激素类化合物,一般分为的配基即雌激素类化合物,一般分为三类:三类:1.1.完全的完全的ER
16、ER激动剂如激动剂如1717 -E-E2 2;2.2.完全的完全的ERER拮抗剂如拮抗剂如ICI182ICI182,780780;3.SERMs3.SERMs类,兼有类,兼有ERER激动剂和拮抗剂的混激动剂和拮抗剂的混合功能,其功能有组织或细胞特异性,合功能,其功能有组织或细胞特异性,如如TAMTAMSERMsSERMs的分类的分类 目前已知,根据化学结构,目前已知,根据化学结构,SERMsSERMs有以下几类:有以下几类:1.1.三苯乙烯类,如克罗米芬、三苯乙烯类,如克罗米芬、TAMTAM及其衍生物、及其衍生物、托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬;托瑞米芬、屈洛昔芬和碘昔芬;2.2.色满类:色满类:
17、lerormeloxifenelerormeloxifene;3.3.苯骈噻吩类苯骈噻吩类,如,如雷洛昔雷洛昔芬芬和和LY353381LY353381;4.4.萘类,如萘类,如CP336156CP336156。其中以。其中以TAMTAM为代表的三苯乙烯类被认为是第一代为代表的三苯乙烯类被认为是第一代SERMsSERMs,也是首先用于临床的此类药品,雷洛昔芬则是也是首先用于临床的此类药品,雷洛昔芬则是新近研制成功的第二代新近研制成功的第二代SERMsSERMs,有其独特的选,有其独特的选择性作用特性择性作用特性雷洛昔芬雷洛昔芬 通过与雌激素相同的机理减少骨质吸收而抑制通过与雌激素相同的机理减少骨
18、质吸收而抑制骨丢失。但雷洛昔芬与雌激素合用不比任何单骨丢失。但雷洛昔芬与雌激素合用不比任何单用效果增强。鉴于雌激素在男性骨代谢中发挥用效果增强。鉴于雌激素在男性骨代谢中发挥作用,另外作用,另外SERMsSERMs可预防骨丢失,降低血清胆可预防骨丢失,降低血清胆固醇,而不影响去势雄鼠的前列腺,因而提示固醇,而不影响去势雄鼠的前列腺,因而提示它们有用于老年男性骨质疏松预防和治疗的可它们有用于老年男性骨质疏松预防和治疗的可能性能性植物雌激素(植物雌激素(phytoestrogenphytoestrogen) 来源于植物,其结构与雌激素相似。东方人的来源于植物,其结构与雌激素相似。东方人的排泄物(尿、
19、粪)中植物雌激素的含量较西方排泄物(尿、粪)中植物雌激素的含量较西方人高人高10-2010-20倍,为东方人饮食结构中含有丰富倍,为东方人饮食结构中含有丰富的植物雌激素所致。流行病学研究表明亚洲人的植物雌激素所致。流行病学研究表明亚洲人患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、骨质疏松患前列腺癌、乳腺癌、心血管疾病、骨质疏松等的危险率低于西方人,日本、台湾、香港妇等的危险率低于西方人,日本、台湾、香港妇女发病率明显低于欧、美等国妇女,这种差异女发病率明显低于欧、美等国妇女,这种差异部分与膳食中摄入植物雌激素量不同有关部分与膳食中摄入植物雌激素量不同有关植物雌激素的分类和各自食物来源植物雌激素的分类和各自
20、食物来源 植物雌激素的化学结构与雌激素相似,主要包括植物雌激素的化学结构与雌激素相似,主要包括三类化合物:异黄酮类(三类化合物:异黄酮类(isoflavonesisoflavones)、香豆素)、香豆素类(类(coumestanscoumestans)和木脂素类。异黄酮类化合物)和木脂素类。异黄酮类化合物主要有两种:金雀异黄素和大豆甙元,主要存在主要有两种:金雀异黄素和大豆甙元,主要存在于豆类食物。香豆素类化合物主要存在于发芽植于豆类食物。香豆素类化合物主要存在于发芽植物。木脂素类化合物包括肠内脂和肠二醇两种,物。木脂素类化合物包括肠内脂和肠二醇两种,主要来源于豆类、水果和蔬菜,亚麻类食物中的
21、主要来源于豆类、水果和蔬菜,亚麻类食物中的木脂素类化合物含量尤为丰富木脂素类化合物含量尤为丰富植物雌激素的药效、机制及禁忌症植物雌激素的药效、机制及禁忌症 植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丢失植物雌激素可部分阻止雌激素缺乏所致骨丢失 尽管植物雌激素具有尽管植物雌激素具有SERMsSERMs的基本特征,但其的基本特征,但其对对OPOP的防治研究主要局限于动物模型,是否能的防治研究主要局限于动物模型,是否能成为成为ERTERT,仍有待研究,仍有待研究 机制:机制:1.1.雌激素样作用;雌激素样作用;2.2.抑制骨吸收,促进抑制骨吸收,促进骨形成;骨形成;3.3.抗氧化和清除氧自由基抗氧化和清除
22、氧自由基 禁忌症:流行病学调查认为正常水平植物雌激禁忌症:流行病学调查认为正常水平植物雌激素摄入对人体无害,故无绝对禁忌症素摄入对人体无害,故无绝对禁忌症依普拉芬(依普拉芬(ipriflavone) 为合成的异黄酮类化合物衍生物(为合成的异黄酮类化合物衍生物(7-7-异丙氧基异丙氧基黄酮),其化学结构与大豆甙元和金雀异黄素黄酮),其化学结构与大豆甙元和金雀异黄素相似,为骨吸收抑制剂和骨形成增强剂,已应相似,为骨吸收抑制剂和骨形成增强剂,已应用于骨吸收增加的骨病的治疗中用于骨吸收增加的骨病的治疗中 口服迅速吸收,部位在小肠,部分在肝脏代谢,口服迅速吸收,部位在小肠,部分在肝脏代谢,t1/2t1/
23、2为为9h9h,达峰时间为,达峰时间为2.5h2.5h,浓度为,浓度为66.5ng/ml66.5ng/ml 治疗治疗OPOP(PMOPPMOP和其他骨量减少的骨病)的最佳和其他骨量减少的骨病)的最佳剂量为剂量为600mg/d600mg/d,sigsig:200mg tid200mg tid 饭后服饭后服二膦酸盐(二膦酸盐(bisphosphonates) 是目前最重要的一类骨吸收抑制剂是目前最重要的一类骨吸收抑制剂 结构与内源性骨代谢调节剂结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐焦磷酸盐类似,它将类似,它将易在酸性环境下水解或被焦磷酸酶破坏而失活的易在酸性环境下水解或被焦磷酸酶破坏而失活的焦磷酸盐中的
24、焦磷酸盐中的P-O-PP-O-P键更换成键更换成P-C-PP-C-P结构,故在体结构,故在体内性质稳定。该类化合物在低剂量时即可抑制骨内性质稳定。该类化合物在低剂量时即可抑制骨吸收吸收 用于临床已有用于临床已有3030多年,首先用于治疗变形性骨炎,多年,首先用于治疗变形性骨炎,继而用于治疗肿瘤相关性骨溶解和高钙血症。近继而用于治疗肿瘤相关性骨溶解和高钙血症。近年来开展了许多二瞵酸盐防治年来开展了许多二瞵酸盐防治OPOP的大规模、多中的大规模、多中心临床试验,证明其疗效确切心临床试验,证明其疗效确切二瞵酸盐的种类二瞵酸盐的种类 按化学结构,一般将二瞵酸盐分为三代。在第一按化学结构,一般将二瞵酸盐
25、分为三代。在第一代二瞵酸盐的结构中,侧链为代二瞵酸盐的结构中,侧链为直链直链取代基,代表取代基,代表药物有羟乙瞵酸盐或依屈瞵酸盐(药物有羟乙瞵酸盐或依屈瞵酸盐(etidronateetidronate,EtiEti);第二代二瞵酸盐在其侧链中引入了);第二代二瞵酸盐在其侧链中引入了氮原氮原子子,代表药物有替鲁瞵酸盐(,代表药物有替鲁瞵酸盐(tiludronatetiludronate)、)、氯屈瞵酸盐(氯屈瞵酸盐(clodronatreclodronatre)和帕米瞵酸盐)和帕米瞵酸盐(pamidronatepamidronate);第三代则具有);第三代则具有环状环状侧链,代侧链,代表药物有
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