药代动力学主要参数意义及计算课件.ppt

1、药代动力学主要参数意义及计算中国医科大学药理学教研室中国医科大学药理学教研室刘明妍刘明妍吸收过程相关参数吸收过程相关参数nAUCn达峰时间达峰时间Tmaxn峰浓度峰浓度Cmaxn生物利用度生物利用度n吸收进入血液循环的相对数量和速度吸收进入血液循环的相对数量和速度q吸收相对数量用吸收相对数量用AUCq吸收速度通过吸收速度通过Cmax，Tmax来估算来估算MTCMEC血药浓度血药浓度时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUC）n与吸收后进入体循环与吸收后进入体循环的药量成正比的药量成正比n反映进入体循环药物反映进入体循环药物的相对量的相对量n血药浓度随时间变化血药浓度随时间变化的积分值的积分值AUC

2、计算方法计算方法n积分法：积分法：n梯形法：梯形法：00AUCCdt1002niiitiCCAUCtCdtFirst Pass Elimination (First Pass Metabolism ,First Pass Effect）abIHFFFFuab：通过胃肠粘膜；：通过胃肠粘膜；u I：肠内避开首关效应；：肠内避开首关效应；uH：肝脏内避开首关效应：肝脏内避开首关效应n口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的100，肠道首关效应为，肠道首关效应为43，肝脏首关效，肝脏首关效应为应为44，口服咪达唑仑的生物利用度是多，口服咪达唑仑的生物利用度是多少？少？

3、nF100（1-43）（1-44） 31.92绝对生物利用度绝对生物利用度F=口服等量药物口服等量药物AUC 100%静注等量药物静注等量药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度F=受试制剂受试制剂AUC 100%参比制剂参比制剂AUC所以，一种药物若以静脉注射的话，它的绝对生物利用度是所以，一种药物若以静脉注射的话，它的绝对生物利用度是1；而若；而若是其他的服用方式，则绝对生物利用度一般会少于是其他的服用方式，则绝对生物利用度一般会少于1。 相对生物利用度是量度某一种药物相较同一药物的其他处方的生物利相对生物利用度是量度某一种药物相较同一药物的其他处方的生物利用度，其他处方可以一种已确定的标

4、准，或是用度，其他处方可以一种已确定的标准，或是 经由其他方式服用。经由其他方式服用。 分布过程相关参数：分布过程相关参数：表观分布容积（表观分布容积（Vd）n体内药物总量待平衡后，按血药浓度计算所需的体体内药物总量待平衡后，按血药浓度计算所需的体液总容积。液总容积。nX：体内药物：体内药物 总药量；总药量；C：血药浓度：血药浓度CXVdCX/则为分布达平衡时血浆浓度若体内药量为n若体内药量相同，而血药浓度高，则若体内药量相同，而血药浓度高，则Vd小小（主要分布在血浆中）（主要分布在血浆中） 若体内药量相同，而血药浓度低，则若体内药量相同，而血药浓度低，则Vd大大（主要分布在组织中）（主要分布

5、在组织中） nVd是假想容积，不代表生理容积，但可看出是假想容积，不代表生理容积，但可看出药物与组织结合程度。药物与组织结合程度。60kg正常人，体液总量正常人，体液总量36L(占体重的占体重的60%) ，其中血液，其中血液3.0L(占体重的占体重的5%)，细胞内液细胞内液24L(占体重的占体重的40%)，细胞外，细胞外液液12L(占体重的占体重的20%)n若若Vd3L，说明只分布在血管中，如酚红，说明只分布在血管中，如酚红n若若Vd36L，说明分布在体液中，说明分布在体液中n若若Vd100L，说明与组织特殊结合，说明与组织特殊结合100mg1L1001100/dmgVLmg L10mg1L药

6、物总量100mg活性炭吸附90mg药物1001010/dmgVLmg L与组织或蛋白有特殊亲和力，贮存在某组织中Vd求解法求解法n图解外推法：图解外推法：q适用于一室模型适用于一室模型q半对数坐标纸上半对数坐标纸上作图，可求得作图，可求得k和和lgC0，药量，药量D 已已知，知，C0可得，可得，Vd值可以求出值可以求出Vd求解法求解法n面积法：面积法：q此法不受房室模型限制。此法不受房室模型限制。000000000ktktcccAUCcdtcedtekkkCk AUC 0dXXVckAUC消除过程相关参数消除过程相关参数n半衰期半衰期n清除率清除率n消除动力学消除动力学q一级消除动力学一级消除

7、动力学q零级消除动力学零级消除动力学半衰期（半衰期（half-life，t1/2）n通常指血浆消除半衰期。通常指血浆消除半衰期。n药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度消除一药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度消除一半所需的时间。半所需的时间。n是表达药物在体内消除快慢的重要参数是表达药物在体内消除快慢的重要参数n 一级消除一级消除 零级消除零级消除1 / 2000.52CCtkk1 / 2ln20.693tkklGive 100 mg of a drug Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 1 half-life . 50 2 half-lives

8、 25 2 half-lives 25 3 half-lives . 12.5 3 half-lives . 12.5 4 half-lives 6.25 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56 6 half-lives . 1.56!当停止用药时间达到当停止用药时间达到5 5个药物的个药物的t1/2t1/2时，药物的血浓度时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的（或体存量）仅余原来的3%3%，可认为已基本全部消除。，可认为已基本全部消除。n经过经过5个半衰期，血浆中药物基本完全从体

9、内个半衰期，血浆中药物基本完全从体内消除，这种规律不因给药剂量、给药途径、消消除，这种规律不因给药剂量、给药途径、消除途径而发生改变除途径而发生改变n多次给药如每隔一个半衰期给药一次，则多次给药如每隔一个半衰期给药一次，则5个个半衰期后可达稳态血药浓度。半衰期后可达稳态血药浓度。n半衰期的任何变化将反映消除器官功能的变化，半衰期的任何变化将反映消除器官功能的变化，与人体的病理与人体的病理/生理状态有关。生理状态有关。一级动力学消除时量曲线一级动力学消除时量曲线1ktt0dCkCdtCC e tkCCt303. 2loglog0kktkCCtt693. 02lnlnln2/10二种消除方式二种消

10、除方式n一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：q血中药物消除速率与血药浓度成正比，血中药物消除速率与血药浓度成正比，属定比消除属定比消除q 有固定半衰期，与浓度无关有固定半衰期，与浓度无关q 如浓度用对数表示则时量曲线为直线如浓度用对数表示则时量曲线为直线q绝大多数药物在临床常用剂量或略高于绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按一级动力学消除常用量时，都按一级动力学消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期无固定半衰期 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线血药浓度用真数表示时量曲线呈直线当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动当体内药

11、量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除。一级动力学消除。ktCCkdtdCkCdtdCt00 零级消除动力学特点零级消除动力学特点零级消除动力学零级消除动力学 数学表达公式数学表达公式kCkCtkCCtt0005 . 022/1kt0teCCkCdtdC1ktCCkdtdCkCdtdCt00Zero orderFirst order 总体清除率（总体清除率（clearanceclearance，Cl)Cl)l单位时间内有多少分布容积中的药物被清除单位时间内有多少分布容积中的

12、药物被清除（单位：（单位：ml/min or L/hr)ml/min or L/hr)KVCld计算公式计算公式总体清除率总体清除率n表示药物消除速率的另一种方法。表示药物消除速率的另一种方法。n指体内诸器官在单位时间内消除药物的血浆容积，指体内诸器官在单位时间内消除药物的血浆容积，是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和dClk V0/dDDClk VAUCckHROtherClClClCl一、肝清除率一、肝清除率(Hepatic clearance,CL(Hepatic clearance,CLH H ) )概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当概念：在单

13、位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。时血浆药物浓度的比值。CLCLH H=Q QH H (C (Cinin-C-Coutout) )C CininC CininC CoutoutE EH HE EH H=C Cinin-C-CoutoutC Cinin= Q QH H E EH HQ QH H：肝血流量肝血流量C Cin in ：肝：肝入口处血药浓度入口处血药浓度C Cout out ：肝出口处血药浓度肝出口处血药浓度E EH H ：肝：肝摄取比摄取比FH=1-EHFH : 肝生物利用度肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1CLH=0CLH= QH CLCLH

14、 H二、肾清除率二、肾清除率(Renal clearance,CLR )概念：在单位时间内肾脏清除药物的总量与当时血浆药概念：在单位时间内肾脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。物浓度的比值。CLR=CuVuCPCu 尿中药物浓度尿中药物浓度Vu单位时间尿量单位时间尿量血浆药物浓度血浆药物浓度肾小管再吸收肾小管再吸收肾小管分泌肾小管分泌肾小球滤过肾小球滤过尿排泄尿排泄CPHROtherClClClCl一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化：一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化：稳态血药浓度稳态血药浓度（steady state concentration, Csteady s

15、tate concentration, Css ss) )l药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高、当给药速度和消除速度使血药浓度逐渐升高、当给药速度和消除速度达平衡时，血药浓度稳定在一定的水平的状态达平衡时，血药浓度稳定在一定的水平的状态，即，即C Css ss。q约需约需5 5个个t t1/21/2达到达到C Css ss；q此时：此时：RE = RAq改变改变D或或，Css都会改变，但达到都会改变，但达到Css的时间不变。的时间不变。稳态血药浓度与平均稳态血药浓度稳态血药浓度与平均稳态血药浓度maxminssssssssCCCC

16、稳态血浓度峰值稳态血浓度谷值稳态血浓度均值恒速静脉滴流时仅有平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度n达稳态时，在一个剂量间隔时间内，血药浓度曲线下达稳态时，在一个剂量间隔时间内，血药浓度曲线下面积与给药间隔的比值。面积与给药间隔的比值。ssssdRAkCVkssAUCC1/21/21.44/0.693ssdddddFDtRFDFDFDCk Vk Vk VVVtUnchanged Dose, changed dose interval Unchanged dose interval, changed doseThe time to reach steady state hasnt changed, t

17、he Css has changed. The time to reach steady state hasnt changed, the Css has changed. ConcentrationConcentration 多次给药的时量关系的规律总结多次给药的时量关系的规律总结n一次用药后，经过一次用药后，经过5个个t1/2，体内药物基本消除。，体内药物基本消除。n连续多次给药，只要用药剂量和间隔不变，经过该药物连续多次给药，只要用药剂量和间隔不变，经过该药物的的5个个t1/2达到达到Css。n分次给药时，血药浓度有波动，有峰值分次给药时，血药浓度有波动，有峰值Cssmax，谷值，谷值C

18、ssmin，单位时间内的药量不变，分割给药次数越多，波，单位时间内的药量不变，分割给药次数越多，波动越小，静脉滴注无波动。动越小，静脉滴注无波动。多次给药的时量关系的规律总结多次给药的时量关系的规律总结n单位时间内给药总量不变时，达坪值时间和用药间隔单位时间内给药总量不变时，达坪值时间和用药间隔和和/或用药剂量或用药剂量D无关，都是经过无关，都是经过5个个t1/2。n间隔不变，坪值高度与剂量成正比；间隔不变，坪值高度与剂量成正比；q不变，不变，D Css n剂量不变，坪值高度与给药间隔成反比。剂量不变，坪值高度与给药间隔成反比。qD不变，不变， Css ； Css 使血药浓度立即达到（或接近）

19、使血药浓度立即达到（或接近）CssCss的首次用药量。的首次用药量。l如用药间隔时间为如用药间隔时间为t t1/2 1/2 ，则负荷量为给药量的倍量。，则负荷量为给药量的倍量。负荷量负荷量(loading dose)(loading dose)l当已确定每次固定给药量（维持量）时：当已确定每次固定给药量（维持量）时：loading dose= Amax （或（或Amax/F）l当希望达到某有效浓度时：当希望达到某有效浓度时：loading dose= 靶浓度（靶浓度（Css)Vd/F最佳给药方案最佳给药方案: : 每隔一个每隔一个 t t1/2 1/2 给予维持量，首剂加倍给予维持量，首剂加倍房室模型房室模型(compartment model)(compartment model)房室模型房室模型(compartment model)(compartment model)