生物医用材料生物相容性及其评价方法课件.ppt
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- 生物 医用 材料 相容性 及其 评价 方法 课件
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1、生物医用材料生物相容性及其评生物医用材料生物相容性及其评价方法价方法生物相容性概念生物相容性概念l生物相容性是生物医用材料与人体之间相生物相容性是生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应的一种概念。应的一种概念。l 换言之:换言之:生物相容性两大原则生物相容性两大原则 l 生物安全性原则生物安全性原则 l 生物功能性原则生物功能性原则 生物安全性原则生物安全性原则l 生物安全性原则生物安全性原则 目的在于消除生物材料对人体器官的目的在于消除生物材料对人体器官的破坏性破坏性, ,比如细胞毒性和致癌性比如细胞毒性和致癌性l 生物材料对于
2、宿主是异物在体内必定生物材料对于宿主是异物在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。生物会产生某种应答或出现排异现象。生物材料如果要成功至少要使发生的反应材料如果要成功至少要使发生的反应被宿主接受,不产生有害作用。因此要被宿主接受,不产生有害作用。因此要对生物材料进行生物安全性评价,即生对生物材料进行生物安全性评价,即生物学评价。物学评价。生物功能性原则生物功能性原则l 是指其在特殊应用中是指其在特殊应用中“能够激发宿主恰能够激发宿主恰当地应答当地应答”的能力。的能力。l 随着对生物材料生物相容性的深入研究,随着对生物材料生物相容性的深入研究,人们发现不仅要对生物材料的毒副作用人们发现不仅要对生
3、物材料的毒副作用要进行评价,还要进一步评价生物材料要进行评价,还要进一步评价生物材料对生物功能的影响。对生物功能的影响。生物相容性反应生物相容性反应生物学反应生物学反应材料反应材料反应生物学反应生物学反应l血液反应l免疫反应l组织反应血液反应血液反应l 血小板血栓血小板血栓l 凝血系统激活凝血系统激活l 纤溶系统激活纤溶系统激活l 溶血反应溶血反应l 白细胞反应白细胞反应l 细胞因子反应细胞因子反应l 蛋白黏附蛋白黏附免疫反应免疫反应l 补体系统激活补体系统激活l 体液免疫反应体液免疫反应l 细胞免疫反应细胞免疫反应组织反应组织反应l 炎症反应炎症反应l 细胞黏附细胞黏附l 细胞增值细胞增值l
4、 形成囊膜形成囊膜l 细胞质的转变细胞质的转变材料反应材料反应l 物理性质变化物理性质变化l 化学性质变化化学性质变化引起生物医用材料变化的因素引起生物医用材料变化的因素l血液相容性血液相容性l组织相容性(一般生物相容性)组织相容性(一般生物相容性)l 血液相容性血液相容性:材料用于心血管系统与血液直接接触,主材料用于心血管系统与血液直接接触,主要考察与血液的相互作用;要考察与血液的相互作用;l 组织相容性组织相容性:材料与心血管系统外的组织和器官接触,材料与心血管系统外的组织和器官接触,主要考察与组织的相互作用。主要考察与组织的相互作用。血液相容性要求血液相容性要求l抗血小板血栓形成;抗血小
5、板血栓形成;l抗凝血性;抗凝血性;l抗溶血性;抗溶血性;l抗白细胞减少性;抗白细胞减少性;l抗补体系统抗进性;抗补体系统抗进性;l抗血浆蛋白吸附性;抗血浆蛋白吸附性;l抗细胞因子吸附性抗细胞因子吸附性. .组织相容性要求组织相容性要求l 细胞黏附性;细胞黏附性;l 无抑制细胞生长性;无抑制细胞生长性;l 细胞激活性;细胞激活性;l 抗细胞原生质变化性;抗细胞原生质变化性;l 抗炎症性;抗炎症性;l 无抗原性;无抗原性;l 无诱变性;无诱变性;l 无致癌性;无致癌性;l 无致畸性。无致畸性。l 组织相容性的两个问题:组织相容性的两个问题: 生物医用材料与炎症;生物医用材料与炎症; 生物医用材料与
6、肿瘤。生物医用材料与肿瘤。l 血液相容性的两个问题:血液相容性的两个问题: 生物医用材料与血小板;生物医用材料与血小板; 生物医用材料与补体系统。生物医用材料与补体系统。l 非感染性炎症:非感染性炎症:由于植入物中微量小分子物质渗出,由于植入物中微量小分子物质渗出,刺激组织所引起的炎症反应;刺激组织所引起的炎症反应;l 感染性炎症:感染性炎症:生物医用材料和医用装置植入人体内生物医用材料和医用装置植入人体内后,由于植入物灭菌不彻底或植入被后,由于植入物灭菌不彻底或植入被污染的无菌材料而引起的并发症。污染的无菌材料而引起的并发症。生物医用材料与炎症生物医用材料与炎症l 植入手术过程中对皮肤或组织
7、造成损伤,植入手术过程中对皮肤或组织造成损伤,给微生物提供侵入体内组织的机会;给微生物提供侵入体内组织的机会;l 植入生产过程中已被细菌污染的材料和制植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染;品或无菌材料已被污染;l 植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性,增加了局部组织易感染性;应性,增加了局部组织易感染性;l 植入材料能抑制和吸附补体植入材料能抑制和吸附补体C3aC3a、C5aC5a,增,增加了多核白细胞在植入局部组织中的数量,加了多核白细胞在植入局部组织中的数量,使抑制局部炎症反应的能力减弱。使抑制局部炎症反应的能力减弱。造成细菌性感
8、染的原因有以下几点:造成细菌性感染的原因有以下几点:生物医用材料与肿瘤生物医用材料与肿瘤l 诱发肿瘤的可能因素:诱发肿瘤的可能因素:l 与植入材料的外形有明显的相关性;与植入材料的外形有明显的相关性;l 与植入材料的埋植方法有关;与植入材料的埋植方法有关;l 与植入材料表面的粗糙程度有关;与植入材料表面的粗糙程度有关;l 被致癌物污染的材料或生物老化时能释放致癌物被致癌物污染的材料或生物老化时能释放致癌物质的材料,在植入动物体内能诱发恶性肿瘤;质的材料,在植入动物体内能诱发恶性肿瘤;l 与植入材料在体内形成的纤维包膜厚度有关;与植入材料在体内形成的纤维包膜厚度有关;l 材料中残留的有毒性或有刺
9、激性的小分子物质使材料中残留的有毒性或有刺激性的小分子物质使局部组织长期受毒或受刺激,可诱发恶性肿瘤。局部组织长期受毒或受刺激,可诱发恶性肿瘤。生物医用材料与血小生物医用材料与血小板板生物医用材料与补体系统生物医用材料与补体系统l 补体是血液中的一群蛋白质,在机体抵御补体是血液中的一群蛋白质,在机体抵御感染中起重要作用。感染中起重要作用。l 补体活化:补体各成分按一定顺序呈链锁补体活化:补体各成分按一定顺序呈链锁的酶促反应。的酶促反应。l 补体系统激活的两条途径:补体系统激活的两条途径:l 经典激活途径;经典激活途径;l 旁路激活途径(替代途径)。旁路激活途径(替代途径)。补体激活对机体产生的
10、影响补体激活对机体产生的影响l C3aC3a、C5aC5a被称为过敏素,可引起患者过敏症状被称为过敏素,可引起患者过敏症状l 在透析时观察到患者有血氧下降或低血压现象在透析时观察到患者有血氧下降或低血压现象l C3bC3b将引起白细胞在材料表面黏附,通过释放血将引起白细胞在材料表面黏附,通过释放血小板激活因子促进血小板聚集,参与血栓的形成小板激活因子促进血小板聚集,参与血栓的形成l 出现慢性并发症出现慢性并发症l 植入物的表面黏附大量的白细胞植入物的表面黏附大量的白细胞生物医用材料的生物相容性评价生物医用材料的生物相容性评价l 生物医用材料的安全性从广义上讲应生物医用材料的安全性从广义上讲应该
11、包括物理性能、化学性能、生物学该包括物理性能、化学性能、生物学性能及临床研究等四个方面;性能及临床研究等四个方面;l 从狭义上讲是指生物学评价。从狭义上讲是指生物学评价。生物学评价项目的选择生物学评价项目的选择l 不同用途的生物医用材料和医疗器械的生物学评不同用途的生物医用材料和医疗器械的生物学评价项目的内容和水平都不相同。具体如下:价项目的内容和水平都不相同。具体如下:l 接触部位有体表和体内组织、骨骼、牙、血液;接触部位有体表和体内组织、骨骼、牙、血液;l 接触方式有直接接触和间接接触;接触方式有直接接触和间接接触;l 接触时间是:接触时间是: 暂时接触不大于暂时接触不大于24h,24h,
12、 短、中期接触长于短、中期接触长于24h24h至至3030日,日, 长期接触长于长期接触长于3030日;日;l 用途:一般功能、生殖与胚胎发育及生物降解。用途:一般功能、生殖与胚胎发育及生物降解。生物材料生物学评价标准的发展生物材料生物学评价标准的发展l19821982年美国国家标准学会和牙科协会年美国国家标准学会和牙科协会(ANSI/ADA)(ANSI/ADA)公布了评价生物相容性实验标准公布了评价生物相容性实验标准草案。草案。l国际标准化组织国际标准化组织( ISO )( ISO )于于19971997年年 以以10993 10993 编号发布了编号发布了17 17 个相关标准个相关标准
13、。l我国全国医疗器械生物学评价标准化技术委我国全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会成功将员会成功将ISO10993ISO10993系列标准转化为国家标系列标准转化为国家标准准医疗器械生物学评价医疗器械生物学评价生物学评价标准生物学评价标准l 美国美国ASTM(F748-82)ASTM(F748-82)标准;标准;l 美、英、加拿大三国标准;美、英、加拿大三国标准;l ISOISO生物学评价标准;生物学评价标准;l 我国生物学评价试验选择标准。我国生物学评价试验选择标准。ISOISO生物学评价标准生物学评价标准ISOISO生物学评价标准特点生物学评价标准特点l 明确了医疗装置的分类,将接触部位
14、分为表面接触、明确了医疗装置的分类,将接触部位分为表面接触、体外与体内接触、体内植入三大类;体外与体内接触、体内植入三大类;l 在接触时间上将小于在接触时间上将小于24h24h的接触列为一时接触,短、的接触列为一时接触,短、中期接触时间大于中期接触时间大于24h24h至至3030天,天,3030天以上为长期接天以上为长期接触;触;l 将生物学评价试验分为基本评价试验和补充评价试将生物学评价试验分为基本评价试验和补充评价试验两大类;验两大类;l 将亚慢性、亚急性毒性试验列入基本评价试验项目将亚慢性、亚急性毒性试验列入基本评价试验项目中,取消了热原试验项目;中,取消了热原试验项目;l 在补充评价试
15、验中增加了生殖与发育毒性和生物降在补充评价试验中增加了生殖与发育毒性和生物降解试验两个项目。解试验两个项目。我国生物学评价标准与国际标准的不同我国生物学评价标准与国际标准的不同l 将热原试验列为基本评价的生物学评价试将热原试验列为基本评价的生物学评价试验;验;l 将溶血试验列为一项生物学评价试验;将溶血试验列为一项生物学评价试验;l 将亚急性(亚慢性)毒性试验列入补充评将亚急性(亚慢性)毒性试验列入补充评价部分价部分。生物学评价试验特点生物学评价试验特点l 大部分体内、外生物学试验检测样品用材料浸提大部分体内、外生物学试验检测样品用材料浸提液,用液,用121121摄氏度生理盐水摄氏度生理盐水6
16、0min60min浸提进行试验;浸提进行试验;l 直接用材料和医疗器械植入体内,与组织、血液直接用材料和医疗器械植入体内,与组织、血液或体表组织、血液接触进行试验;或体表组织、血液接触进行试验;l 大部分的体内试验是通过外科无菌手术操作方式大部分的体内试验是通过外科无菌手术操作方式进行的;进行的;l 进行体外细胞培养,观察样品的细胞毒性,测定进行体外细胞培养,观察样品的细胞毒性,测定浸提液或材料对细胞溶解(细胞死亡)、抑制生浸提液或材料对细胞溶解(细胞死亡)、抑制生长的毒性作用;长的毒性作用;l致癌试验是用不同形状、大小、表面状态的材料植入体内某致癌试验是用不同形状、大小、表面状态的材料植入体
17、内某一部位,观察动物整个寿命期材料和医疗器械对体内潜在的一部位,观察动物整个寿命期材料和医疗器械对体内潜在的致癌作用;致癌作用;l血液相容性试验是通过材料和医疗器械直接接触血液,首先血液相容性试验是通过材料和医疗器械直接接触血液,首先观察对血小板激活、血栓形成的凝血作用,其次观察血浆蛋观察对血小板激活、血栓形成的凝血作用,其次观察血浆蛋白、血液由形成分和补体系统、细胞因子的作用;白、血液由形成分和补体系统、细胞因子的作用;l植入试验是将生物材料和医疗器械埋入动物体内某些部位,植入试验是将生物材料和医疗器械埋入动物体内某些部位,断肠埋入不同时间材料对局部的组织病理学的改变;断肠埋入不同时间材料对
18、局部的组织病理学的改变;l降解试验是采用各种体内外方法,测定材料和医疗器械的降降解试验是采用各种体内外方法,测定材料和医疗器械的降解程度、力学强度的变化,了解降解产物在体内的吸收、分解程度、力学强度的变化,了解降解产物在体内的吸收、分布、代谢过程,评价材料对机体的有害作用。布、代谢过程,评价材料对机体的有害作用。生物相容性评估趋势生物相容性评估趋势整体动物整体动物细胞水平细胞水平分子水平分子水平生物相容性评估发展生物相容性评估发展体内植入体内植入体外细胞体外细胞毒性实验毒性实验生物相容性评估发展趋势生物相容性评估发展趋势形态,数量形态,数量功能功能形态,数量形态,数量光学显微镜光学显微镜形态,
19、数量形态,数量 电子扫描显电子扫描显微镜(微镜(SEMSEM)形态,数量形态,数量相差显微镜相差显微镜功能功能l 四甲基偶氮唑盐微量酶反应色法(四甲基偶氮唑盐微量酶反应色法(MTT MTT 法)法) l 荧光染色法荧光染色法 l 流式细胞光度术(流式细胞光度术(Flow cytometryFlow cytometry, FCM, FCM) l 放射性同位素摄入法放射性同位素摄入法 l四甲基偶氮唑盐微量酶反应色法四甲基偶氮唑盐微量酶反应色法 l 1983年年Mosroam提出,是测定细胞的代谢功能提出,是测定细胞的代谢功能l 原理:线粒体琥珀酸脱氢酶能催化四甲基偶氮唑原理:线粒体琥珀酸脱氢酶能催
20、化四甲基偶氮唑盐(盐(MTTMTT)形成兰色甲替。)形成兰色甲替。 l 特点:形成数目的多寡与活细胞数目和功能状态特点:形成数目的多寡与活细胞数目和功能状态呈正相关,该法简便迅速、不接触同位素、而敏呈正相关,该法简便迅速、不接触同位素、而敏感性同位素法接近。感性同位素法接近。l 缺点:该法缺点是甲替有时易聚集成团影响结果缺点:该法缺点是甲替有时易聚集成团影响结果的难确性的难确性。 将细胞与乙酰乙酸荧光素将细胞与乙酰乙酸荧光素(FDA)(FDA)和溴化乙锭和溴化乙锭(EB)(EB)一起培养一起培养, FDA, FDA能够进入细胞内部并转化为荧光能够进入细胞内部并转化为荧光素素, , 荧光素荧光素
21、, , 在适当的激发波长在适当的激发波长下发出绿色荧光。下发出绿色荧光。EBEB不能穿过完不能穿过完整的细胞膜整的细胞膜, , 但如果细胞膜已经但如果细胞膜已经被破坏被破坏, EB, EB就能够进入细胞并且就能够进入细胞并且与核酸尤其是细胞核内的与核酸尤其是细胞核内的DNA DNA 紧紧密结合密结合, , 这时看到的是橘红或红这时看到的是橘红或红色的荧光。色的荧光。荧光染色法荧光染色法荧光染色法荧光染色法 l 原理:是当细胞受到损伤时,细胞膜的选原理:是当细胞受到损伤时,细胞膜的选择通透性屏障作用消失,利用乙酰乙酸荧择通透性屏障作用消失,利用乙酰乙酸荧光素和溴化乙锭快速进出细胞膜受损的细光素和
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