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1、首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀药物的肾脏保护作用和机制他汀药物的肾脏保护作用和机制首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心心血管中心李虹伟李虹伟首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 脂质与肾脏的脂质与肾脏的“渊源渊源”？Nature Reviews Nephrology 4, 424-425 (Aug

2、ust 2008) 1827185819161982Bright 首先提出脂代谢异常与肾功能的关系Virchow 描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系；Munk 首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内的脂质沉积；Moorhead等 提出脂质肾毒性学说血脂异常血脂异常肾脏疾病肾脏疾病他他 汀汀首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀在他汀在CKD临床应用的考量临床应用的考量针对针对CVDCVD患者患者v他汀是他汀是CVDCVD患者的基础治疗之一，患者的基础治疗之一，

3、而而CVD+CKDCVD+CKD患者广泛存在患者广泛存在v因此，因此，CKDCKD患者可能被动暴露于他汀治疗患者可能被动暴露于他汀治疗针对针对CKDCKD患者患者v鉴于鉴于CKDCKD的发生、发展机制的发生、发展机制vCKDCKD患者主动接受他汀治疗可能获益患者主动接受他汀治疗可能获益首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 4D研究URANUS研究研究HPS研究研究SHARP研究研究PPP研究他汀的肾脏影响是近年来的热点他汀的肾脏影响是近年来的热点作用机制、临床疗效和

4、安全性评估作用机制、临床疗效和安全性评估首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 问题问题1：他汀对肾脏的作用：他汀对肾脏的作用CKD：延缓：延缓CKD肾功能恶化的进展肾功能恶化的进展CIN：降低：降低CIN发生率，改善预后发生率，改善预后透析患者：安全性值得信赖透析患者：安全性值得信赖首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 肾功能：他汀显著延

5、缓他汀显著延缓eGFR降低降低J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016n 27项研究荟萃分析，39,704名受试者阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀其他其他汇总汇总首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University J Am Soc Nephrol 2006; 17: 20062016n 27项研究荟萃分析，39,704名受试者白蛋白白蛋白 (g/24h)蛋白蛋白 (g/24h)白蛋白白蛋白/肌酐比肌酐比 (mg/g)蛋白蛋白/肌酐

6、比肌酐比 (mg/g)汇总汇总肾功能：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University MDRD评估法评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估公式评估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P3xULNALT 3xULNTSH 1.5xULN 14 天 1 0 264月:随访:瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10 mg /天天 (n=1350)33125治疗治疗随机分组1:

7、1Fellstrm B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6: 9Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 13951407透析患者：安全性评估透析患者：安全性评估首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University -60-50-40-30-20-1001020LDL-CTCTGHDL-C-42.9%-16.2%-1.9%-0.5%-26.6%0.9%0.8%2.9%他汀治疗

8、他汀治疗3个月个月，有效控制透析患者，有效控制透析患者的血脂情况的血脂情况*瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂*与安慰剂比较：与安慰剂比较：p5 X ULN0.283.94.8肝脏疾病肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病新发糖尿病0.750.40.4ALT 4 X ULN0.350.81.2与药物相关的与药物相关的SAE0.8084.182.1任何严重不良事件任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停止使用研究药物的需要永久停止使用研究药物的SAE0.4948.046.1导致死亡的不良事件导致死亡的不良事件横纹肌溶解横纹肌溶解新诊断的癌症新诊断的癌症肌病肌病发生不良事件的患者

9、比例（发生不良事件的患者比例（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (n=1389)0.18.624.9安慰剂安慰剂(n=1378)0.660.410.21P值值0.790.40.5肌酸激酶肌酸激酶 3-5 X ULNFellstrm B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005; 6: 9Fellstrm BC et al. N Engl J Med 2009: 360; 13951407安全性评估：来自安全性评估：来自AURORA研究的结果研究的结果血液透析患者使用他汀治疗是安全的，不良事件发生率与安慰剂相似血液透析患者使用他汀治

10、疗是安全的，不良事件发生率与安慰剂相似首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University N Engl J Med. 2004;351(13):1296-1305CKD患者的患者的CVD风险高风险高CVD是是CKD患者的首位死亡原因患者的首位死亡原因American Journal of Kidney Diseases, 2010: pp 399-417心血管事件风险(HR)N=1,120,295问题问题2：他汀对：他汀对CKD患者的心血管保护患者的心血管保护KDOQI指南：指南

11、：所有所有CKD患者，患者，无论是否合并无论是否合并CVD，均是均是CVD高危高危人群人群首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀显著降低他汀显著降低CKD患者的心血管风险患者的心血管风险BMJ. 2008;336(7645):645-651.19%致死性致死性CV事件事件(95% CI 0.73-0.90) 22%非致死性非致死性CV事件事件(95% CI 0.73-0.84) 8%全因死亡全因死亡(95% CI 0.82-1.03) 50项研究项研究 (N=3

12、0144)，荟萃分析，荟萃分析首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 32%0.200.100.050发生主要心血管事件发生主要心血管事件*的患者比例的患者比例0.15阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. P=.00030123456TNT-CKD亚组分析：亚组分析：CHD合并合并CKD患者患者从他汀积极治疗更多获益从他汀积极治疗更

13、多获益*主要心血管事件：主要心血管事件：CHD死亡、非致死性非手术操作相关死亡、非致死性非手术操作相关性性MI、心脏骤停后血运重建、致死或非致死性卒中、心脏骤停后血运重建、致死或非致死性卒中时间时间 (年年) 冠心病合并冠心病合并CKD 患者患者(MDRD eGFR 10倍但倍但40倍正常上限倍正常上限17 (0.4%)16 (0.3%) CK 40 40倍正常上限倍正常上限4 (0.1%)5 (0.1%)肝炎肝炎21 (0.5%)18 (0.4%)ALT/AST持续升高持续升高 3倍正常上限倍正常上限30 (0.6%)26 (0.6%)胆结石合并症胆结石合并症85 (1.8%)76 (1.6

14、%)胆结石导致的其他住院治疗胆结石导致的其他住院治疗21 (0.5%)30 (0.6%)胰腺炎，不伴有胆结石胰腺炎，不伴有胆结石12 (0.3%)17 (0.4%)首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 2011年年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：血脂异常治疗指南：伴中伴中-重度重度CKD(2-4期期)的血脂异常患者的降脂治疗推荐的血脂异常患者的降脂治疗推荐推荐推荐推荐等级推荐等级证据级别证据级别CKD是是CAD的等危症，在这些患者中降的等危症，在这些患者中降LDL

15、-C推荐作为首推荐作为首要治疗目标要治疗目标IA在在CKD患者中降患者中降LDL-C以降低以降低CVD风险，并应考虑使用风险，并应考虑使用IIaB他汀应考虑使用于适度地延缓肾功能下降率，从而阻遏进他汀应考虑使用于适度地延缓肾功能下降率，从而阻遏进展至需要透析的展至需要透析的ESRDIIaC因为他汀对于病理性蛋白尿（因为他汀对于病理性蛋白尿（300mg/d）有利，故应考）有利，故应考虑用于虑用于2-4期的期的CKD患者患者IIaB在中在中-重度重度CKD患者中，应考虑使用他汀单药或联合其他患者中，应考虑使用他汀单药或联合其他药物治疗，以降低药物治疗，以降低LDL-C1.8mmol/L（70mg/

16、dL）IIaCReiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 问题问题3：他汀肾保护作用的机制：他汀肾保护作用的机制促进促进CKD发生、发展的因素发生、发展的因素l脂质代谢紊乱脂质代谢紊乱l血脂以外的因素血脂以外的因素他汀用于他汀用于CKD患者的理由患者的理由l改善改善CKDCKD患者脂代谢紊乱、动脉粥样硬化患者脂代谢紊乱、动脉粥样硬化l他汀的肾脏保护作用他汀的肾脏保护作用

17、l降低降低CKDCKD患者患者CVDCVD事件和死亡风险事件和死亡风险首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University CKD患者普遍存在脂代谢紊乱患者普遍存在脂代谢紊乱一般一般CKDCKD血脂谱血脂谱lTGTG升高、升高、HDL-CHDL-C降低，降低，LDL-CLDL-C可正常或偏高可正常或偏高肾病综合症患者血脂谱肾病综合症患者血脂谱lLDL-CLDL-C明显升高明显升高透析患者血脂谱透析患者血脂谱lLDL-CLDL-C升高，升高，TGTG升高；升高；HDL-CHDL-C降

18、低降低l小而致密的小而致密的LDL-CLDL-C含量升高含量升高血脂代谢紊乱、血脂代谢紊乱、ASAS是促进是促进CKDCKD发生、发展的重要因素发生、发展的重要因素首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀肾脏保护作用的位点他汀肾脏保护作用的位点首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀他汀: 降低肾损伤鼠模型氧化应激反应降低肾损伤鼠模型

19、氧化应激反应Am J Physiol Renal Physiol 295: F53F59, 2008.u 高血压高血压Dahl盐敏感性小鼠模型盐敏感性小鼠模型肾脏肾脏NADPH氧化酶活性氧化酶活性尿游离尿游离8-异构前列腺素异构前列腺素*P0.05 vs. HS or HS/NSNS: 正常盐饮食正常盐饮食; HS: 高盐饮食高盐饮食; AT: 阿托伐他汀阿托伐他汀; HS/NS: 高盐换成正常盐饮食高盐换成正常盐饮食计数计数/min/mgng/mg, 首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medica

20、l University 他汀他汀: 减少减少TGF- 1 /细胞外基质积聚细胞外基质积聚Am J Physiol Renal Physiol 295: F53F59, 2008.NS: 正常盐饮食正常盐饮食; HS: 高盐饮食高盐饮食; AT: 阿托伐他汀阿托伐他汀; HS/NS: 高盐换成正常盐饮食高盐换成正常盐饮食*P0.05 vs. HS or HS/NS与与NS组相比增加倍数组相比增加倍数与与NS组相比增加倍数组相比增加倍数TGF-1 1蛋白表达蛋白表达纤连蛋白表达纤连蛋白表达首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospita

21、l, Capital Medical University 他汀他汀: 降低肾皮质降低肾皮质LOX-1表达表达从源头上阻断ox-LDL对肾脏血管内皮的损伤LOX-1：血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53F59高盐高盐正常正常饮食饮食高盐高盐+阿托伐阿托伐他汀他汀高盐恢复高盐恢复正常正常高盐恢复高盐恢复正常正常+阿托伐阿托伐他汀他汀LOX-1 mRNA表达倍数适当阻断LOX-1与ox-LDL的结合,将会从源头上阻止ox-LDL对内皮细胞的损伤,从而保护血管功能*P0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比首都医科大学附属北京友谊

22、医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀他汀: 升高肾脏内皮型升高肾脏内皮型NOS活性活性Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53F59高盐高盐正常正常饮食饮食高盐恢复高盐恢复正常正常+阿托伐阿托伐他汀他汀高盐高盐+阿托伐阿托伐他汀他汀高盐恢复高盐恢复正常正常14C-L-瓜氨酸形成 (nmol/min/g 蛋白质)*P0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比阿托伐他汀显著升高肾脏内皮型一氧化氮合酶 (cNOS) 活性首都医科大学附属北京友谊医院首都医科

23、大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀他汀: 降低肾皮质降低肾皮质MCP-1水平水平降低炎症反应Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F53F59高盐高盐正常正常饮食饮食高盐高盐+阿托伐阿托伐他汀他汀高盐恢复高盐恢复正常正常高盐恢复高盐恢复正常正常+阿托阿托伐伐他汀他汀MCP-1倍数*P0.05 与高盐 或高盐恢复正常组相比他汀显著降低单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)水平首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendshi

24、p Hospital, Capital Medical University 他汀治疗他汀治疗: 减少肾小球损伤减少肾小球损伤Am J Physiol Renal Physiol 295: F53F59, 2008.A. 正常盐饮食(NS); B. 高盐饮食(HS); C. 高盐饮食+阿托伐 (HS+AT); D. 高盐换为正常盐饮食+阿托伐(HS/NS+AT)首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 他汀肾脏保护作用的可能机制他汀肾脏保护作用的可能机制 抑制肾小球系膜

25、细胞增殖 Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576 抑制TGF-生成，并减少细胞外基质 抑制MCP-1生成 (减少巨噬细胞浸润) 减少炎症反应和氧化应激 改善足细胞损伤 对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用 改善肾脏血管疾病首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 小小 结结 CKDCKD患者应用他汀药物患者应用他汀药物 具有具有肾脏保护肾脏保护作用作用 具有具有降低心血管事件降低心血管事件风险的作用风险的作用他汀肾脏作用的机制他汀肾脏作用的机制 降低降低血脂血脂，抑制动脉粥样硬化，抑制动脉粥样硬化 降脂以外降脂以外的作用的作用首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University 谢 谢 !