第03章-毒物在机体内的生物转化课件.ppt

1、1.1.生物转化的概念生物转化的概念 生物转化生物转化（biotransformation）是指外源化学物是指外源化学物 在机体内经多种酶催化而发生的一系列化学变化，产在机体内经多种酶催化而发生的一系列化学变化，产 生一些分解产物或衍生物的过程。生一些分解产物或衍生物的过程。 担负生物转化的器官主要是担负生物转化的器官主要是肝脏肝脏。其他器官如肾脏、。其他器官如肾脏、 小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 代谢物代谢物 (metabolites)是指生物转化的产物。是指生物转化的产物。 解毒解毒(detoxification)(detox

2、ification) or 生物失活生物失活(biological (biological deactivation): deactivation): 大部分外源化学物经过生物转化，其代谢产物毒性降低或消大部分外源化学物经过生物转化，其代谢产物毒性降低或消失，易于排出体外。失，易于排出体外。 致死性合成致死性合成(metabolic activation(metabolic activation，metabolic metabolic toxication) or toxication) or 生物活化生物活化(biological activation)(biological activat

3、ion)： 部分外源化学物经过生物转化，其毒性被增强的现象。部分外源化学物经过生物转化，其毒性被增强的现象。代谢解毒：化学物代谢解毒：化学物( (毒性毒性) ) 中间产物中间产物( (低毒性或无毒性低毒性或无毒性) ) 产物产物( (无毒性无毒性) ) 代谢活化：化学物代谢活化：化学物( (无毒性无毒性) ) 活性中间产物活性中间产物( (毒性毒性) ) 产物产物( (无毒性无毒性) ) 2.2.外源化学物的生物转化过程外源化学物的生物转化过程(1)(1) 第一相反应（第一相反应（phase biotransformationphase biotransformation） 相反应相反应(ph

4、ase I biotransformation)(phase I biotransformation)指经过氧化、还原指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，水溶性增高并成为适合于等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。相反应的底物。氧化（氧化（oxidation） 还原（还原（reduction） 水解（水解（hydrolysis） 毒性毒性改变改变（升高或降低），极性（升高或降低），极性 类型类型 (2) (2) 第二相反应（第二相反应（phase b

5、iotransformationphase biotransformation） 类型类型：结合反应（结合反应（conjugation reaction ）水溶性水溶性,易排泄易排泄 相反应相反应(phase biotransformation )(phase biotransformation )指具有一指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子定极性的外源化学物与内源性辅因子( (结合基团结合基团) )进行化学结进行化学结合的反应合的反应(conjugation)(conjugation)。内源性辅因子需要经生物合成来提。内源性辅因子需要经生物合成来提供。供。 除乙酰基和甲基结合反应外，其他

6、除乙酰基和甲基结合反应外，其他相反应都使外源化相反应都使外源化学物的学物的水溶性水溶性显著增加，显著增加，促进其排泄促进其排泄。3.3.外源化学物的生物转化结果外源化学物的生物转化结果1 1）极性）极性 ，水溶性，水溶性，易排泄，易排泄2 2）毒性）毒性，代谢物毒性低于母体化合物，代谢物毒性低于母体化合物3 3）有些代谢产物毒性）有些代谢产物毒性 eg: eg:对硫磷对硫磷 对氧磷对氧磷 13 13mg/kg 3.5 3.5mg/kg 致癌物的活化：致癌物的活化：大多数致癌物本身并不致癌，但在大多数致癌物本身并不致癌，但在生物转化过程中形成的中间代谢物往往具有致癌作用。生物转化过程中形成的中间

7、代谢物往往具有致癌作用。4 4）有些外源化学物质在体内不被代谢）有些外源化学物质在体内不被代谢4.4.外源化学物生物转化的第外源化学物生物转化的第相反应类型相反应类型5.5.外源化学物生物转化的第外源化学物生物转化的第相反应类型相反应类型 终毒物终毒物(ultimate toxicant) 是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。6.6.外源化学物代谢活化产物外源化学物代谢活化产物终毒物终毒物一、外源化学物本身就是终毒物一、外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁， 氨基糖苷类，环氧乙烷，异氰酸甲酯，重金属离子， 氰化氢，一氧

8、化碳和蛇毒等。二、外源化学物本身相对无毒性二、外源化学物本身相对无毒性，经体内的代谢活化后， 毒性增强，转为终毒物（亲电子剂、自由基、亲核剂、 氧化还原产物）。三、外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生三、外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生， 如氧自由基爆发，脂质过氧化物大量蓄积等。 生物解毒生物解毒又称代谢解毒代谢解毒(metabolic detoxification)，是指外源化学物经生物转化形成毒性低而易于排泄的代谢产物。 生物转化对大部分外源化学物起代谢解毒代谢解毒作用，因此一般将催化生物转化相反应和相反应得酶统称为解毒酶类解毒酶类(detoxification e

9、nzymes)。 对某些化学物来说，解毒代谢可与活化代谢竞争。解毒可通过多种途径进行，依赖于毒物的化学性质。 7. 7. 生物解毒生物解毒(1) 无功能基团毒物的解毒 (2) 亲电子剂的解毒 (3) 自由基的解毒 (4) 亲核剂的解毒 (5) 蛋白毒素的解毒 胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中发现的几种毒素(如a，-环蛇毒素，永良部海蛇毒素(erabutoxin)，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白(thioredoxin)可使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。 (1)(1)外源化学物的代谢

10、可能涉及连续的步骤。外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。相反应之后可接着进行一种或几种相反应。而且，外源化学物可能经历几种相反应，也可以发生循环的代谢方式或可逆的代谢方式，在进一步的代谢转化中，可能将解毒产物转变成毒性产物。 (2)(2)很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。学活性不同的代谢产物。在这些途径之间、代谢解毒和代谢活化之间的平衡和竞争对于外源化学物的毒性有重要的意义。活性中间代谢产物不稳定，所以在其产生部位附近的生物大分子就成了活性中间代谢产物毒作用的靶。由于肝细胞是体内主要的代谢器官，所以肝脏成为

11、许多外源化学物的靶器官。外源化学物被代谢活化速度与代谢解毒速度之间的平衡就左右着受损害的组织部位和强度。 8. 8. 外源化学物的代谢活化和代谢解毒外源化学物的代谢活化和代谢解毒 (3)(3)外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活化可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或相反应，并可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至包含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些硝基芳香化学物的毒性起重要的作用。 (4)(4)某些外源化学物的代谢过程中自身并不转变成活性代谢某些外源化学物的代谢过程中自身并不转变成活性代谢产物产物，但

12、伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过氢氧自由基、过氧化氢、羟自由基，如醌的一电子还原等。氧化应激是某些外来化学物毒作用的重要机制。 (5) (5)机体对外来化学物的代谢能力是有限度的。机体对外来化学物的代谢能力是有限度的。并且其代谢反应的速率也可以改变，这可能由于涉及辅因子(如NADPH)和辅底物(如GSH，PAPS，O2)的供应、在特定组织中酶的浓度、与其他底物(可能为内源性底物)的竞争等。当外源化学物的一种代谢途径的饱和及代谢速率的改变可影响代谢产物在组织中的浓度及化学物原型和代谢产物的半衰期，也可引起中间代谢产物的蓄积，并影响其毒性作用。例如，对乙酰氨基酚(acetaminop

13、hen，扑热息痛)的过氧化物酶依赖性共氧化反应和经P-450催化脱氢的活化代谢产物的解毒是依赖GST催化的GSH结合反应。 毒物代谢酶的毒物代谢酶的分布分布： 肝脏肝脏：毒物代谢的主要器官：毒物代谢的主要器官 内质网内质网（微粒体微粒体）或脂质的可溶部分（）或脂质的可溶部分（胞浆胞浆） 肝药酶肝药酶（肝脏微粒体细胞色素（肝脏微粒体细胞色素P450P450酶系统）酶系统） 毒物代谢的主要承担者毒物代谢的主要承担者 毒物代谢酶的毒物代谢酶的特点特点： 特异性低；特异性低； 具有个体差异；具有个体差异； 具有多种功能；具有多种功能； 可以被诱导或抑制。可以被诱导或抑制。毒物代谢酶毒物代谢酶外源化学物

14、代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导 诱导诱导(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为的物质称为诱导剂诱导剂(inducer)。 P-450 P-450系的诱导剂有系的诱导剂有5 5类：类： 巴比妥类；巴比妥类；多环芳烃类；多环芳烃类；醇酮醇酮 甾类；甾类；氯贝特氯贝特( (安妥明安妥明) )类过氧化物酶体诱导剂类过氧化物酶体诱导剂 诱导剂的影响：诱导剂的影响：(1)(1)若仅经若仅经一个途径一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。若

15、经代代谢，诱导可增加其代谢速率。若经代谢解毒，诱导可降低毒性。谢解毒，诱导可降低毒性。 (2)(2)若经若经几个途径几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。(3)(3)如被诱导的同工酶如被诱导的同工酶不涉及不涉及某化学物的某化学物的代谢代谢，则诱导不影，则诱导不影响该化学物的代谢。响该化学物的代谢。(4)(4)诱导还诱导还可改变可改变酶促反应的酶促反应的立体化学特异性立体化学特异性。 外源化学物代谢酶的抑制外源化学物代谢酶的抑制抑制类型抑制类型(1)(1)可逆或不可逆性结合可

16、逆或不可逆性结合; (2); (2)发生竞争性抑制发生竞争性抑制; ;(3)(3)减少酶的合成减少酶的合成; (4); (4)破坏酶破坏酶; ;(5)(5)变构作用变构作用; (6); (6)缺乏辅因子缺乏辅因子. . eg: 许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使 其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。 酶抑制剂：西咪替丁、酮康唑、口服避孕药等。酶抑制剂：西咪替丁、酮康唑、口服避孕药等。 （1）遗传生理因素）遗传生理因素有动物的有动物的物种、性别、年龄物种、性别、年龄等。等。 （2）代谢是

17、化学物毒作用的决定因素。）代谢是化学物毒作用的决定因素。常体现在代谢常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性代谢酶的多态性也也是影响毒性反应个体差异的重要因素。是影响毒性反应个体差异的重要因素。9. 9. 影响生物转化的因素影响生物转化的因素 环境因素：环境因素：各种环境因素主要通过影响代各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱代谢酶的诱导和抑制、代谢饱和状态（？）。导和抑制、代谢饱和状态（？）。 其他影响因素：其他影响因素：营养状态、疾病营养状态、疾病等。等。