实验9-疾病的因果判断-山东大学课程中心0课件.ppt

1、原因不明皮炎流行病学调查 流行病学实验室一、实习重点一、实习重点 目的：学习运用流行病学原理和方法，逐步进行流行病学调查分析，最终查明疾病发生和流行的原因。 学时：3学时二、内容二、内容 1972年7月下旬，上海市郊县广大地区，突然发生大量的皮炎病例，形成爆发流行，各县流行轻重不等，市区内同时有散发病例。病例总数尚难完全统计，受害者当以10万计，流行过程约为3个月。像这样大规模的皮炎流行，在医学史上从未见过。 该病的主要症状是突然在身体的一定部位，主要是两臂、胸背、腹以及大腿等处出现皮疹，以丘疹为主，患者奇痒难忍，一般历时数日可自愈，但也有延长至十余日的。 自7月初开始有散发病例，7月下旬至8

2、月中旬出现流行高峰，以后病例减少，但至9月下旬又出现一个流行余波。 皮炎使患者感到奇痒，影响工作和休息。患者绝大多数是工人和农民。外来的商船，进吴淞口的次日，即有海员患上此病。卫生部门对此非常关心，抽调医学科研人员组成皮炎调查小组，深入现场，通过实地调查和临床观察、试验，分析了不同人群的皮炎罹患率、病人的生活环境以及当时的自然条件，终于找到了这次皮炎流行的病原体和流行因素，并研究、制定了相应的防治对策。 问题1 对于这样一次皮炎爆发流行，若由你来组织调查，你准备如何着手进行调查？ 有人认为可设立专科门诊来了解皮炎的分布，从中调查分析。此方法虽也可提供线索，但病例多，涉及面广，耗时、耗力，更主要

3、的是，门诊病例只能提供病例数和患者的构成比，而不能够得到发病率，不能反映不同人群中皮炎发病率情况，不能比较暴露与不暴露于某一因素的危险性，所以，这种方法不能用以寻找和发现病因。 如何来进行调查呢？ 1、确定调查对象：调查资料的结果必须用率表示，以便比较暴露和非暴露者的危险性。因此既要调查患皮炎的人，又要调查未患皮炎的人，也就是说，要了解全人群，否则，就无法比较和寻找病因 。 2、调查范围：由于此次皮炎流行涉及范围大，受害者以十万计，不可能也没必要用普查的方法来调查全部人群，所以，当时调查组决定在小范围内，即选择某些人群，调查不同人群的皮炎发病率，比较分析，选择病因。 3、调查地点和人群：在确定

4、选择一些人群作为调查对象后，具体选哪一地点、哪一人群。不应任意选择、当时皮炎流行严重，受害者不断上升，必须尽快发现病因，少走弯路。所以，调查组根据现场已掌握的一些情况，首先选择了皮炎流行情况较为严重的沪东造船厂为调查点。选择的理由是该厂皮炎发病率高，在发病率高的地方进行调查，比较容易描述疾病在不同人群中的分布，容易发现阳性结果，即易于发现病因。 4、研究对象：确定地点后，是否就对该厂普查呢？沪东造船厂有一万多名工人，普查仍费时、费力，故进行抽样调查，采用系统抽样方法，按车间随机抽样，每车间抽1/10工人调查皮炎发病率，在此基础上，分析比较不同工种工人的皮炎发病率，寻找病因。调查组对沪东造船厂工

5、人进行调查后，分析不同工种工人皮炎罹患率，发现各工种工人的罹患率都比较高，唯有电焊、气割工人罹患率较低。随机抽查了1209人，皮炎总罹患率为48.9，男女分别为50.8和43.4。 调查工作开始时，研究者在流行情况较为严重的浦东地区选择一个造船厂为调查点，随机抽查了1209人，不同工种男女工人的皮炎罹患情况见表1、2： 表1、不同工种男工皮炎罹患情况 患者非患者 合计各工种男工 426 380 806电焊、气割男工 29 57 86合计 455 437 892表2、不同工种女工皮炎罹患情况工种 患者 非患者 合计各工种男工 130 152 282电焊、气割男工 9 29 38合计 139 18

6、1 320问题2 男女不同工种工人皮炎罹患情况是否相同？请分别计算2和P值，并指出这一结果说明了什么。 在抽查中，最引人注意的是电焊和气割的男女工人的皮炎罹患率均显著低于其他工种男女工人的罹患率，21=11.38，22=6.85，P值均少于0.01，而电焊和气割两种工人间的罹患率则很接近 问题3 你认为有必要到电焊、气割的工作现场观察吗？ 完全必要，因为只有到现场去观察，才能帮助我们了解造成这种差异的原因，形成某种假设，以便进一步深入调查分析。调查组来到电焊、气割现场，发现电焊、气割工人与其它工种工人的不同之处在于他们的工作服质地厚（白色石棉帆布工作服），并对全身保护较好，几乎无皮肤暴露的地方

7、，即使在8月份大热天也是如此，以防止飞溅的火花烫伤皮肤。问题4 从这项调查结果中，能给你提供什么病因假设？你如何验证这些假设？ 这项调查结果给调查组很大启发，于是想到皮炎的病原体可能通过空气直接接触皮肤引起皮炎，因此推想到风的大小（作为载体）可能与发病率的高低有关，但这一假设必须通过更多的调查加以肯定或否定。为了检验“风”的假设，扩大了调查的范围，调查了市区、郊县风力不同的二十余个居民点共1461人。 在调查中有人提出，此次皮炎发生与风有关。风吹在身上，就会得皮炎。风越大，皮炎越重。调查组围绕风的问题做了很多调查。 1、不同地点，风大小相同、不同地点，风大小相同 在风大小相同的浦东沪东新村与浦

8、西共青路40号，居民皮炎罹患率情况见表3： 表3 不同地区居民皮炎罹患情况计算：2= P浦西共青路另有两栋背风的公房，皮炎罹患率仅为15.6%和9%。 地区 患者 非患者 合计 浦东沪东新村 83 103 186浦西共青路40号 44 61 105合计 127 164 291 表3 2=0.2，P0.05。 说明在风大小相同的情况下，发病率与地点无关。 2、不同地点，风大小不同、不同地点，风大小不同 表4 反映了暴露于不同大小风的公交车司机和售票员的皮炎罹患情况 表4 不同公交车辆司售人员皮炎罹患情况 计算：2= P 表4说明与风有关。2=14.7，P0.01。车辆 患者 非患者 合计风大的浦

9、东81路车 22 12 34风小的市区23路车 17 50 67合计 39 62 101 3、同一地点，风大小不同、同一地点，风大小不同 南市区四新里委的一幢楼中，住在风大的三楼的居民与住在风小的一楼的居民皮炎罹患情况见表5。 表5、南市区四新里委某楼居民罹患情况 计算：2= P 在楼的附近一个几乎无风的小弄里，检查69人，未发现皮炎患者。表5说明与风有显著关系。2=12.8，P0.01。 楼层 患者 非患者合计风小的底楼 1 40 41风大的三楼 13 27 40合计 14 67 81问题5 为什么要进行上述资料分析？从以上资料分析，你能得出什么结论？还要进行哪些工作？ 从以上数据可以得到一

10、个初步印象，风的大小与皮炎发病率高低有关，即风大发病率高，风小发病率低，无风则不发病。但这一结论还需进一步地在更多地实际调查中得到证实。即如果风与皮炎有关，则应在其它调查中得到相同的结果。 调查组又继续调查，得到了更多的资料。 南汇县滨海的果园公社，风很大，而距海较远的周浦横塘和塘东两个大队，风的大小相同，这三处的皮炎罹患情况见表6。同样，川沙县凌桥公社高家浜大队的两个生产队，风大小相同，皮炎罹患率却相差悬殊（见表7）。 表6 南汇区不同乡农民皮炎患病情况 计算：(1)和(2) 2= P (2)和(3) 2= P (1)和(3) 2= P 地区 患者非患者合计(1)风大的果园乡 27 1041

11、31(2)风小的周浦横塘大队 73 43116(3)同(2)的周浦塘东大队 24 74 98合计 124 221345 表6：（1）和（2）2=45.7，P0.01 （2）和（3）2=31.7，P0.05 表7 川沙县凌桥公社不同生产队皮炎罹患情况 计算：2= P 表7：2=8.31，P0.05 地区患者非患者合计厂上风的高桥南塘大队 116183299厂下风的中兴镇 52 85137合计168268436问题8 你认为上述工厂的废气与本次皮炎爆发有关吗？ 工厂的工人距离废气最近，吸入的量最大，则皮炎的罹患率应该最高，工厂下风处居民皮炎罹患率应高于居民的皮炎罹患率，但调查结果不能证实这些假设。

12、工厂工人的发病率并不高，厂处下风处居民和上风处居民皮炎发病率有高有低，2=0.028，P0.05。距高桥化工厂数十公里的南汇县、上海县及其它烟气吹不到的地区，皮炎的发病率也很高，因此，这次皮炎不能用高桥化工厂排出的废气来解释 那么是否在距高桥化工厂较远的其它高发地区 ，也有由其它化工厂排出的废气引起的皮炎呢？在这些地区均有一些老厂，建厂多年，以往均没有发生过皮炎流行，况且这次流行以农村居民为多，皮炎的分布完全没有以工厂为核心的分布趋势。综上所述，可以排除工厂废气为本次皮炎流行的致病因素的可能性。 关于植物毛或花粉与皮炎的关系，经复旦大学生物系调查分析，也作出了否定的结论，因为在皮炎流行地区找不

13、到麻或其他致人皮炎的植物毛或花粉。 从临床上看，皮炎不能肯定说不是由于某些昆虫的叮咬或刺激所致。但是，在皮炎流行区内，该年未发现那些能叮咬或刺激皮肤的昆虫如臭虫、蚤、蚊等的大发生，且这些昆虫的危害与风的大小无关或关系不大。 某些种类的蛾子和他们的幼虫能使人产生皮炎，是人们很早就知道的，调查人员重点考虑了刺蛾、苔蛾、毒蛾，前两种引起的皮炎与此次流行的皮炎症状不同，且其数量并不比去年有显著增多，而毒蛾的幼虫均有使人产生皮炎的毒毛。毒蛾包括柿黄毒蛾、茶毒蛾和桑毒蛾及其生态亚种，但在调查时前两种均未发现，而1972年是桑毛虫大发年 。 为了寻找客观证据，调查组成员将桑毛虫捉来，在自己身上进行了多次试验

14、。他们把桑毛虫的钢毛取下，擦在自己的皮肤上，结果没有出现皮疹。查阅文献，毒毛是幼虫黑皮瘤上的细毛。把桑毛虫的细毛放在上臂及前臂的屈侧，不擦或轻擦皮肤，结果都出现了程度不同的皮炎反应。 最快的立即产生痒感，多数在几分钟至几小时出现丘疹，少数在12小时后出现丘疹，个别人出现寻麻疹和疱疹。共同症状是奇痒、无痛，重复试验结果大致相同。用家兔作试验也产生同样的皮疹。鉴于上述种种症状与本次流行的皮炎症状一致，故认为桑毛虫幼虫的细毛是产生本次皮炎的病原体。问题9 有人认为本次皮炎与桑毛虫有关，如果这一论断成立的话，应定出哪些标准？证明皮炎是桑毛虫所致，必须满足下述条件： 1、在发生皮炎的居民点及其附近的树上

15、，必须有桑毛虫寄生。 2、在没有发生皮炎的居民点及其附近的树上，没有或很少有桑毛虫寄生。 3、在有皮炎流行的居民点里，屋旁10米内有桑毛虫寄生树的居民患皮炎的危险性比没有桑毛虫寄生树的居民大。 4、在皮炎流行过程中，病例数的增多在时间上与桑毛虫幼虫的大量出现一致（毛虫在前，病例在后，但潜伏期短，可能同时升高）。 5、经过灭虫措施的地方，桑毛虫皮炎的罹患率应较低。 6、在皮炎的皮疹上能找到桑毛虫毒毛。 上海市精神病防治院病房周围，有桑毛虫寄生的树木很多。调查组调查了该院医工人员和病人的皮炎罹患情况（表9），请解释以下结果 ：表9 医务人员与病人皮炎罹患情况 计算：2= P 地区 患者 非患者 合

16、计医务人员 158 273 431精神病人 44 360 404合计 202 633 835 医务人员和病人的皮炎罹患率分别是36.7和10.9， 2= 75.5，P0.01。 这是因为精神病人不能外出，且病房门窗设备特殊，与桑毛虫毒毛接触机会少，因此，皮炎罹患率低。医务工作者在院内随意走动，接触机会多，故罹患率高 。 现场调查发现，凡是有皮炎流行的居民点，树上都有桑毛虫寄生，符合第一条标准。 南市区没有发现一例皮炎的小弄，弄内没有一棵树，没有桑毛虫寄生，符合第二条标准。 精神病医院周围，有桑毛虫寄生的树木很多，精神病人不能外出，且病房门窗设备特殊，与桑毛虫毒毛接触机会少，因此，皮炎罹患率低。

17、医务工作者在院内随意走动，接触机会多，故罹患率高，符合第三条标准。 桑毛虫一年中一般有三代，各地各代的出现有明显的季节性，幼虫中以大龄幼虫毒毛最多。从本次皮炎的病例来看，7月下旬至8月上旬，皮炎病例特别多，此时大龄幼虫也多。到8月下旬大龄幼虫少见，病例也很快减少，到9月中旬又见有中龄幼虫，9月下旬到10月间，大龄幼虫的比例很快增高，病例也随之增多，形成了一个流行余波。病例的出现与桑毛虫大龄幼虫大量出现的时间一致，符合第四条标准。 从灭虫角度考虑，市区的树上也有桑毛虫寄生，但灭虫效果好，故仅有少数散发病例。前述南汇果园公社灭虫措施较好，罹患率较低（20.6），而周浦横塘大队的灭虫措施较差，皮炎罹

18、患率高（62.9）。灭虫能降低发病率，符合第五条标准。 此次皮炎流行为桑毛虫毒毛所致的最直接证据是从现场新发生的皮疹上检出毒毛。川沙、宝山的32名摘果工人在摘果后不久即有22人发生皮炎，其中6人的皮疹中检出桑毛虫毒毛。另外检查了6名患者的指甲垢，5名检出毒毛。在果树下放置涂有粘胶的玻片，也检出了毒毛，符合第六条标准。 调查获得的关于本次皮炎的临床、实验室和流行病学证据均表明本次皮炎是由桑毛虫毒毛所致，故定名为“桑毛虫皮炎”。思考题： 1、形成本次皮炎大流行的因素是什么？ 2、如何预防皮炎再发？ 3、从本次皮炎调查中，你学到了哪些有关病因调查的原则和方法？造成本次皮炎大流行的因素： 1、流行区内

19、，桑毛虫毒毛必须是大量的，而且是从多处同时发生出来的。1972年上海市郊的桑毛虫大发生，69月桑毛虫成蛾的收集数高于去年同期的23倍。川沙、南汇等郊县的农村里，到处可见有桑毛虫寄生的树，桑毛虫数量之多，无法计数；而每个桑毛虫老熟幼虫身上的毒毛多至200万根以上。因此，该年流行区内，桑毛虫毒毛为数之多，是无法估计的。 造成本次皮炎大流行的因素： 2、这些大量的桑毛虫毒毛必须是在一个短时间内通过有效的运载方式使许多人被接触的，这种方式主要指的是风。1972年流行期间的气象条件非常适合桑毛虫毒毛的散播。在皮炎流行高峰期间（7.228.8），上海市连续处在台风边缘，风速每秒56米以上，桑毛虫幼虫的毒毛

20、在大风中容易脱落，并被送至较远的地方，调查组在居民住房的窗口，用粘胶纸粘到桑毛虫毒毛。而在此期间，未下过大雨，湿度相宜，最适于桑毛虫毒毛的飘扬。 造成本次皮炎大流行的因素： 3、受害者所处的环境必须是易为桑毛虫毒毛所袭击的。流行高峰期间，人们穿短衣裤，外露部位多，衣料薄而透风，又往往聚在树下乘凉，有利于毒毛的侵袭。 如何预防皮炎再发？ 明确了皮炎的病原体和爆发因素后，调查组有的放矢地开展工作，先根据现场调查结果和理论知识，制定有效地防治措施，然后在实践中不断加以改进，使桑毛虫不再危害广大人民群众地健康。 预防：定期检查，及时喷洒灭虫药物，每年10月将草束绑在有桑毛虫寄生地树上，诱虫入草束过冬，

21、次年3月取下草束，将桑毛虫消灭。 治疗原则：尽快去除皮疹上地毒毛，并以消炎止痒避免刺激为主。 从本次皮炎调查中，你学到了哪些有关病因调查的原则和方法？ 一个疾病地病因，往往可以通过流行病学调查研究发现、确认，运用流行病学原理和方法调查，确认桑毛虫皮炎病因的经验，可在当前一些病因不明疾病如恶性肿瘤、心脑血管疾病等的流行病学研究中作为参考。 从本次皮炎调查中，你学到了哪些有关病因调查的原则和方法？ 归纳这些方法和原则： 1、罗列事实、分析情况、寻找线索。 2、发现差异，紧抓不放，深究病因，形成假设。 3、检验假设，确定病因。 4、寻找流行因素，确定防治对策。 整个流行病学病因研究过程可以分为三部分

22、 1：根据病因模型构想可能病因 2：描述流行病学提出病因假设，分析流行病 学验证假设 3：根据病因判定标准作出综合判定 病因的判定标准 关联的时间顺序 关联的强度 剂量-反应关系 暴露与疾病的分布一致性 关联的可重复性 关联的合理性 终止效应 关联的“特异性”关联的时间顺序 如果怀疑病因X引起疾病Y（XY），则X必须发生于Y之前，这就是前因后果的时间顺序。在确定前因后果的时间顺序上，实验和队列研究最佳，病例对照研究和生态学研究次之。关联的强度 一般而言，关联的强度越大，该关联为因果的可能性就越大。一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强，而弱的关联可能是未识别的偏倚所致。关联

23、强度的测定，根据资料的性质或来源可以有：优势比OR（病例对照研究），和相对危险度RR（队列研究）等反映分类资料的关联指标剂量反应关系 针对等级资料或连续性变量资料，有等级OR或RR，等级相关系数和积差相关系数等反映相关（关联）的指标。从广义上理解关联强度，它也可以包括“剂量反应关系”的积差相关或等级相关，仅仅是针对的资料性质不同。暴露与疾病的分布一致性 这实际上是利用集团资料反映的生态学相关，即暴露与疾病在各集团（人群亚组）间呈共同变动关系。如，各地区乙肝病毒携带率与肝癌死亡率的关系，各国纸烟销售量与肺癌死亡率的关系。关联的可重复性 指关联可以在不同人群、不同地区、和不同时间重复观察到。与观察

24、性研究相比，实验性研究的可重复性较好，这是因为实验性研究的条件控制得较严。多数研究的可重复性使因果关联的可能性增加，而少数或个别研究的不同甚或相反的结果并不能简单否定因果假设，需要仔细探讨结果差异的缘由。关联的合理性 包括两个方面：1：对于关联的解释与现有理论知识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理，这相当于客观评价。2：研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度，这相当于主观评价。当然，这种合理性的判断受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限。因此，能够被确证真实性的因果假设或关联结果毕竟是少数的。终止效应 当怀疑病因（暴露）减少或去除，引起疾病发生率下降，就进一步支

25、持因果关联。这种终止效应可以来自实验流行病学、自然实验或自发性改变（如戒烟）观察的资料。终止效应的证据，由于前因后果的时间关系明确，并且较少受到一般观察性研究中诸多偏倚的干扰，所以因果论证的强度较高。关联的“特异性” 从多因多果的观点看，特异性是错误的；从病因的必要性含义看，特异性是多余的。因此，“特异性”标准应该放弃。 流行病学研究方法的基本类型与代表性方法 研究类型 代表性方法（1）描述性研究 现况研究 筛检 生态学研究（2）分析性研究 病例对照研究 队列研究（3）实验性研究 临床试验 现场试验 社区试验（4）理论性研究 流行病学数学模型课题一 慢性原因不明疾病的病因研究 本世纪前半叶，世

26、界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死亡率增长更快。接触肺癌患者的医师们根据经验，早就有这样的怀疑：“得肺癌的人总是好像倾向于以吸烟者为多”。但众所周知，肺癌患者也有不吸烟的，不吸烟者也有患肺癌的。两者究竟有无因果关系？ 问题1：如果你要研究吸烟与肺癌是否有因果关系，你将从哪些方面着手？请提出你的研究思路。 临床医师的怀疑为病因研究提供了初步线索，作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/死亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医德

27、等原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资料，作为判断因果关系的强有力的证据。在以上研究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。 众多学者对肺癌死亡率与吸烟的关系进行了描述性的研究，部分结果如下：肺癌死亡率的人群分布：男性肺癌死亡率高出女性数倍。肺癌死亡率时间分别：于本世纪显著增加。肺癌死亡率的空间分布：一般城市死亡率高于农村。有人作了1900年至1950年间某国肺癌死亡率与烟叶和纸烟消费量之间关系的生态学研究。结果见图9-1。 问题2：你能从中得到什么启示？能否下结论？若不能，为什么？还需要哪些工作？ 从描述行研究结果可以看出，肺癌死亡率的分布与吸烟率分布基本一致，两者在生态学上有相关

28、性。但不能据此下因果定论，因为分布上的一致可能为巧合，生态学研究由于未能获得个体数据，可能会出现生态学谬误，况且，统计学上的结果还需经过因果判定才能得出因果关系是否存在的结论。还需进行分析性流行病学研究和实验室研究，再在此基础上运用病因判定标准进行因果推论。 Doll和Hill曾根据描述性研究提供的线索，进行病例对照研究，结果表明肺癌病人比对照者吸烟多，吸烟量大。这些结果先后在其它国家和地区的多次病例对照研究中得到印证。部分结果摘录如表9-1-3，图9-2、9-3：问题3：从上述病例对照研究结果，你能得出什么结论？能否据此认为吸烟是肺癌的病因？病例对照研究最主要的缺陷是什么？ 病例对照研究结果

29、表明肺癌病人的吸烟率显著高于对照组，提示吸烟可能是肺癌的病因。但病例对照研究是由果到因的研究，难以确定吸烟与肺癌的时间顺序，故不能得出可定结论。 大量的队列研究进一步得出了有价值的结果，如：Doll和Hill于1951年着手进行前瞻性队列研究，追踪观察了20年之久，并进行了多次阶段小结（1954，1956，1964，1976）。其中，他们于1951年1月函访了59600位医生，要求其提供吸烟的详细情况，得到了40701位医生的满意答复，追踪观察了4年多，发现吸烟者死亡率为0.9，不吸烟者为0.07 ，相对危险度为12.86（0.9/0.07）。每日吸烟25支以上者，死亡率为1.66 ，与不吸烟

30、者相比，相对危险度为23.71（1.66/0.07）。每日吸烟量在35支以上者，死亡率高达3.15 ，相对危险度为45.00（3.15/0.07）。另外一些研究结果摘录如表9-4: 问题4：这些资料说明了什么问题？这类研究的优越性在哪里？为了做出更确定的结论，需进一步做哪些工作？ 队列研究结果表明吸烟者的肺癌发生率或死亡率显著高于不吸烟者，吸烟量愈大，肺癌的发生或死亡率愈高。此类研究是由因到果的研究，能确切地知道吸烟在先而肺癌发病或死亡在后，其因果论证强调高于病例对照研究。但先发生着不一定就是病因，若能得到烟叶中含致癌物的实验证据，并能用烟草提取物在动物身上模拟出肺癌模型，则定结论的把握性就会

31、大大提高。 为了进一步证实纸烟的致癌作用，不少学者做了大量的实验室研究。他们将纸烟的烟雾浓缩物涂在动物的皮肤上，或作用于其支气管粘膜，或注射到皮下或肺内，可成功地致癌，也有使小白鼠吸入纸烟的烟雾而发生肺癌的报道。但有人对这种实验结果持异议，认为：其癌细胞的种类与人肺癌不一样；实验用小白鼠，其种系本身就容易发生这种癌。此外，从纸烟的烟雾中提取了具有直接致癌作用的3，4-苯并芘之类的煤焦油系致癌化学物质。但3，4-苯并芘之类致癌物在熏烤食品中也不低。 问题5：如何评价实验室研究结果在病因研究的价值？能否就本课题进行人群试验研究？为什么? 实验室研究是一动物为研究对象，其结果不能准确无误的外推到人身

32、上，但它为人类疾病的因果判断提供了强有力的证据，结合其它评判标准，是可以作出因果判断的。本课题由于医德和实际操作等原因，不能进行人群实验。若考虑吸烟是有害健康的，那么使之吸烟的实验当然是不允许的，禁烟实验在人道主义上可能会得到一定程度的允许，但强制禁烟的做法明显行不通，即使能办到，也会有关于是否应该设立继续吸烟对照组的争议。但若能收集到自然实验的例子，则将是难能可贵的有力证据。 Doll和Hill在进行队列研究过程中，长达20年的随访观察发现戒烟者肺癌死亡率较持续吸烟者肺癌死亡率低，随着戒烟时间延长，肺癌死亡率也随之下降，但并不能恢复到不吸烟人群的水平，而是逐步下降，速度越来越慢（图9-4）。

33、 到1964年为止，不同时间、地点和对象的29项病例对照研究中的28项，和7项队列研究的全部都显示出吸烟与肺癌的相关。 问题6：请运用疾病因果评判标准对本课题所提供资料进行综合评价。 关联的时间顺序由众多的前瞻性队列研究所证实；关联的强度有OR、等级剂量效应关系、生态学相关等各类数据支持；关联在不同的时间、地区、人群、研究中均观察到了，说明其重复性是好的；关联据已有的背景知识和实验室研究结果可获得较满意的解释，具有合理性；戒烟后肺癌死亡率的下降就是一个终止效应的典型例子。课题二 原因不明疾病的病因研究 从1955年开始，日本各地出现一种新的神经疾病。以腹泻、腹痛等腹部症状开始，从足尖向上波及下

34、半身，以知觉、运动障碍为特征，重者侵犯视神经，可发生视力减退，直至失明。1964年，在户田附近集中发生46名患者。1967年起前后，患者呈剧增倾向。到了1972年，全国登记报告的患者多达近万例。该病被命名为亚急性脊髓视神经病，简称SMON（ Subacute myelo-optico neuropoathy ）。 问题1：对这样一种发展迅速，严重危害人群健康的疾病，你作为公共卫生工作者，要调查其病因，首先应收集哪些方面的资料？ 首先应收集有关疾病分布的资料，对疾病的频率分别进行描述，以期得出病因线索，为进一步开展深入的调查指明方向。 从1969年秋开始，专为该病成立的调查协会发动全国所有医疗机

35、构对该病进行报告，从而较完整地了解日本全国的病例分布特征。该病的分布特征主要有：全国除冲绳县外，46个都道府县均有数量不等的患者发生，高发县与低发县交错相见，其分布无一定的地理规律。流行局限于日本。 一年四季均有SMON，但呈明显的夏季多发。 呈明显的年龄、性别差异，成年女性高发，约为男性的2倍。男女性年龄别患病率均以6070岁组最高。1020岁组少见，10岁以下组几乎为零。 职业差异。以从事行政事务和医疗工作者为最高。 有家庭和医院聚集现象。医院聚集率高于家庭 聚集率。 城市居民患病率高于郊区居民。患者的发病时间间隔，最短为12天，最长为一年多。 另有人报道：SMON有局部地区发生并向周围蔓

36、延流行的倾向。 临床观察和病理学研究表明：大多数患者无发热，血液及脑脊液检验未见炎症反应现象；神经病变以非炎症性的脱髓鞘病变为主，呈对称性；从死亡患者体内仅分理出沙门菌属，其O抗原凝集价，患者组略高于健康对照组。 问题2：根据以上资料，你认为这是感染性疾病还是非感染性疾病？请说出理由。请根据病因模型提出你能想到的可能病因。 支持感染性病因学说的理由：有季节性（夏季高发），有职业差异（从事医务工作者显著高于其他人群），存在医院内和家庭内聚集现象，有局部地区发生并向周围蔓延扩散流行的现象。但日本全国各府县SMON患病率高低不一，无明显的地理分布规律；且女性显著高于男性，20岁以下者发病极少；未找到

37、病原微生物学证据；流行局限于日本；医院聚集率高于家庭聚集率（若为接触性传染病，家庭成员间接触机会多于医院病员间，则家庭聚集率应高于医院聚集率）；发病间隔个体间变异极大，潜伏期难以推算；SMON蔓延扩散流行的现象仅见于个别地区，这些现象又难以用传染性疾病推算。临床观察和病理学研究也支持非感染性病因学说。 SMON调查协会对农药、饮用水、食品、家畜、床铺、老鼠、蟑螂等生活环境因素进行了病例对照研究，结果上述因素无一可疑。临床医师首先发现患者具有绿色舌苔、绿尿和绿粪。对其中的绿色物质作分析，证实它是喹碘仿三价铁的络合物。据此，有人大胆提出喹碘仿致病假说并对此展开调查（喹碘仿是当时临床常用的止泻剂，普

38、遍认为其口服后不经胃肠道吸收，因而是安全无毒）。部分结果见图9-5，表9-57。 问题3：上述资料主要来自哪几种流行病学研究方法？你能从中得出什么结论？能否据此认为喹碘仿是SMON的病因？为什么?1： 资料主要来自病例对照研究、回顾性队列研究和生态学研究。从这些可看出不同研究者，在不同时间、不同地区，通过不同研究设计方法，得出一致结果，即SMON患者神经症状出现前绝大多数服用喹碘仿，服用率显著高于另外三种临床常用药；且喹碘仿服用者中SMON发生率明显高于未服用者，并有表9-7可看出，喹碘仿服用量在1-40g之间时，SMON发生率随剂量的增加而有增高倾向，即存在剂量效应关系，尤以女性明显。从图9

39、-5可看出喹碘仿产量与SMON发生数二者间呈平行关系，表明喹碘仿与SMON存在时间上的关联。 2：由于生态学研究可能出现生态学谬误，病例对照研究无法证明时间顺序，回顾性队列研究质控难以保证，偏倚较大，故还不能根据这些资料作出喹碘仿是SMON的病因的结论。 况且喹碘仿是广泛使用已久的止泻药，SMON患者也因此有腹部症状而常用该药，所以难以判定使用了该药才发生SMON，还是患了SMON才用该药。 3：后来研究表明SMON的腹部症状有两种。一种是一般的腹部症状，这成为服用喹碘仿的理由；另一种是由喹碘仿引起的特殊的剧烈的腹部症状。因此，如果以腹部症状作为划分的依据混淆两者腹部症状，判断发病期的分歧就很

40、大，因而后来改用了神经症状的出现作为判断发病的依据。回顾性队列研究很难靠过去的记录来区分两者不同的腹部症状，因此也很难单凭其结果确定时间顺序。 鉴于“反应停事件”的惨痛教训，根据上述研究事实，日本政府于1970年9月8日采取果断措施，在全国范围内停止出售喹碘仿。并在此之后继续进行SMON发生情况的全国调查。结果SMON患者发生数自1970年8月开始减少，9月份进一步锐减，1971年之后，初诊患者几乎消失(图9-6)。 立石等给猫、狗等动物饲以喹碘仿后，发现能引起这些动物发生于人的SMON相同的病理变化，且随着饲喂喹碘仿剂量的增加，病变程度加重。江头等用猿做同样的实验，也获得同样的成功。 不少学

41、者对喹碘仿进行了药物动力学研究。高橋等用放射性同位素 标记喹碘仿，注入狗的腹腔内， 然后测定其各脏器内的放射能。如果注射7日后脊髓、坐骨神经、末梢神经内仍保持较高的含量。 等用同位素 标记的喹碘仿经口饲狗等动物，结果证实口服喹碘仿能吸收到体内并分布于神经组织。 问题4：请对上述资料在病因研究中的价值进行评述。14cI131 人群实验研究是验证病因假说极其重要的一环。但因医德问题，人群试验受到很大限制。SMON调查研究协会及时根据已有的研究成果，采取果断措施全国停止出售喹碘仿并继续进行SMON发病监测。 这一措施和观察尚不够十分完善，但却和流行病干预实验有异曲同工之妙，因而为验证病因假设提供了强

42、有力的证据。虽然动物实验所得的结论不能任意外推到人，但多种动物，尤其是与人类有较近的亲缘关系的高等动物猿都因喹碘仿而出现SMON特有的病变，则为喹碘仿与SMON之间的因果联系提供了有力的旁证。药物动力学研究改变了经典药理学认为喹碘仿不被吸收到体内的错误观点，为SMON病因研究提供了理论基础。问题5：请运用疾病因果评价标准对本课题所提供资料进行综合评价。 1：关联的重复性：各个研究者在各个地区分别进行的病例对照研究、队列研究、生态学研究几乎都一致的显示喹碘仿与SMON之间存在相关关系。关联的时间顺序：有大量的回顾性队列研究和时间趋势设计的生态学研究所证实。关联的强度：可通过生态学研究结果计算生态

43、学相关系数，还可通过病例对照研究结果计算OR、队列研究结果计算RR，从表9-7还看出剂量效应关系。 2：关联的合理性：能据已有的背景知识对研究所得现象作出较满意的解释如喹碘仿致病可解释SMON的家庭和医院聚集现象，医务人员和行政事务者高发正是由于社会阶层的医疗服务条件优于体力劳动者之故；喹碘仿作为止泻剂广泛应用于临床，这就与夏季多发的消化系统疾患联系在一起，同时SMON的季节性，并不像某些病毒性疾病那样明显。与其认为SMON是传染病，不如说是由于药剂喹碘仿正常的医源性疾病更能站得住脚。同时实验证据进一步为关联的合理性提供支持，如喹碘仿能经过消化道吸收，并浓集于神经组织，引起神经组织变性 。 3

44、：终止效应：图9-6可看出，停止销售喹碘仿后，SMON新发病例数迅速下降，在不到半年的时间内几乎降为零。 综上所述，日本SMON调查协会与1972年3月作出的“根据流行病学事实以及实验根据，认为诊断为SMON的大多数患者是因服用喹碘仿制剂引起的神经障碍。”的结论是可靠的。 到此为止仍然有不少疑惑，如：调查喹碘仿服用情况时，曾发现15%的人为服用喹碘仿而发病，则在停售喹碘仿后，应仍可发生相当于15%的病例，为何已绝迹？为何在停售喹碘仿前大约三个月开始，SMON发病数已减少？为何日本发生这样多SMON患者，而欧美等国较少见？为何即使长期大量服用喹碘仿也有不患SMON者？为何大剂量（如60g以上）发

45、生SMON的概率增加不明显？为何未服用喹碘仿的也有患SMON的？等等。 问题6：请对这些疑问作出你认为合理的解释。对你在问题5中作出的结论进行再评价。 对于这一点，主要考虑三种情况：1：有的人自称未服过，但却在其血中检出喹碘仿（原因是许多药物成分中含有喹碘仿）；2：SMON的初期诊断标准不够成熟，难免误诊，而停售后诊断标准转严；3：停售喹碘仿后，相当于15%的病例仍在发生，只是未进行报告。对于停售前发病率已下降一事，可能是因为喹碘仿致病假说提出后，引起公众关注，停售前期使用量已开始减少。对于后几个问题，仅凭喹碘仿还不能完全阐明，所以关于SMON的病因，不能说除了喹碘仿，就绝对没有别的原因。但从群体来看，从概率论的观点来看，上述疑问并不足以否定喹碘仿与SMON的因果关系。谢谢！