人卫版药理学第8版36甲状腺激素与抗甲状腺药-jwl课件.ppt

1、THRYOID HORMONES AND ANTITHROID DRUGS1、掌握抗甲状腺药物分类、抗甲状腺的作用原理、临床应用，不良反应和应用注意。2、了解甲状腺激素合成、贮存、分泌与调节，作用于临床应用。甲状腺（甲状腺（ThyroidThyroid）是脊椎）是脊椎动物非常重要的腺体，属动物非常重要的腺体，属于内分泌器官。在哺乳动于内分泌器官。在哺乳动物它位于颈部甲状软骨下物它位于颈部甲状软骨下方，气管两旁。人类的甲方，气管两旁。人类的甲状腺形似蝴蝶，犹如盾甲，状腺形似蝴蝶，犹如盾甲，故名。故名。随着社会的发展，生活水随着社会的发展，生活水平的不断提高，现在女性平的不断提高，现在女性患甲状腺

2、疾病不断攀升，患甲状腺疾病不断攀升，据统计以每年据统计以每年0.3%0.3%的比例的比例增加增加( (男女比例是男女比例是1:4)1:4)。人体甲状腺重2030 g，是最大的内分泌腺，女性略大略重。甲状腺的主要功能是合成甲状腺激素，调节机体代谢。每日食物中约有100-200 g 无机碘化合物，经胃肠道吸收入血循环，为甲状腺摄取浓缩，腺体中贮碘约为全身的1/5。碘化物进入细胞后，经过氧化酶的作用，产生活性碘迅速与胶质腔中的甲状腺球蛋白分子上的酪氨酸基结合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT），生成甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）。甲状腺素的形成经过合成、贮存、碘化、重吸收、分

3、解合成、贮存、碘化、重吸收、分解和释放和释放六个过程：1. 滤泡上皮细胞从血液中摄取氨基酸，在粗面内质网合成甲状腺球蛋白的前体，继而在高尔基复合体加糖并浓缩形成分泌颗粒，再以胞吐方式排放到滤泡腔内贮存。2. 滤泡上皮细胞能从血液中摄取I-，I-经过过氧化物酶的作用而活化。3. 活化后的I-进入滤泡腔与甲状腺球蛋白结合，形成碘化的甲状腺球蛋白。4. 滤泡上皮细胞在腺垂体分泌的促甲状腺激素的作用下，胞吞滤泡腔内的碘化甲状腺球蛋白，成为胶质小泡。5. 胶质小泡与溶酶体融合，碘化甲状腺球蛋白被水解酶分解形成少量三碘甲状腺原氨酸（T3）和大量四碘甲状腺原氨酸（T4），即甲状腺素。6. T3和T4于细胞基

4、底部释放入血。甲状腺素分泌由垂体细胞分泌和甲状腺素分泌由垂体细胞分泌和促甲状腺激促甲状腺激素（素（thyroid stimulating hormone,thyroid stimulating hormone,TSHTSH）通过腺苷酸环化酶通过腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP系统调节。系统调节。TSHTSH则由下丘脑分泌的则由下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激促甲状腺激素释放激素（素（TRHTRH）控制，从而形成下丘脑控制，从而形成下丘脑垂体垂体甲状腺轴，调节甲状腺功能。甲状腺轴，调节甲状腺功能。是维持机体正常代谢、促进生长发育所必须的激素，是维持机体正常代谢、促进生长发育所必须的激素，分泌过多或

5、过少均可引起疾病。分泌过多或过少均可引起疾病。甲状腺激素包括甲状腺激素包括: T3：三碘甲状腺原氨酸：三碘甲状腺原氨酸 (3,5,3-triiodothyroxine) ， 每日释放量每日释放量1530 g T4 ：四碘甲状腺原氨酸：四碘甲状腺原氨酸，即，即甲状腺素甲状腺素(thyroxine)， 每日释放量每日释放量7090 g1 1、聚碘、聚碘2 2、碘活化、酪氨酸碘化、碘活化、酪氨酸碘化3 3、碘化酪氨酸缩合（偶联）、碘化酪氨酸缩合（偶联）4 4、水解与释放、水解与释放 11血血液液中中I- 过氧化物酶过氧化物酶I0TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MITDITT3T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质

6、血液血液T3T4I-碘泵碘泵负反馈负反馈甲状腺细胞甲状腺细胞过氧化过氧化物酶物酶TRH下丘脑下丘脑TSH垂体垂体1 维持生长发育维持生长发育促进促进Pr合成、骨骼生长、合成、骨骼生长、CNS发育发育 甲状腺激素甲状腺激素: 儿童呆小病儿童呆小病(cretinism)，成人粘液性，成人粘液性水肿水肿2. 促进代谢、产热促进代谢、产热、基础代谢率（、基础代谢率（BMRBMR） 3. 提高机体对儿茶酚胺反应性，维持心血管功能提高机体对儿茶酚胺反应性，维持心血管功能 机制机制: 与肾上腺素受体上调有关与肾上腺素受体上调有关 甲亢：神经过敏、急躁、震颤、心跳甲亢：神经过敏、急躁、震颤、心跳、BP 粘液性

7、水肿粘液性水肿胫前粘液性水肿胫前粘液性水肿基因效应：基因效应： T3 与与核受体核受体结合，结合，启动基因转录，启动基因转录，加速蛋加速蛋白质和酶的合成。白质和酶的合成。非基因作用：非基因作用： 与核蛋白体、线粒体、与核蛋白体、线粒体、C 膜受体结合，影膜受体结合，影响转录后过程、能量代谢及响转录后过程、能量代谢及C膜功能，增加膜功能，增加GS、aa摄入摄入C内内 多种酶和细胞活性多种酶和细胞活性。吸收：吸收：可口服，生物利用度可口服，生物利用度T3T4 分布：分布：蛋白结合率蛋白结合率T4T3 T3游离量为游离量为T4 10倍倍 T3作用快而强维持时间短作用快而强维持时间短 T4、T3易通过

8、胎盘和进入乳汁易通过胎盘和进入乳汁。代谢排泄：代谢排泄：肝、肾中脱碘，结合；肾排出肝、肾中脱碘，结合；肾排出1. 甲状腺功能低下甲状腺功能低下（1）防治呆小病：）防治呆小病：尽早治疗，终身治疗。尽早治疗，终身治疗。（2）治疗粘液性水肿：）治疗粘液性水肿：垂体功能低下者，先用垂体功能低下者，先用GCS，再用甲状腺激素。再用甲状腺激素。粘液性水肿粘液性水肿昏迷者昏迷者立即注射大量立即注射大量T3。2. 单纯性甲状腺肿：单纯性甲状腺肿：缺碘引起者补碘；无明显原因者缺碘引起者补碘；无明显原因者应用适量甲状腺激素。应用适量甲状腺激素。3. 其他：其他：T3 抑制试验：鉴别诊断。服用抑制试验：鉴别诊断。服

9、用T3 后摄碘率与药后摄碘率与药前对照值比较，摄碘率下降前对照值比较，摄碘率下降50%为为单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿，摄碘率下降摄碘率下降50%为为甲亢。甲亢。地方性甲状腺肿是由于一个地区存在特定的环境致甲状腺肿因素(主要是碘缺乏)，一定比例的人发生了甲状腺肿（5%以上）。缺碘不是惟一的原因，水中含钙、氟、镁过多也可致甲状腺肿；一些与-类似的单价阴离子与碘竞争，使甲状腺浓集碘的能力下降，合成甲状腺素减少，刺激垂体分泌较多的TSH，使甲状腺肿大。1 1 过量可引起甲亢样症状。过量可引起甲亢样症状。2 2 中毒：心绞痛、心肌梗死和心衰中毒：心绞痛、心肌梗死和心衰（特别是（特别是老年人和心脏病患者

10、老年人和心脏病患者) )。受体阻断药对抗受体阻断药对抗3 3 禁用于：禁用于：高血压、冠心病和快速型心律高血压、冠心病和快速型心律失常。失常。硫脲类（硫脲类（thioureas）碘及碘化物（碘及碘化物（iodine & iodide）放射性碘（放射性碘（radioiodine）-肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂 （- adrenoceptor blockers） 硫氧嘧啶类（硫氧嘧啶类（thiouracils）l 甲硫氧嘧啶（甲硫氧嘧啶（methlthyiouracil, MTUmethlthyiouracil, MTU）l 丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（propylthiouracil, PT

11、Upropylthiouracil, PTU） 咪唑类（咪唑类（imidazoles）l 甲巯咪唑（甲巯咪唑（thiamazole, 他巴唑）他巴唑）l 卡比马唑（卡比马唑（carbimazole, 甲亢平）甲亢平）1. 抑制甲状腺激素合成抑制甲状腺激素合成 机制：机制：抑制过氧化物酶，抑制过氧化物酶， 阻止碘氧化、酪氨酸碘化、耦联。阻止碘氧化、酪氨酸碘化、耦联。 特点：特点： 缓慢、持久缓慢、持久(对已合成的对已合成的T3,T4 无对抗无对抗) 久用久用甲状腺组织增生、充血甲状腺组织增生、充血腺体腺体 增大、脆、软（因增大、脆、软（因T3,T4反馈性反馈性TSH)2. 抑制外周组织抑制外周组

12、织T4转化为转化为T3 T3活性比活性比T4大大5倍，倍，丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶作用快、强，作用快、强，重症甲亢重症甲亢/甲亢危象甲亢危象首选首选。3. 抑制糖的分解代谢抑制糖的分解代谢4. 免疫抑制作用：免疫抑制作用： 轻度抑制免疫球蛋白生成，使循环血中轻度抑制免疫球蛋白生成，使循环血中甲状甲状腺刺激性免疫球蛋白腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating immunolobulin, TSI) ，故有一定对因治疗作用。故有一定对因治疗作用。28血血液液中中碘碘化化物物甲甲状状腺腺细细胞胞活活性性碘碘TG上的酪上的酪氨酸残基氨酸残基MITDITDITT3T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质

13、蛋白蛋白水解酶水解酶血液血液T3T4硫脲类硫脲类T4脱脱碘碘酶酶需待已合成需待已合成T T4 4及及T T3 3耗耗竭后才生效竭后才生效2 23 3周症状缓解，周症状缓解，1 13 3月基础代谢率恢复月基础代谢率恢复正常正常迅速降低血清迅速降低血清T T3 3水平，水平，缓解甲状腺危象缓解甲状腺危象1 1 硫氧嘧啶口服吸收快，生物利用度较高。硫氧嘧啶口服吸收快，生物利用度较高。2 2 分布广泛，甲状腺中浓集较多。分布广泛，甲状腺中浓集较多。3 3 主要在肝脏代谢，主要在肝脏代谢，4 4 卡比马唑卡比马唑不宜用于甲亢危象（不宜用于甲亢危象（为甲巯咪唑的前体，与后者结构相似，但多一侧链，进入体内后

14、很快脱去侧链，并完全转变为甲巯咪唑 ）。）。5 5 可通过胎盘，乳汁中浓度较高，故可通过胎盘，乳汁中浓度较高，故孕妇、哺乳期孕妇、哺乳期禁用。禁用。1. 甲亢的内科治疗：甲亢的内科治疗：轻症、不适宜手术轻症、不适宜手术/131I治疗者。治疗者。 开始时给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用，开始时给大剂量以对甲状腺激素合成产生最大抑制作用，疗程疗程1-21-2年。年。2. 甲亢的手术前准备：甲亢的手术前准备：术前术前2周周+大剂量碘剂大剂量碘剂3. 甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象的辅助治疗: 大剂量碘剂大剂量碘剂 + 大剂量丙硫氧嘧啶大剂量丙硫氧嘧啶 甲危：甲危：甲亢者遇精神刺激、手术、感

15、染等诱因时，甲甲亢者遇精神刺激、手术、感染等诱因时，甲状腺激素突然大量释放入血，病情急剧恶化。状腺激素突然大量释放入血，病情急剧恶化。 1. 1. 消化系反应：消化系反应：恶心、呕吐恶心、呕吐2. 2. 过敏反应：过敏反应：最常见最常见3. 3. 粒细胞缺乏症：粒细胞缺乏症：最严重，注意查血，最严重，注意查血， 发生咽痛、发热等反应时应立即停发生咽痛、发热等反应时应立即停药药4. 4. 甲状腺肿及甲状腺功能减退甲状腺肿及甲状腺功能减退 久用后，甲状腺代偿增大、甲减久用后，甲状腺代偿增大、甲减l碘化钾（碘化钾（potassium iodide）l碘化钠（碘化钠（potassium iodate）

16、l复方碘溶液复方碘溶液（卢戈液）（卢戈液） （compound iodine solution）1. 小剂量碘小剂量碘: 合成甲状腺激素合成甲状腺激素 防治单纯性甲状腺肿防治单纯性甲状腺肿碘摄入碘摄入T3,T4TSH甲状腺增生肿大甲状腺增生肿大 2. 大剂量碘大剂量碘: 抗甲状腺作用抗甲状腺作用甲状腺危象，甲亢术前准备甲状腺危象，甲亢术前准备 特点特点: 作用快、强、不持久，治疗甲危应合用硫脲作用快、强、不持久，治疗甲危应合用硫脲类及其他药物类及其他药物，危象消除后停用。危象消除后停用。 使甲状腺体积使甲状腺体积，脆性，脆性，质地变韧，质地变韧， 术前先用硫脲类，术前术前先用硫脲类，术前2周周

17、 + 大剂量碘剂大剂量碘剂1. 慢性碘中毒：慢性碘中毒：咽部不适、烧灼感、唾咽部不适、烧灼感、唾液液、唾液腺肿大、口腔金属味、呼吸、唾液腺肿大、口腔金属味、呼吸道刺激、鼻窦炎、结膜炎。道刺激、鼻窦炎、结膜炎。2. 过敏反应：过敏反应：药热，皮疹，血管神经性水肿药热，皮疹，血管神经性水肿等。上呼吸道黏膜水肿，喉头水肿。等。上呼吸道黏膜水肿，喉头水肿。3. 诱发甲状腺功能紊乱：诱发甲状腺功能紊乱：甲亢；新生儿甲甲亢；新生儿甲状腺肿，故孕妇禁用。状腺肿，故孕妇禁用。1. 抗甲亢机制：抗甲亢机制： 阻断阻断控制交感兴奋症状控制交感兴奋症状 适当减少甲状腺激素分泌适当减少甲状腺激素分泌 抑制抑制5-脱碘

18、酶，阻止脱碘酶，阻止T4脱碘转变为脱碘转变为T32. 用于甲亢、甲亢术前准备、甲亢危象。用于甲亢、甲亢术前准备、甲亢危象。 【作用作用】进入甲状腺释放二种射线：进入甲状腺释放二种射线： -射线：射线：体外测得，体外测得，检查甲状腺摄碘功能检查甲状腺摄碘功能 -射线：射线：射程射程0.5-2mm，辐射损伤甲状腺实质。，辐射损伤甲状腺实质。【应用应用】不宜手术，手术后复发及硫脲类无效或过不宜手术，手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢患者；甲状腺功能检查（敏的甲亢患者；甲状腺功能检查（甲亢时摄碘率甲亢时摄碘率 ，摄碘高峰前移）摄碘高峰前移）【注意注意】易引起甲减，易引起甲减，禁用于禁用于20岁以下、妊娠、哺岁以下、妊娠、哺乳、肾功不良、甲状腺危象、重症浸润性突眼症乳、肾功不良、甲状腺危象、重症浸润性突眼症1 1 甲状腺激素的作用和临床应用有哪些？甲状腺激素的作用和临床应用有哪些？ 2 2 试分析丙硫氧嘧啶与大剂量碘剂作用机制试分析丙硫氧嘧啶与大剂量碘剂作用机制和临床应用的异同点。和临床应用的异同点。 3 3 为什么甲状腺功能亢进术前须用大剂量碘为什么甲状腺功能亢进术前须用大剂量碘剂？剂？