泰阁替加环素泰阁替加环素产品基础课件.pptx
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1、内容:内容:l 结构与作用机制结构与作用机制l 药代动力学特性(分布、代谢、排泄)药代动力学特性(分布、代谢、排泄)l 安全性安全性l 权威指南推荐权威指南推荐替加环素替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物甘氨酰环类的新型抗菌药物简介简介在在9 位上增加甘氨酰位上增加甘氨酰氨基氨基替加环素替加环素 :第一个甘氨酰环素类抗菌药物:第一个甘氨酰环素类抗菌药物 增强了体外抗菌活性和抗菌谱增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G(G+ +/G/G- -/ /非典型病原体非典型病原体/ /厌氧菌厌氧菌) ) 避免了四环素类的耐药机制避免了四环素类的耐药机制 通过与核糖体通过与核糖体30S 30S 亚单位结合、阻止氨酰
2、化亚单位结合、阻止氨酰化tRNAtRNA分子进入核糖体分子进入核糖体A A 位而抑制细菌蛋白质合成位而抑制细菌蛋白质合成1、产品说明书。、产品说明书。2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25. 替加环素通过与核替加环素通过与核糖体糖体30S 亚单位结亚单位结合、阻止氨酰化合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖分子进入核糖体体A 位而抑制细菌位而抑制细菌蛋白质合成蛋白质合成1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保
3、护和外排泵机制核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵机制 外排泵无法识别替加环素,不会将其泵出外排泵无法识别替加环素,不会将其泵出 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 结合位点不同,结合方式独特结合位点不同,结合方式独特 具有很高的结合力具有很高的结合力1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.抗生素作用靶位改变抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰如青霉素结合蛋白的修饰与与-内酰胺类抗生素
4、耐内酰胺类抗生素耐药相关药相关(包括碳青霉烯类等包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解抗生素酶的降解与与-内酰胺类抗生素耐药相关内酰胺类抗生素耐药相关 DNA解旋酶突变解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关与喹诺酮类的耐药相关3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.泰阁泰阁有效对抗多种耐药机制有效对抗多种耐药机制 泰阁泰阁对常见致病菌对常见致病菌(包括耐药菌包括耐药菌)抗菌活性强抗菌活性强替加环素为时间依赖性抗菌药物,并具有中至长时间的替加环素为时间依赖性抗菌药物,并具有中至长时间的PAE,因,因此,其此,
5、其PK/PD的评价参数为的评价参数为AUC/MIC 4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 对肺炎链球菌对肺炎链球菌PAE为为8.9h1、体外试验显示,替加环素对各种金葡菌的、体外试验显示,替加环素对各种金葡菌的PAE可持续可持续3.4-4h,对大肠埃希菌,对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续可持续1.8-2.9h2、一一项项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示,显示, 替加环素体内的替加环素
6、体内的PAE持续时间极长,对肺炎链球菌为持续时间极长,对肺炎链球菌为8.9h1121.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.替加环素的药代动力学特点替加环素的药代动力学特点aCmax = 0.87 g/mLCmin = 0.13 g/mLAUC0-24h = 4.7 gh/mLt = 42.4 h目前仅有静脉剂型目前仅有静脉剂型时间时间(h)替加环素预测血清浓度替加环素预测血清浓度(g/ml)a:首剂给予替加环素首剂给予替加环素100mg ,
7、随后每,随后每12h 给予给予50mg,输注,输注30分钟。分钟。Cmax :血药峰浓度;:血药峰浓度;Cmin :血药谷浓度;:血药谷浓度;AUC:药物浓度:药物浓度-时间曲线下面积;时间曲线下面积;t :药物半衰期:药物半衰期替加环素广泛分布于身体各组织替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升升(7至至9 L/kg),且其分布范围要超过血浆的分且其分布范围要超过血浆的分布容积,可广泛分布到全身各个布容积,可广泛分布到全身各个组织组织根据临床研究观察根据临床研究观察(0.1至至1.0 g/mL),替加环素的体外血浆蛋白结合率约为
8、,替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至至89%1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.血清血清AUC24比值比值部位部位/组织组织AUC0-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a38倍倍23/14结肠结肠a2.3倍倍2.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b比血浆低比血浆低26%1.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b78倍倍134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b比血浆高比血浆高32%
9、2.28/1.73肺组织肺组织a8.6倍倍2.0/2.0滑液滑液b0.58倍倍0.3/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3a. 患者手术前接受单剂患者手术前接受单剂100mg静脉滴注;多剂替加环素用药数据并未评估静脉滴注;多剂替加环素用药数据并未评估b. 健康人体接受首剂健康人体接受首剂100mg静脉滴注,随后每静脉滴注,随后每12小时接受小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注代谢代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中,替加环替加环素的男性健康志愿者中,替加环素是尿液和粪便中发现的主要素是尿液和粪便中发现的
10、主要14C 标记物质,但也标记物质,但也可见葡萄糖醛酸苷、可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异乙酰代谢产物和替加环素异构体,每种成分不超过给药剂量的构体,每种成分不超过给药剂量的10%排泄排泄双通道排泄途径,约双通道排泄途径,约有有59%通过胆汁通过胆汁/粪便排泄消除粪便排泄消除,33%经尿液排泄经尿液排泄总剂量的总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性代谢产物没有任何活性1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32
11、Suppl 4:S215-222.胆汁胆汁/ /粪便粪便尿尿其他其他约有约有59%*通过胆汁通过胆汁/粪粪便排泄消除便排泄消除33%*经尿液排泄经尿液排泄*:8%经其他途径排泄经其他途径排泄泰阁泰阁肝肾双通道排泄,安全性好肝肾双通道排泄,安全性好 肾脏安全性良好,肾脏安全性良好,肾功能不肾功能不全及血液透析患者无需调整全及血液透析患者无需调整剂量剂量 肝脏安全性良好,肝脏安全性良好,轻中度肝轻中度肝功能损害患者无需调整剂量功能损害患者无需调整剂量 老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量1.1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书安全性安全性良好良好药物药物潜在的相互作
12、用潜在的相互作用地高辛地高辛 地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此,地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此,替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令华法令 替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比比(INR)的影响的影响 华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响 替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验间或其他合适的抗凝试验细胞色素细胞色素P450 预期替加环素不会改变需经细胞色素预期
13、替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程 预期那些抑制或诱导预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率影响替加环素的清除率口服避孕药口服避孕药 抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低作用降低1、产品说明书。、产品说明书。 全身各系统全身各系统不良事件不良事件替加环素替加环素(n=2514)对照组对照组a(n=2307)全身全身腹痛腹痛64脓肿脓肿33乏力乏力32头痛头痛67头痛头痛85心血管系统心血管系统静脉炎静脉炎34消化系统消化
14、系统腹泻腹泻1211消化不良消化不良22恶心恶心2613呕吐呕吐189a. 万古霉素万古霉素/氨曲南、亚胺培南氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑唑胺。胺。b. 替加环素治疗组患者的替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗异常情况更常见于治疗期后,而对照组患者更常见于治疗中期后,而对照组患者更常见于治疗中替加环素临床研究中的常见不良反应替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心为轻至中度的恶心和呕吐和呕吐1.1.泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书全身各系统不良事件全身各系统不良事件替加环素替加环素(n=2514)对照组
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