思瑞康作用机制与临床使用安全性课件.ppt
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- 思瑞康 作用 机制 临床 使用 安全性 课件
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1、思瑞康思瑞康作用机制与作用机制与临床使用的安全性临床使用的安全性 北京大学精神卫生中心北京大学精神卫生中心声声 明明l 在中国,喹硫平已被批准用于精神分裂症和双相情感障碍躁狂发作的治疗l 本片包含的部分信息可能超出喹硫平的适应症范围。展示这部分资料的目的在于分享科学信息,而非提供临床建议思瑞康的药理作用机制思瑞康的药理作用机制 l 思瑞康是一种非典型抗精神病药,目前已被批准用于治疗精神分裂症、双相躁狂和双相抑郁(双相抑郁目前在中国还未获得批准)l 思瑞康的广谱临床疗效主要归因于喹硫平及其主要活性代谢产物-去甲喹硫平的药理作用l 临床前研究证明喹硫平和去甲喹硫与多个神经靶点发生相互作用喹硫平和去
2、甲喹硫平喹硫平和去甲喹硫平( (活性代谢产物活性代谢产物) )NNSNOONNSN喹硫平喹硫平去甲喹硫平去甲喹硫平N-去甲基化去甲基化CYP3A4DeVane, CL et al 2001去甲喹硫平的血药浓度去甲喹硫平的血药浓度 思瑞康即释片400 mg 思瑞康缓释片400 mg AstraZeneca Data on file0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度 纳摩 喹硫平喹硫平 去甲喹硫平去甲喹硫平 0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度 纳摩 喹硫平喹硫平去甲喹硫平去甲喹硫平 思瑞康的单胺作用机制思瑞
3、康的单胺作用机制多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素5-5-羟色胺羟色胺喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较AstraZeneca Data on File亲和指数亲和指数K Ki i ( (nMnM) )喹硫喹硫平平去甲喹硫去甲喹硫平平奥氮平奥氮平利培酮利培酮齐拉西酮齐拉西酮阿立哌唑阿立哌唑D256591.30.160.160.03NET10,0002910,00036003401200SERT10,00010,00010,00010,00010,00014005-HT2A2950.511.50.320.745-HT2C28
4、0076128.90.33335-HT1A180057010,0001506.2125-HT1A Emax8990447365喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较AstraZeneca Data on File亲和指数亲和指数KiKi ( (nMnM) )i 去甲喹硫平去甲喹硫平度洛西汀度洛西汀 米帕明米帕明地昔帕明地昔帕明米安舍林米安舍林D2565659592502501401401001003535NET10,00010,0002929242458580.120.12150150SERT10,00010,00010,00010,000
5、0.020.020.360.36424210,00010,0005-HT2A29295 510,00010,0003503504804801.31.35-HT2C280028007676300030003303306306301.41.45-HT1A1800180057057010,00010,000760760730730230023005-HT1A Emax898990904 44 44 49898喹硫平喹硫平多巴胺介导作用多巴胺介导作用l D2受体拮抗已被证明是抗精神病作用和抗躁狂作用的主要作用机制l 喹硫平和去甲喹硫平在体外对D2受体有中度亲和力(分别为 Kis=56 nM 和 59
6、nM )l 喹硫平通过对5HT1A受体的部分激动作用,促进前额叶皮质的多巴胺释放Freedman 2003; Bloom 1995; Ichikawa 2003; Yatham 2005; Kapur 2000; Farde 1992; AstraZeneca Data on File多巴胺介导作用多巴胺介导作用l 去甲喹硫平通过阻断去甲肾上腺素转运体(NET),促进前额叶皮质的多巴胺释放l PET研究证明喹硫平400-800mg/d对D2受体有低到中度的占有l 人体临床研究证明喹硫平对D2受体占有率较低,这也支持其EPS发生率极低和对催乳素的影响极少的临床特点Freedman 2003; B
7、loom 1995; Ichikawa 2003; Yatham 2005; Kapur 2000; Farde 1992; AstraZeneca Data on FileMcIntyre et al 2007; Nyberg et al 2007.对D2受体的占有呈剂量依赖关系( (猴; 纹状体; 喹硫平 0.5, 1.5, 3.0, and 9.0 mg/kg)多巴胺D2受体的拮抗作用400 mg喹硫平喹硫平9 小时后小时后3 小时后小时后2 小时后小时后64%D2 占有率占有率57%D2 占有率占有率24 小时后小时后20%D2 占有率占有率0%D2 占有率占有率喹硫平短暂结合喹硫平短
8、暂结合D D2 2 受体受体Kapur et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:553.450 mg喹硫平喹硫平喹硫平中度占有喹硫平中度占有D D2 2受体受体020406080100传统抗精神病药 利培酮奥氮平氯氮平喹硫平D D2 2 受体占有率受体占有率% %Farde et al. 1992; Nyberg et al. 1995, 1996; Nordstrm et al. 1995; Kapur et al. 1998, 2000. 部分激动部分激动5-HT5-HT1A1A调节多巴胺和调节多巴胺和5-HTl 去甲喹硫平和喹硫平都能拮抗5-HT1A 受体
9、(亲和力分别为570 nM 和 1800 nMl 去甲喹硫平和喹硫平对5-HT受体有部分拮抗作用,突触前膜5-HT自身受体脱敏,抑制作用减弱,激活5-HT1A 受体l 激活5-HT1A 受体是前额叶皮质多巴胺释放的作用机制之一AstraZeneca Data on File; Yatham et al 2005.5-5-羟色胺介导作用羟色胺介导作用5HT2A 受体拮抗喹硫平和去甲喹硫平都是5HT2A受体强拮抗剂(Kis=29 和 5 nM)5-HT2A 拮抗与睡眠节律、认知和增强额叶的多巴胺神经传递有关PET 研究证明喹硫平在治疗剂量时对5-HT2A受体占有率较高AstraZeneca Dat
10、a on File, Levsen 2004, Kapur 2000, Dekeyne et al 2008l5-HT 可以通过与5-HT2A受体结合抑制DA及NE的释放 l5-HT2A 受体的拮抗使得大脑皮质的DA及NE的释放脱抑制,从而导致NA及DA的功能增强5-HT2A 拮抗作用:DA, dopamine; NA, noradrenaline; GABA, -aminobutyric acid5-5-羟色胺介导作用羟色胺介导作用5HT2C 受体拮抗去甲喹硫平是一种5HT2C受体中度抑制剂(Ki=76 nM)而喹硫平对5HT2C受体仅有低亲和力(Ki=2800 nM)研究5HT2A受体的P
11、ET结果也同时发现喹硫平在治疗剂量范围内对5HT2C受体占有率较高在动物模型研究中,选择性拮抗5HT2C证明有抗抑郁和抗焦虑作用AstraZeneca Data on File, Levsen 2004, Kapur 2000, Dekeyne et al 2008去甲肾上腺素的介导作用去甲肾上腺素的介导作用l 思瑞康通过抑制NE再摄取,增强NE的传递l 大鼠前额叶皮质的微透析研究表明:去甲喹硫平提高细胞外DA和NE水平,但不提高5-HT水平l 去甲喹硫平对NE 转运体有高度亲和力(Ki=29nM),功能性抑制NET,抑制NE的再摄取l PET研究证明喹硫平300mg/d能抑制NET功能l 其
12、它抗精神病药并未证明在治疗剂量时抑制NE再摄取,但抗抑郁药和喹硫平相仿,在治疗剂量时抑制NE再摄取AstraZeneca Data on File 与三环类抗抑郁药相似,去甲喹硫平对NET有高度亲和力,可抑制NE再摄取 临床应用剂量范围内,其他非典型抗精神病药不能对NET产生功能性抑制Goldstein et al 2007;2.Rogoz et al 2002;3.Goldstein et al 2000;4.Grossman et al 1999;5.Elhwuegi et al 2004;6.Tarzi et al 2002;7.Yatham et al 1999;8.Idzikowsk
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