丙型病毒性肝炎ppt演示课件.ppt
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1、丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎1.英文名称英文名称viral hepatitis type C 2.别名别名C hepatitis;丙型肝炎;肠道外传播性非早非乙型病毒性肝炎3.类别类别感染内科/病毒性感染/病毒性肝炎4.ICD号号B17.1 5.概述概述 丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C,HC简称丙型肝炎),系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病,主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似,但较轻。多数病例呈亚临床型,慢性化程度较为严重,也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。 6.流行病学流行病学 HCV呈世界性分布,但
2、不平衡。南欧、中东、南美和部分亚洲国家人群抗-HCV阳性率较高,西欧、北美诸国和澳大利亚人群抗-HCV阳性率较低。据估计,目前全世界至少有一亿HCV携带者,每年新发病例在美国和西欧各为17万,日本为35万,并有上升趋势。我国19921995年全国30个省、市、自治区调查结果,丙肝流行率为3.2%,其中辽宁省最高(5.1%),上海最低(0.9%)。高峰区集中在15岁以上年龄段。 丙型病毒性肝炎的传染源是病人和无症状病毒携带者,携带HCV的供全血与供血浆人员的传染源作用尤其重要。7.流行病学流行病学HCV的传播途径主要有以下几方面: 1.经血传播 HCV主要经血液或血液制品传播。输血后HCV感染率
3、国内外报告差异较大,可能与血源、输血量、人群HCV携带率等因素有关。HCV经血液制品传播也屡见不鲜。我国曾发生因单采血浆回输红细胞过程中,血液交叉污染引起HCV的传播及输入美国进口的因子引起的丙型肝炎暴发。 经常暴露血液者,如血友病患者、妇产科、外科医生、手术者、胸外手术体外循环患者、肾移植血液透析患者及肿瘤患者,输入大量库血或多次输血均极易感染丙型肝炎。8.流行病学流行病学静脉毒瘾者亦是HCV感染的高危人群。据云南昆明441名药瘾者分析,抗-HCV阳性率为60.54%。 2.性接触传播 关于丙型肝炎的性接触传播说法不尽相同,但比较倾向性的意见仍认为HCV的性接触传播不容忽视。Alter等对5
4、2例丙型肝炎病人和104名对照进行了1 2配对研究,病例组有2个以上异性伴侣史者占12%(6/52),对照组仅1%(1/104)。在性病患者中出现抗-HCV阳性的,在美国为23%,沙特阿拉伯为15.1%。 3.母婴传播 HCV的母婴传播及其传播率一直是一个有争议的问题,各家报道有很大差异。9.流行病学流行病学由于HCV极易发生变异,因此分析母婴HCV序列同源性有助于确定HCV的母婴传播。Honda等通过对3对HCV RNA阳性母婴HCV的cDNA序列分析发现,同源性分别为95.8%、97.7%和94.0%,显著高于23名对照者(非家庭成员)同一基因片段序列的同源性。郝飞等对母婴HCV RNA阳
5、性的血清作HCV包膜糖蛋白E2高可变区(E2HVR)序列分析和比较,结果11例HCV感染的母亲所生的婴儿有5例生后HCV RNA阳性,对其中2例持续HCV RNA阳性的婴儿和其母亲E2HVR序列分析发现,生后母婴间的氨基酸同源性高达93.33%,而2例母亲间同源性62.22%。10.流行病学流行病学以上结果提示丙型肝炎可以发生母婴传播,并可能为宫内感染。但一般认为HCV的母婴传播率较低(10%)。 4.家庭内接触传播 虽然经血传播是丙型肝炎最有效的传播方式,但至少15%30%散发性丙型肝炎病人无经血或肠道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及阴道分泌物中发现HCV RNA阳性,提示性接触及日常生
6、活接触可能传播HCV,但几率较低。 11.病因病因 HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科,其生物性状,基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒,直径3060nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA,长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构: 12.病因病因含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS
7、5)。 HCV是RNA病毒,较易变异,不同地区的分离株只有68.1%91.8%的核苷酸相同,根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为、四个基因型,按其分型,大部分北美、欧洲HCV株属型。日本主要为型,亦有型及型。我国据王宇报道,北方城市以、型为主,南方城市则90%以上为型。13.发病机制发病机制 1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后,随血清中H
8、CV RNA含量的减少,其血清中ALT水平也逐渐下降,以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而,免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现,肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。14.发病机制发病机制HCV颗粒,肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关,而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关,也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制,引起肝细胞结构和功能改变,或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关,HCV无症状携带状态的存在,似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数
9、ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症,其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关,说明无症状携带状态较少见,并进一步支持HCV具有直接致病作用。15.发病机制发病机制 2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚,有时可形成淋巴滤泡,对比研究认为较乙型肝炎明显,淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞,其中许多有活动性表位(epitope),显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触,提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢
10、性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。16.发病机制发病机制在慢性丙型肝炎,细胞毒作用主要由T细胞所致。相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中,非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞,提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇,这种识别受HLA-I类限制,也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明,绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-类分子限制的CD4+细胞(TH
11、-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇,CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关,TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。17.发病机制发病机制HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应,提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。 HCV RNA的E1、E2/NS为高变区,在体内很容易发生变异,并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变,Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇,并攻击破坏肝细胞,这就是HCV RNA变异率越高,其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重
12、要作用。18.发病机制发病机制 3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 非特异性免疫障碍,例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等;血清中可检出非特异性自身抗体,如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体;部分型自身免疫性肝炎抗肝肾微粒体型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性可出现抗-HCV阳性;可出现抗-GOR;肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似,故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系,及其致病意义等均有待进一步研究。19.发病机制发病机制 4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hir
13、amats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时,Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织,特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。 HCV感染的发病机制是复杂的,许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。20.发病机制发病机制 与其他类型肝炎相比,丙型肝炎具有其特征性病理改变,主要有以下几点: 汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性,周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征,具诊断价值。早期病例可见血窦炎
14、性细胞浸润,但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。肝细胞坏死较轻,范围比较局限,而且出现较晚。窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显,并且出现较早,这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。21.发病机制发病机制肝细胞脂肪变性多见,脂肪空泡可为大泡性或小泡性。肝细胞嗜酸性变呈片状,出现于非炎性反应区。 22.临床表现临床表现 1.潜伏期 本病潜伏期为226周,平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短,一般为733天,平均19天。 2.临床经过 临床表现一般较乙型肝炎为轻,多为亚临床无黄疸型,常见单项ALT升高,长期持续不降或反复波动,患者ALT和血清胆红素平均值较低,黄疸持续时间
15、较短。但也有病情较重,临床难与乙型肝炎区别。 丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。据观察,约40%50%发展成为慢性肝炎,25%发展成为肝硬化,余为自限性经过。23.临床表现临床表现急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型,ALT长期波动不降,血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此,临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。 虽一般丙型肝炎临床表现较轻,但亦可见重型肝炎的发生。HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒均可引起重型肝炎,但发生的背景和频率不同。欧美统计资料表明,急性、亚急性重型肝炎的病因以: HBV居多,日本则以HCV居多。推测其原因可能是日本人群HCV感染率远高于欧
16、美,其次是欧美的HCV基因型与日本的不同。24.临床表现临床表现我国尚无详尽资料,多数报道以HBV居多,HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。 3.病毒血症的模式 对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明,HCV血症有如下几种模式: (1)急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症。 (2)急性自限性肝炎伴持续性病毒血症。 (3)持续性病毒血症但不发生肝炎,呈HCV无症状携带者。 (4)慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症。 (5)慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症。 4.HBV与HCV重叠感染 由于HCV与HBV有相似的传播途径,因此同时感染这两种病毒的可能性是存在的,但更多见的是在HBV持续性感染的基础
17、上又感染了HCV。25.临床表现临床表现解放军302医院发现,在HBsAg阳性慢性肝病患者血清中抗-HCV阳性率在轻型慢性肝炎(慢迁肝)为0(0/14);慢性活动型肝炎为24.24%(8/33);慢性重型肝炎为33.33%(3/9)。显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高,推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中,接受输血等医源性感染的机会增多的缘故。另一方面,也有报告指出,HBV/HCV重叠感染的重型肝炎与单纯HBV感染的重型肝炎,二组的胆红素、AST/ALT及病死率比较,有明显的差异。说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯HBV感染的重型肝炎严重。26.临床表现临床表现 有人观察HBV和HCV
18、重叠感染病例的HBV DNA和HCV RNA同时阳性的只占19%,大部是HCV RNA或HBV DNA单项阳性,另外HCV RNA阳性者中几乎都是e抗原阴性病例,提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象。 5.HCV感染与肝细胞性肝癌(HCC) HCV感染与HCC的关系日益受到重视,从HCV感染发展到HCC平均约25年,也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来。各国HCC的抗-HCV检出率报告不一,我国初步报告为10.96%59%。由于HCV具有广泛的异质性,HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系。27.临床表现临床表现日本和美国HCV流行情况基本相似,但在日本与HCV相关的HCC较多,而
19、在美国较少。研究结果表明,型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点,在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用,也为研究HCV致HCC机制提供了分子流行病学依据。 HCV致癌机制与HBV有所不同,已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝细胞DNA中去。有报告认为HBV与HCV的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率,故应注意HCV与HBV共同致癌的作用。28.临床表现临床表现 6.HCV感染与自身免疫性肝炎(AIH) 一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型,其中型AIH指抗核抗体阴性而抗-LKM-I阳性者。最近研究将型AIH分为两个亚型: a型AIH: 年轻人多见,女性为主,有家
20、族性自身免疫性疾病,免疫抑制剂治疗效果好,与HCV感染无关。b型AIH: 多为老年,男性,无家族性自身免疫性疾病,抗病毒治疗优于免疫抑制剂,与HCV感染相关,抗-HCV阳性,抗-GOR阳性,此类患者必要时应查HCV RNA。29.并发症并发症 慢丙肝易发生自身免疫性损害,如关节炎、血管炎、膜增生性肾小球肾炎等。 30.实验室检查实验室检查 1.血象 白细胞总数正常或稍低,分类计数中性粒细胞可减少,淋巴细胞相对增多。 2.尿 急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原即可阳性。 3.肝功能试验: (1)血清胆红素: 病人在黄疸期血清胆红素逐日升高,多在12周内达高峰。 (2)血清酶测定: 血
21、清丙氨酸转氨酶(ALT): 在黄疸出现之前就开始上升,在病极期达峰值,急性肝炎可有极高的酶活性,恢复期随血清胆红素缓慢下降。31.实验室检查实验室检查慢性肝炎时ALT可反复波动,重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降,称为“酶疸分离”,这是病情重笃之征象。 天冬氨酸转氨酶(AST): AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中,线粒体损伤时,血清AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。 在病毒性肝炎时,ALT值高于AST值,尤其在急性病例,AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1,肝硬化时AST、增高常较ALT显著。 ALT
22、、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外,其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高,应注意鉴别。32.实验室检查实验室检查 血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(rGT)等在急慢性肝损害时都可有改变,但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。rGT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高,可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后,rGT增高表示病变仍活动,肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,rGT合成减少,血rGT
23、也下降。 (3)蛋白代谢功能试验: 33.实验室检查实验室检查低清蛋白(A1b)血症是肝脏疾病的一个重要指标,其降低程度取决于肝病的重度和病期。低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前A1b因其半衰期仅1.9天,故在肝实质损害时,变化更为敏感,下降幅度与肝细胞损害程度相一致,其变化机制与Alb相似。 甲胎蛋白(aFP): 在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高,aFP的增高标志肝细胞的再生活跃,在有广泛肝细胞坏死的病人中,aFP增高可能预后较好。34.实验室检查实验室检查病人出现极高的血清aFP水平,以肝细胞性肝癌可能性最大。 血氨测定: 重
24、型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流、糖代谢及能量供应,并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。 血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义,重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少,芳香族氨基酸明显升高,致使支/芳比值下降(正常3.03.5),肝性脑病时甚至可倒置。35.实验室检查实验室检查 (4)凝血酶原时原时间(Pt)及活动度(PTA): 肝病时相关凝血因子合成减少,可引起Pt延长,Pt延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度,且其相关凝血因子半寿期很短,如(46
25、h)、(4860h)、(7296h),因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常预示预后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者,弥漫性血管内凝血时及Vitk缺乏者等情况,应注意鉴别。 (5)脂质代谢有关试验: 36.实验室检查实验室检查血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低,有人认为TC2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清甘油三酯(TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。 4.肝纤维化的血清学诊断 慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡,致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、
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