内分泌疾病与骨质疏松课件.ppt

1、骨代谢与钙稳态之间的平衡与失衡-钙反常现象（Calcium paradox)广东省第二人民医院傅晓英钙稳态失衡诱发骨代谢异常临床实例-糖尿病-钙反常性疾病（高钙性钙缺乏） 新诊断糖尿病患者就诊-体检科-此临床现象比比皆是-但常常被忽略 男性、38岁、三多一少症状月余、体重下降15Kg、DM家族史+、平素烟酒+ 就诊：血糖13.9、糖化13.7、ALP137 、血Ca2.79 、尿糖+、尿酮体+、 处理：长+速效胰岛素BID、钙尔奇、罗盖全、复合维生素B、氯化钾片治疗原发疾病治疗原发疾病+恢复钙储备恢复钙储备充分的钙摄入充分的钙摄入+促进钙吸收促进钙吸收钙稳态失衡诱发骨代谢异常临床实例-糖皮素治

2、疗中-钙反常性疾病（高钙性钙缺乏） SLE+桥本伴甲减+轻度库兴外观+备孕-被误读的高血钙 女性、26岁、SLE2年（正规风湿科就诊）+强的松6020mg/d=缓解期、桥本+甲减=达标 复诊：血Ca2.73 、余风湿指标达标 医嘱：风湿科停用钙尔奇；内分泌科备孕:钙尔奇+罗盖全+福善美+降钙素 +复诊血钙 为备孕目的短期钙储备为备孕目的短期钙储备 钙吸收和钙沉积都兼顾钙吸收和钙沉积都兼顾主 题主题1-1：内分泌系统、内分泌腺和激素相互作用 内分泌系统内分泌系统：调节调节系统系统=适应适应性性整合整合性性=能量相关物质能量相关物质功能功能整合和人体整合和人体结构结构整合。整合。功能：在外界变化时

3、维持内环境稳定功能：在外界变化时维持内环境稳定=温度、浓度和湿度的温度、浓度和湿度的动态动态稳定稳定结构：促进和维护生长、发育、劳力、生殖和衰老结构：促进和维护生长、发育、劳力、生殖和衰老=顺序顺序生、长、壮、老、已过程生、长、壮、老、已过程内分泌腺、组织、细胞和激素内分泌腺、组织、细胞和激素：无管血运、远达作用、靶向为主、目的协同、反馈制约：无管血运、远达作用、靶向为主、目的协同、反馈制约经典：下丘脑、垂体、甲状腺及甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛等经典：下丘脑、垂体、甲状腺及甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛等 。外延：脑、肝、肾、肠的内分泌细胞，一个器官分泌多种激素、一种激素可多个来源，外延：脑、

4、肝、肾、肠的内分泌细胞，一个器官分泌多种激素、一种激素可多个来源，举例举例1：血糖稳态需：血糖稳态需胰岛素胰岛素、胰高糖素、生长激素、生长抑素、甲状腺素、肾上腺皮质激素等、胰高糖素、生长激素、生长抑素、甲状腺素、肾上腺皮质激素等共同协调共同协调；由糖、蛋白、脂肪、水、矿物质、维生素由糖、蛋白、脂肪、水、矿物质、维生素共同参与共同参与 。举例举例2：钙稳态与骨代谢机制中，活性：钙稳态与骨代谢机制中，活性VD、甲状旁腺素甲状旁腺素、降钙素、胰岛素、甲状腺素、糖皮质激素、性、降钙素、胰岛素、甲状腺素、糖皮质激素、性激素激素共同协调共同协调，由钙磷等矿物质、胶原等蛋白质、软骨素等多糖类，由钙磷等矿物质

5、、胶原等蛋白质、软骨素等多糖类共同参与共同参与。主题1-2：体内钙储备、钙来源、钙排泄或钙流失血钙被严格调控在狭窄范围内（血钙被严格调控在狭窄范围内（2.2-2.72.2-2.7）血钙不能作为体内钙储存的指标血钙不能作为体内钙储存的指标, ,因为因为骨钙含量巨大，代表钙储存但不易量化骨钙含量巨大，代表钙储存但不易量化骨钙在血钙调控中似乎用之不竭，但是骨钙在血钙调控中似乎用之不竭，但是尿钙尿钙排泄排泄增多的因素增多的因素不严格受PTH调控年龄增长高蛋白饮食PH下降高钠饮食低钾饮食肾小管至少将97%的钙通过被动扩散的方式伴随钠被重吸收, 吸收率为85 %每日排泄200mg/24h影响肠钙影响肠钙吸

6、收吸收的的因素因素严格受控于钙三醇肠道功能食物钙存在形式年龄增长吸收减少妊娠哺乳生长上调食物摄入的钙20% 30 %被吸收大约400-500mg入血未吸收的钙随粪便排出体外史前人类钙摄入可能是现代人类的23倍现代人类长久以来一直有钙缺乏趋势97 %20 % 30 %主题1-3：骨代谢与骨代谢标记物60%-硬度钙磷95%（羟基磷灰石）无机物无机物40%-韧性胶原90%（1型胶原）有机物有机物骨形成指标骨形成指标-成骨细胞成骨细胞骨吸收指标骨吸收指标-破骨细胞破骨细胞骨代谢调节激素及其调节指标骨代谢调节激素及其调节指标PINP1型前胶原氨基端前肽型前胶原氨基端前肽CTX1型胶原型胶原C端肽端肽PT

7、H甲状旁腺激素甲状旁腺激素PICP1型前胶原氨基端前肽型前胶原氨基端前肽NTX1型胶原型胶原N端肽端肽CT降钙素降钙素BGP骨钙素骨钙素TRACP抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶25（OH）VD325羟维生素羟维生素D3N-MID骨钙素骨钙素N端中分子片段端中分子片段HYP尿羟脯氨酸尿羟脯氨酸BGP骨钙素骨钙素-骨矿化峰期骨矿化峰期BALP骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶PYR尿吡啶啉尿吡啶啉尿生化尿生化血钙、磷血钙、磷ALP碱性磷酸酶碱性磷酸酶DPD尿脱氧吡啶啉尿脱氧吡啶啉血生化血生化尿钙、磷尿钙、磷交互性-破骨细胞吸收骨产生吸收隧腔，随即被成骨细胞分泌的基质充填闭合-骨形成吸收交互连续的结果差

8、异性-年龄、昼夜、代谢周期3-4个月、钙稳态强大调节机制-多因素汇总的结果-缺钙性高钙血症主题1-4：钙稳态、钙储备（体、血、胞、器）与骨代谢(1)细胞浆钙：钙进入细胞内-质膜钙通道：细胞外钙进入细胞浆电压依赖性Ca通道（VOC）：L型N型T型，当膜电位达一定程度时开放。受体操纵性Ca通道（ROC ）,又称配体门控Ca通道。与激动剂结合后开放,细胞外Ca进入细胞(2) 细胞器钙=细胞内钙库(内质网，线粒体）释放通道，钙由内质网释放入线粒体，或细胞浆：受PTH刺激通过IP3通道释放到胞浆中游离Ca2+主要储存于内质网/肌浆网中，Ryanodine受体（兰尼碱受体，RyR）高通量钙离子通道，尤其在

9、心肌、骨骼肌、脑细胞(3)钙排出细胞或细胞器：既要维持胞内钙离子极低水平以阻止胞内酶活动，反之使浓度迅速变化行使功能钙泵=Ca- ATP酶：活性依赖Ca和Mg，存在于细胞膜、内质网膜和线粒体膜上。受PTH刺激Na-Ca交换：Na-Ca交换载体是非耗能转运方式，转运方向为双向性，一般是3个Na交换1个Ca 。(4) 钙敏感受体CaSR ：受精、分泌、神经活动、感光、凝血、染色体移动、细胞收缩、代谢=所有生命运动组织钙含量组织钙含量(平均平均1500mg/kg）（）（mg/Kg组织）组织）钙浓度钙浓度0.03%（mmol/L）骨骼骨骼75000血浆血浆总钙总钙2.25-2.75 2.25-2.75

10、 离子钙离子钙0.94-1.260.94-1.26软骨软骨260-400细胞外液细胞外液1.51.5* *10-3 10-3 mmolmmol/L 1.5/L 1.5 肾脏肾脏140细胞浆细胞浆1 1* *10-4mmol/L 0.0000110-4mmol/L 0.00001 心脏心脏76线粒体线粒体 0.0004 0.0004 肝脏肝脏64内质网内质网 5 5 骨骼肌骨骼肌52主题1-5：骨代谢与钙稳态的激素调节PTH：在Ca缺乏环境的适应性变化中是最关键的，PTH通过多个途径调节血钙浓度在肾脏增加尿钙重吸收，减少尿钙排泄，尿钙减少在肾脏减少尿磷酸盐重吸收, 尿液中磷酸盐排泄增加，血浆磷酸

11、盐浓度的下降。在骨骼引起钙和磷酸盐释放血磷酸盐浓度升高将会预防来自骨骼中钙的进一步重吸收血钙浓度增加可引起降钙素分泌增加和抑制骨吸收磷酸盐还能促进钙与磷酸盐在骨骼中的沉积增加肾脏钙三醇(激活型维生素D)的生成, 血浆钙三醇浓度升高增加小肠钙吸收骨骨髓髓多多能能干干细细胞胞破骨细胞前体细胞成骨细胞前体细胞破破骨骨细细胞胞成成骨骨细细胞胞E2CTTHVACORGHE2TINS钙储备钙流失PTH当长期持续缺钙时自我制约机制将被打破VD3主题1-6：D激素的生理作用（外延）促进胰岛素合成和分泌促进胰岛素合成和分泌抑制肾素合成和分泌抑制肾素合成和分泌增加骨骼肌张力（迅速提高细胞钙离子水平）增加骨骼肌张力

12、（迅速提高细胞钙离子水平）免疫稳定免疫稳定免疫耐受免疫耐受免疫抗菌免疫抗菌杀菌能力杀菌能力10%（钙稳态，骨外作用，不受（钙稳态，骨外作用，不受PTH影响）影响）90%细胞增殖强有力的抑制剂细胞增殖强有力的抑制剂细胞成熟诱导剂细胞成熟诱导剂主题1-7：骨钙过度流失的多重危害（几乎与所有的常见年龄相关病状相关）D激素在钙的调节中主要是增加从外界摄取吸收钙的能力，而PTH则主要是牺牲骨钙动员血钙钙缺乏普遍存在年龄增长、疾病所致、药物诱发、饮食不当、运动缺乏、阳光不足、昼夜紊乱钙反常整体钙处于缺乏继发性PTH激活骨钙吸收过度血浆Ca水平升高（钙超载）钙超载细胞浆钙水平持续性升高，一方面来源于细胞外机

13、制，也可以由内质网钙流出增加钙流失骨质疏松、肌无力、肾结石、白内障总结果高血压、糖尿病、AS、CNS变性疾病(如早老性痴呆) 、肌肉营养不良和恶性肿瘤(特别是结直肠癌)等。钙钙稳态稳态Ca超载VDPTHCa异位Ca缺失Ca反常线粒体对于钙离子具有永无止境的渴求，这是一种相当强大的现象，线粒体对于钙离子具有永无止境的渴求，这是一种相当强大的现象，当给予线粒体一个钙离子脉冲时，它们就会完全吸收所有钙当给予线粒体一个钙离子脉冲时，它们就会完全吸收所有钙吸收和释放钙似乎是线粒体协调自身与细胞其他部分活动的一种方式吸收和释放钙似乎是线粒体协调自身与细胞其他部分活动的一种方式但线粒体过度摄入钙又触发细胞死

14、亡，如神经退行性疾病、但线粒体过度摄入钙又触发细胞死亡，如神经退行性疾病、2型糖尿型糖尿病和肌肉萎缩等常见老年性疾病中都存在线粒体钙离子累积。病和肌肉萎缩等常见老年性疾病中都存在线粒体钙离子累积。哈佛医学院系统生物学教授、麻省总医院医学教授Vamsi Mooth钙敏感受体CaR ，主要激活剂是细胞外钙离子CaR分布在参与机体钙稳态调节的甲状旁腺、肾脏、甲状腺C细胞、肠道上皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、神经系统、胃、食道、肝脏、胰腺、晶体、脑垂体、骨髓、乳腺和动脉平滑肌细胞激活CaSR，引起细胞内钙大量释放，导致细胞内钙超载和细胞膜损伤，使细胞内钙溢出，Ca流失小结：生理状态下的钙磷调节汇总钙是被

15、最精确调节和维持常量的生理要素：血管神经肌肉生殖功能都依赖钙调节钙是被最精确调节和维持常量的生理要素：血管神经肌肉生殖功能都依赖钙调节骨骼可看做是浓缩形式总钙库的骨骼可看做是浓缩形式总钙库的海洋海洋，每当需要时，每当需要时PTH可从促进骨钙释放可从促进骨钙释放细胞内质网可以看做是细胞行使钙调节功能的钙库的细胞内质网可以看做是细胞行使钙调节功能的钙库的水库水库当体钙长期处于储备不足时，当体钙长期处于储备不足时，PTH激活是许多疾病的初始启动病理如钙反常疾病激活是许多疾病的初始启动病理如钙反常疾病D激素的作用是从外界充分摄入钙和吸收钙来减少钙库浩劫或钙库泛激素的作用是从外界充分摄入钙和吸收钙来减少

16、钙库浩劫或钙库泛 肠钙吸收肠钙吸收 溶骨作用溶骨作用 成骨作用成骨作用肾排钙肾排钙肾排磷肾排磷血钙血钙血磷血磷总效应总效应PTH确保升钙CT确保降钙1,25VD3 防止缺钙主题主题2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD与钙稳态和骨松风险不孕不育不孕不育：VD缺乏从基因调控水平使睾丸支持细胞和间质细胞功能失调, 引起精子生发紊乱和迟缓，VD缺乏引起睾丸功能下降是可逆的, 可以通过给予适当剂量VD来治疗矫正。有研究显示部分女性不孕与VD缺乏相关的甲减有关。妊娠期妊娠期：普遍存在钙缺乏，妊娠有关的骨丢失可能与维生素D缺乏、低钙饮食和PTH浓度升高有关。母体高甲状旁腺功能状态维持了供钙给胎儿所需要的钙浓度梯

17、度，骨骼钙负荷增加，骨转换急速增加，妊初期母体骨吸收大于骨形成。孕期尿钙随妊娠时间的增加排出增加,以及维生素D的不足使肾小管对钙的重吸收下降也是妊娠期低钙的原因。妊娠早期丢失的骨量在妊娠晚期可重储。妊娠子痫妊娠子痫：硫酸镁作为解痉剂在产科领域广泛应用于防治早产、产前子痈,持续硫酸镁治疗可影响钙代谢,也可能影响骨矿化过程。哺乳期哺乳期：乳汁提供足够的矿物质满足婴儿骨骼发育。母乳(100-800ml/d)中钙含量应210mg/d(30mg/dl)。哺乳期的钙源来之骨吸收，哺乳6个月骨矿物质丢失超过7%，其程度取决于乳量的多少和哺乳期限的长短。哺乳期骨丢失率比妊娠期或绝经后高, 停止哺乳后,肠道对钙

18、吸收增加,尿钙排出减少，骨丢失减少。如果缺乏VD，骨丢失加重。产后产后：产后3个月易出现脊椎骨质疏松，常是局限的,伴有低钙三醇浓度不足时，腰椎低骨量可持续达7年。主题2-1：生育-妊娠-哺乳期:VD与钙稳态和骨松风险DPD：尿脱氧吡啶啉（I型胶原蛋白代谢产物）BGP：血清骨钙素，成骨细胞分泌主题2-2：老年人钙稳态失衡诱发骨质疏松的特点在服用钙剂和普通维D的老年人中仍然有90.6%患者存在低维生素D状态老年人骨髓基质干细胞的成骨能力下降, 呈低转换型骨质疏松，因而骨钙素升高不明显肾脏25(OH)D3-1羟化酶活性随年龄而降低-活性D3水平不足-骨矿化不足-骨软化肠道粘膜萎缩-VDR数量减少-肠

19、道钙离子吸收不足-PTH激活-骨吸收-骨质疏松肌容减少、身体摇摆、弥漫性骨痛或肌痛、肌无力或肌力下降、抗跌到能力-非暴力型骨折老人90%的髋部骨折由跌倒引起，补充VD降低14%，补充活性VD降低24%其发生体内Vit D受体随年龄的增加而减少n=32P=0.047对32例接受过髋关节置换术或脊髓手术的女性患者肌肉组织中VDR水平进行一项临床评估，旨在研究年龄、肌群和维生素D水平对新鲜组织中VDR水平的影响经相同日光照射后的血清Vit D浓度P0.01对12例（6例20-30岁及6例62-80岁）全身接受阳光照射的健康白人进行一项临床研究，发现衰老对皮肤产生维生素D3有影响主题2-3：绝经过渡期

20、和绝境后期钙稳态失衡的特点雌激素在成骨细胞增殖、分化、功能表达、凋亡等过程有直接作用，并增强雌激素在成骨细胞增殖、分化、功能表达、凋亡等过程有直接作用，并增强1 1羟化酶的活性羟化酶的活性绝经期绝经期VDVD缺乏普遍存在，钙稳态失衡缺乏普遍存在，钙稳态失衡- -继发性继发性PTHPTH水平而增高水平而增高女性随绝经雌激素水平骤然下降，和成骨细胞的活性受到抑制女性随绝经雌激素水平骤然下降，和成骨细胞的活性受到抑制绝经提前与骨质疏松高风险显著相关（绝经提前与骨质疏松高风险显著相关（4040岁绝经骨质疏松风险增加岁绝经骨质疏松风险增加50%50%）。）。雌激素缺乏诱导的骨质疏松症是高转换型雌激素缺乏

21、诱导的骨质疏松症是高转换型（吸收与沉积均加速，但以骨吸收为主）（吸收与沉积均加速，但以骨吸收为主）育龄妇女每年骨矿物质损失量为育龄妇女每年骨矿物质损失量为0. 5% 1%,0. 5% 1%,绝经后第一年就加速到绝经后第一年就加速到10%10%肾脏肾脏25(OH)D25(OH)D3 3-1-1羟化酶降低羟化酶降低- -活性活性D3D3水平不足水平不足- -矿化不足矿化不足- -骨软化骨软化肠道肠道VDRVDR表达降低表达降低- -肠道钙离子吸收不足肠道钙离子吸收不足-PTH-PTH激活激活- -破骨加强破骨加强- -骨质疏松骨质疏松绝经后妇女维生素D缺乏伴不同PTH水平对骨转换和骨量的相关性研究

22、复旦大学附属华东医院骨质疏松科，老年医学研究所骨代谢研究室Chin Endocrinol Metab，2013，29：302306)分组分组(542例）例）绝经绝经（年）（年）VDPTHALPCTXPINP骨钙素骨钙素腰椎骨密度腰椎骨密度11779313254952280.61721383712841847190.811314193412240647190.821417197312644146210.779主题2-4：糖尿病人钙稳态的破坏病史、年龄和类型：各型糖尿病患者随病史和年龄增长，普遍存在提前的或严重的骨质疏松 糖尿病维生素D缺乏者的骨质疏松更为严重 ：维生素D充足、不足、缺乏的比例分别

23、为2%、25%、73%骨量减少比例：骨量正常43%、骨量减少79%、骨质疏松91%。钙负平衡-PTH激活-骨吸收加强BMI是糖尿病骨质疏松保护因素，提示饮食控制过度造成的是诱发因素长期血糖控制差：高渗性利尿，使钙、磷、镁大量丢失，钙负平衡低胰岛素水平：成骨不足+骨骼负平衡+钙负平衡+骨吸收加强 糖尿病肾病：肾脏25(OH)D3-1羟化酶降低-活性D3水平不足-骨矿化不足-骨软化降糖药物：ADA、2008年2012年、回顾性、荟萃、99,892例T2D 药物-骨折相关骨折发生率：TZD为11%、 列奈类11%、SU类10%、DPP-4抑制剂8%、MET7%、GLP-1类6%骨折相对风险：磺酰脲类

24、药物的HR1.29，噻唑烷二酮类药物的HR1.4。主题2-5：甲状腺相关疾病钙稳态的破坏甲状腺激素甲状腺激素（TH） 对骨骼的生长及维持成人骨骼结构和强度起着关键作用甲亢甲亢导致的骨质疏松为高转换性骨质疏松TSH可直接抑制骨吸收，甲亢长期TSH水平低下-骨吸收增加甲亢使骨重建循环周期缩短、重建和吸收起始次数增加 骨形成标志物如碱性磷酸酶、骨钙素、ICTP、PINP明显升高但骨形成时相比骨吸收时相更为缩短，或骨吸收程度大于骨重建程度甲亢相关骨质疏松的矿物质代谢机制是负钙平衡高骨转换使骨钙动员增加，引起高钙血症-抑制PTH分泌-PTH-活性V 转化甲亢本身代谢率 -肝肾排泄,-（） -活性VD水平

25、 -骨钙动员 甲亢体重减轻，低体重也与骨量丢失有关。优甲乐优甲乐治疗中的甲状腺疾病：强制抑制治疗、替代治疗、补充治疗、调节抑制治疗主题2-6：其他常见骨质疏松甲旁亢：垂体前叶功能低下：侏儒症：皮质醇增多症：钙稳态破坏、干扰成骨细胞的生成，诱导成骨细胞凋亡、抑制骨形成的作用：钙负平衡、继发性PTH、活性VD炎性骨病或风湿性疾病合并骨质疏松：炎性因子、药物、病因直接优甲乐补充治疗与抑制治疗中的骨丢失Nordin BEC et.al,Effect of age on calcium absorption in postmennopausal women .Am J CLIN nultr,2004:80(4):998-1002目录谢 谢！