最新免疫抑制剂-汇总课件.ppt
- 【下载声明】
1. 本站全部试题类文档,若标题没写含答案,则无答案;标题注明含答案的文档,主观题也可能无答案。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
2. 本站全部PPT文档均不含视频和音频,PPT中出现的音频或视频标识(或文字)仅表示流程,实际无音频或视频文件。请谨慎下单,一旦售出,不予退换。
3. 本页资料《最新免疫抑制剂-汇总课件.ppt》由用户(三亚风情)主动上传,其收益全归该用户。163文库仅提供信息存储空间,仅对该用户上传内容的表现方式做保护处理,对上传内容本身不做任何修改或编辑。 若此文所含内容侵犯了您的版权或隐私,请立即通知163文库(点击联系客服),我们立即给予删除!
4. 请根据预览情况,自愿下载本文。本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
5. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007及以上版本和PDF阅读器,压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 最新 免疫抑制剂 汇总 课件
- 资源描述:
-
1、免疫抑制剂免疫抑制剂 汇总汇总OKT3和其他单抗和其他单抗环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮质激素糖皮质激素FK778 FTY720 CTLA-4-Ig移植物抗宿主病移植物抗宿主病病理生理学病理生理学抗原识别抗原识别T T细胞活化、细胞活化、 增殖分化增殖分化 效应阶段效应阶段 IL-2R糖皮质激素糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白融合蛋白紫外线紫外线环孢素环孢素AFK506糖皮质激素糖皮质激素雷帕霉素雷帕霉素硫唑嘌呤硫唑嘌呤甲氨喋呤甲氨喋呤咪唑立宾咪唑立宾霉酚酸酯霉酚酸酯布喹那布喹那环磷酰胺环磷酰胺X射线射线抗原活化抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体
2、抗体: TCRCD3/CD4/8CD45RB抗抗IL-2R细胞毒药物细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂免疫抑制剂抗体类药物抗体类药物T细细胞胞IL-2是是T细胞的生长因子,对细胞的生长因子,对T细胞的活化增殖是必需的细胞的活化增殖是必需的。 常见免疫抑制剂简要分类1.免疫亲合素结合类免疫亲合素结合类 a) Calcineurin 抑制剂抑制剂: CsA, FK506 b) TOR抑制剂抑制剂: 雷帕霉素及类似药物雷帕霉素及类似药物2.抑制细胞分裂抑制细胞分裂/核酸代谢核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物非选择细胞毒药物: CTX b) 淋巴细胞选择性淋巴细胞选择性:M
3、MF, Mizoribine, leflunomide3.Natural Substance a)糖皮质激素类糖皮质激素类 b)雷公藤内酯醇雷公藤内酯醇(Triptolide)1.抗体类(针对抗体类(针对B细胞、细胞、T细胞)细胞) a)多克隆抗淋巴细胞多克隆抗淋巴细胞: ALG,抗胸腺球蛋白抗胸腺球蛋白 b)鼠单抗鼠单抗:抗抗-CD3(OKT3),抗抗-CD4(OKT4),抗抗LFA,抗抗-ICAM c)人鼠嵌合:抗人鼠嵌合:抗CD25单抗(巴利昔单抗)单抗(巴利昔单抗) d)人源化人源化: 抗抗- IL2R chain(CD25)单抗(达珠单抗),抗)单抗(达珠单抗),抗CD52抗体抗体
4、(阿仑单抗)(阿仑单抗)2.融合蛋白质融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类球蛋白类:CTLA(细胞毒性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原 )-4 lg; 毒素类毒素类: IL2 toxin 3.细胞因子及其受体细胞因子及其受体TNF受体抗体受体抗体 (immunophilin binding agents)亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。亲免素是可结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型:三种类型:环孢亲和素环孢亲和素环孢素环孢素A A; FKFK结合蛋白结合蛋白FK506FK506、西罗莫司、西罗莫司/ /雷帕霉素;雷帕霉素; 微小菌素。微小菌素。环孢菌素是
5、环孢菌素是2020世纪世纪7070年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌( (多孢木霉菌多孢木霉菌) )分泌的分泌的1111个氨基酸组成的环形肽。个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属他克莫司是从链霉菌属( (筑波链霉菌筑波链霉菌) )分离出来的一种大环内酯类分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。免疫抑制剂。环孢素环孢素A A和他克莫司属和他克莫司属钙调磷酸酶钙调磷酸酶(calcineurin(calcineurin,Cn)Cn)抑制剂抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病,以及自身免广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病,以及自身免
6、疫性疾病。疫性疾病。* *CsACsA结合亲环素,其中可溶性蛋白亲免素结合亲环素,其中可溶性蛋白亲免素A A(CyP-ACyP-A)是)是CsACsA的主的主 要靶点。要靶点。* *FK506FK506结合结合FK506FK506结合蛋白(结合蛋白(FKBPsFKBPs),其中可溶性蛋白(),其中可溶性蛋白(FKBP12FKBP12) 为为FK506FK506在在T T细胞上的主要靶点。细胞上的主要靶点。* *在细胞浆中形成在细胞浆中形成高亲和力的复合体高亲和力的复合体CsA/CyP-ACsA/CyP-A和和FK506/FKBPFK506/FKBP,通过,通过 抑制钙调磷酸酶抑制钙调磷酸酶(c
7、alcineurincalcineurin,CnCn)活性,而抑制促炎细胞因子)活性,而抑制促炎细胞因子 基因表达,基因表达,Ca2+Ca2+依赖的依赖的T T细胞活化亦可被抑制。细胞活化亦可被抑制。Cn是T细胞信号通路中的关键分子。CsACsA与亲环素、与亲环素、FK506FK506与与FKBPFKBP结结合形成复合物,合形成复合物,在钙调素、钙调在钙调素、钙调蛋白的作用下,蛋白的作用下,抑制活化抑制活化T T细胞细胞核因子(核因子(NF-ATNF-AT)的去磷酸化,使的去磷酸化,使其不能进入细胞其不能进入细胞核,影响核,影响IL-2IL-2转转录,减少录,减少IL-2IL-2产产生。生。1
8、.1.特异性地特异性地抑制辅助抑制辅助T T淋巴细胞活性淋巴细胞活性,但不抑制抑制性,但不抑制抑制性T T 淋巴细胞的活性,并促进其增殖;淋巴细胞的活性,并促进其增殖;2.2.抑制抑制B B淋巴细胞的活性,减少抗体生成;淋巴细胞的活性,减少抗体生成;3.3.选择性抑制选择性抑制T T淋巴细胞分泌淋巴细胞分泌IL-2IL-2、INF-INF-,亦能抑制,亦能抑制 单核巨噬细胞分泌单核巨噬细胞分泌IL-1IL-1。FK506 vs CsA* *FK506FK506能更有效地抑制能更有效地抑制IL-10IL-10的产生。的产生。* *CsACsA刺激刺激TGF-TGF-的产生的产生,FK506,FK
9、506抑制抑制TGF-TGF-的的产生。产生。* *FK506FK506免疫抑制作用是免疫抑制作用是CsACsA的的100100倍倍。* *FK506FK506具备拟激素效应,不仅可以使激素在较低剂量发挥其具备拟激素效应,不仅可以使激素在较低剂量发挥其 作用作用, ,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。吸收吸收脂溶性,脂溶性,空腹空腹FK506吸收速率和程度最大,饮食降低生物利用度,吸收速率和程度最大,饮食降低生物利用度,葡萄柚汁可增加葡萄柚汁可增加CNICNI的吸收。的吸收。用药用药1-3小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值。 代谢代谢
10、均由肝脏代谢(细胞色素均由肝脏代谢(细胞色素P450-3A),),90%经胆汁排泄,经胆汁排泄,仅仅6%/2%经肾脏排泄,其中经肾脏排泄,其中0.1%/1%以原形排出。以原形排出。肝功能不全者需调整剂量。肝功能不全者需调整剂量。细胞色素细胞色素P450 3A强抑制强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、剂(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)和强诱导剂克拉霉素)和强诱导剂(利福平)。(利福平)。钙通道阻滞剂会增加血药钙通道阻滞剂会增加血药浓度。浓度。大环内酯类抗生素。大环内酯类抗生素。* *肾毒性:最常见的副作用,约有肾毒性:最常见的副作用,约有2-62-6的患者因此中断治疗;的患者因此中断治疗;* *神经毒性:
11、头痛、震颤、睡眠障碍;神经毒性:头痛、震颤、睡眠障碍;* *高血压:高血压:1010的患者出现高血压;的患者出现高血压;* *高脂血症、高钾血症;高脂血症、高钾血症;* *牙龈增生、多毛和痤疮;牙龈增生、多毛和痤疮;环孢素环孢素A A* *疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害;疲劳、胃肠道功能紊乱、肝损害;* *感染感染: :增加细菌增加细菌/ /真菌真菌/ /病毒感染风险,尤其是巨细胞病毒;病毒感染风险,尤其是巨细胞病毒;* *肿瘤:发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,尤其是皮肤癌的风险增加。肿瘤:发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,尤其是皮肤癌的风险增加。q血管损伤(血管损伤(内皮细胞损伤内皮细胞损伤)血栓性微血管病
12、血栓性微血管病q血管收缩(入球小动脉收缩为主)血管收缩(入球小动脉收缩为主) 系统性高血压系统性高血压 肾内血管收缩肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过,肾小球低灌注、低滤过,GFRGFR下降下降q慢性肾间质纤维化慢性肾间质纤维化 与与CsACsA增加增加TGF-TGF-表达有关。表达有关。 FK506 FK506对对TGF-TGF-的表达影响小,肾毒性相对小。的表达影响小,肾毒性相对小。 CsA FKCsA FK免疫抑制作用:免疫抑制作用: 抑制强度抑制强度 IL2 IL2抑制作用抑制作用 对对CD4CD4的作用的作用 对对CD8CD8的作用的作用 (naivenaive) (primed)(
13、primed) 对对IL10IL10的作用的作用 - - 副作用:副作用: 多毛、齿龈增生多毛、齿龈增生 高血压高血压 肾毒性肾毒性 高胆固醇血症高胆固醇血症 高血糖高血糖 神经系统神经系统 对对TGFTGF 的作用的作用: : 提高提高TGFTGF - - 抑制抑制TGFTGF 受体受体 - - 西罗莫司 西罗莫司抑制由抗原和细胞因子西罗莫司抑制由抗原和细胞因子( (白介素白介素IL-2IL-2、IL-IL-4 4和和IL-15)IL-15)激发的激发的T T淋巴细胞的活化和增殖,它亦抑淋巴细胞的活化和增殖,它亦抑制抗体的产生。制抗体的产生。 在细胞中,西罗莫司与免疫嗜素,即在细胞中,西罗莫
14、司与免疫嗜素,即FKFK结合蛋白结合蛋白- -12(FKBP-12)12(FKBP-12)结合,生成结合,生成FKBP-12FKBP-12免疫抑制复合物。免疫抑制复合物。此复合物与西罗莫司此复合物与西罗莫司BABA分子分子(mTOR(mTOR,一种关键的调,一种关键的调节激酶节激酶) )结合并抑制其活性,从而抑制细胞周期中结合并抑制其活性,从而抑制细胞周期中G1G1期向期向S S期的发展。期的发展。 (Glucocorticoid)Edward Calvin Kendall (1886-1972) Tadeus Reichstein (1897-1996) Philip Showalter H
15、ench (1896-1965)由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应,共同获得了由于发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应,共同获得了19501950年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖1935年发现第一个糖皮质激素可的松,年发现第一个糖皮质激素可的松,1949年应用于临床年应用于临床糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称结构及药理作用结构及药理作用糖皮质激素化学结构特征是具有糖皮质激素化学结构特征是具有2121个碳原子的典型个碳原子的典型固醇结构,其代表是皮质醇。固醇结构,其代表是皮质醇。影响物质代谢过程影响物质
16、代谢过程抗炎、免疫抑制等抗炎、免疫抑制等 糖糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,促进糖原异生促进糖原异生血糖升高,血糖升高,糖耐量下降糖耐量下降蛋白质蛋白质抑制合成,促进分解抑制合成,促进分解皮肤变薄,伤口不易愈合皮肤变薄,伤口不易愈合肌肉质量减少,肌萎缩肌肉质量减少,肌萎缩骨基质减少,骨质疏松,儿童骨骼发育停滞骨基质减少,骨质疏松,儿童骨骼发育停滞脂肪脂肪促进脂肪分解,使血浆中游离脂肪酸浓度升高促进脂肪分解,使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布:四肢脂肪减少,面部和躯干脂肪增多脂肪再分布:四肢脂肪减少,面部和躯干脂肪增多 “满月脸满月脸”、“水牛背水牛背”
17、 水电解质水电解质水、钠排泄减少水、钠排泄减少钾、钙排泄增多钾、钙排泄增多 抑制抑制IL2IL2的合成,从而阻止的合成,从而阻止T T细胞的活化细胞的活化; 降低毛细血管通透性降低毛细血管通透性,促使水肿消退及组织中各种活性物,促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少;质释放减少; 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连,抑减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连,抑制趋化因子的产生;制趋化因子的产生; 干扰巨噬细胞干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化;抑制磷脂酶吞噬抗原及其在细胞内的转化;抑制磷脂酶2 2的作用,使前列腺素和白三烯的合成减少;的作用,使前列腺素和白三烯的合成减
展开阅读全文