自身免疫性疾病课件.ppt

1、自身免疫性疾病第一节 概 述?自身免疫耐受（autoimmune-tolerance ）:正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织成分不发生免疫应答反应，或仅产生微弱的免疫应答，此为自身免疫耐受。自身免疫(autoimmunity):是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。自身免疫性疾病(autoimmune disease ，AID)：因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。T细胞发育的阳性选择和阴性选择?阳性选择：阳性选择：在胸腺皮质中，在胸腺皮质中，DP细胞的细胞的 TCR 与胸腺皮与胸腺皮质基质细胞表面的抗原肽质基质细胞表面的

2、抗原肽-MHC I / II 类分子以适当亲和类分子以适当亲和力结合，即可被选择而继续发育成单阳性力结合，即可被选择而继续发育成单阳性 T 细胞，并获细胞，并获得得 MHC 限制性限制性?阴性选择：阴性选择：经阳性选择发育的经阳性选择发育的 SP 细胞，在皮髓交界以细胞，在皮髓交界以及髓质区，与树突状细胞和巨噬细胞表面自身抗原肽及髓质区，与树突状细胞和巨噬细胞表面自身抗原肽-MHC I / II复合物发生高亲合力结合者，即被删除。由此复合物发生高亲合力结合者，即被删除。由此通过阴性选择而获得了对通过阴性选择而获得了对自身抗原的耐受性自身抗原的耐受性B 细胞细胞中枢耐受中枢耐受的形成的形成? 失

3、能失能: 未成熟未成熟B细胞细胞 mIgM 与自身抗原结合，导致与自身抗原结合，导致mIgM 下调，虽输入外周，但对抗原不应答下调，虽输入外周，但对抗原不应答? 克隆清除：克隆清除：未成熟未成熟 B 细胞细胞 mIgM 若与骨髓中的自身若与骨髓中的自身抗原结合，导致该细胞凋亡抗原结合，导致该细胞凋亡? 受体编辑受体编辑: 若若 mIgM 与自身抗原识别，导致与自身抗原识别，导致 RAG 重重新活化，发生新活化，发生V-J的再次重排，使的再次重排，使 BCR修正为仅针修正为仅针对对“非己非己”抗原抗原一、自身免疫性疾病分类按疾病累及的系统区分结缔组织疾病消化系统疾病生殖系统疾病神经肌肉疾病泌尿系

4、统疾病皮肤组织疾病内分泌性疾病血液系统疾病循环系统疾病按器官特异性分为两类?系统性自身免疫病 (systemic autoimmune disease)或器官非特异性或全身性自身免疫病?器官特异性自身免疫病 (organ-specific autoimmune disease) 或局限性自身免疫病自身免疫病的“病谱”器官特异性桥本甲状腺炎原发性粘液水肿甲状腺机能亢进Addisino病1型糖尿病重症肌无力扩张性心肌炎恶性贫血自身免疫性胃炎自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎非器官特异性自身免疫性溶血性贫血系统性红斑狼疮特发性血小板减少性紫癜干燥综合征特发性粒细胞减少症绝经过早（少数

5、病例）交感性眼炎类风湿关节炎硬皮病男性不育（少数病例）多发性肌炎/皮肌炎混合性结缔组织病多发性硬化症脱髓鞘疾病肺肾出血综合征溃疡性结肠炎克罗恩病晶状体源性葡萄膜炎抗磷脂综合征系统性血管炎寻常型天疱疮自身免疫性肾小球肾炎二 、自身免疫性疾病的共同特征1.血液中可测到高效价的自身抗体和 /或自身反应性T淋巴细胞，造成相应的组织细胞损伤或功能障碍2.多数病因不明，属“自发性”免疫性疾病3.病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关，反复发作和慢性迁延4.疾病的重叠现象，一个病人可同时患一种以上的自身免疫病第二节 自身免疫性疾病发生的相关因素一、抗原方面的因素1.免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位（imm

6、unological privileged sites）：脑、睾丸、眼球、心肌和子宫。手术、外伤、感染时该部位的抗原可释放出来 。2.自身抗原的改变生物、物理、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变。3.分子模拟免疫隔离部位抗原的释放有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似的抗原表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分子模拟（molecular mimicry ）。EBV与髓磷脂碱性蛋白（ MBP），柯萨奇病毒与胰岛细胞，化脓性链球菌与肾小球基底膜、关节滑膜、心内膜，肺炎支原体与冠状血管。二、免疫系统方面的

7、因素1.MHC类分子的异常表达IFN-可刺激非抗原提呈细胞表达较高水平的MHC类分子。IDDM患者的胰岛细胞高表达MHC类分子类分子2. 免疫忽视的打破免疫忽视的打破免疫忽视（免疫忽视（immunological ignorance）:指免疫系统指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。象。免疫忽视的打破：微生物感染时，免疫忽视的打破：微生物感染时，DC被激活表被激活表达高水平协同刺激分子；多克隆刺激剂，达高水平协同刺激分子；多克隆刺激剂，superantigen; TLR激活，细胞内体上的激活，细胞内体上的TLR9与与DNA结合结合

8、3.调节性T细胞的功能失常有CD4+CD25+Treg功能异常4.活化诱导的细胞死亡发生障碍活化诱导的细胞死亡（ AICD）:激活的效应淋巴细胞在行使效应功能后死亡的现象。 Fas基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合征。5.淋巴细胞的多克隆激活淋巴细胞的多克隆激活革兰阴性菌、革兰阴性菌、CMVEBV、HIV均为均为B细胞的多克隆激活剂细胞的多克隆激活剂。6.表位扩展表位扩展优势表位优势表位(dominant epitope)-是在一个抗原分子的众多表是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位（隐蔽表位（cryptic epitope）-是在一个抗

9、原分子的众多表是在一个抗原分子的众多表突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿(Graves disease)位中后续刺激免疫应答的表位。位中后续刺激免疫应答的表位。免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展（表位扩展（epitope spreading）。三、遗传方面的因素三、遗传方面的因素1. HLA等位基因的基因型和人类等位基因的基因型和人类 AID的易感性相关的易感性相关2.与与AID发生相关的其他基因发生相关的其他基因补体补体C1q和（或）和（或）C4基因缺陷

10、基因缺陷DNA酶基因缺陷酶基因缺陷CTLA-4基因缺陷基因缺陷3.性别与某些性别与某些AID的发生相关的发生相关疾病疾病强直性脊柱炎强直性脊柱炎急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎多发性硬化多发性硬化女女/男男0.3 0.510.0Graves病病重症肌无力重症肌无力SLE4-5110-20I型糖尿病型糖尿病类分湿性关节炎类分湿性关节炎桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎134-5第三节第三节 自身免疫性疾病的免疫损伤机自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病制及典型疾病介导成分抗抗二、超敏反应的分类I速发型、过敏型速发型、过敏型II细胞毒型、细胞溶解型细胞毒型、细胞溶解型抗原抗体复合物型抗原抗体复合物型迟发型迟发

11、型IIIIV类型名 称体体T 细胞细胞第三节第三节 自身免疫性疾病的免疫损伤机自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病制及典型疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病一、自身抗体引起的自身免疫性疾病1.细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身免细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身免疫性疾病疫性疾病 自身免疫性贫血自身免疫性贫血 突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿恶性贫血：内因子自身抗体引起；恶性贫血：内因子自身抗体引起；(Graves disease)自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性血小板减少性紫癜自身免疫性血小板减少性紫癜自身免疫性中性粒细胞减少症自身免疫性中性粒细胞减少症自身免疫性

12、血细胞减少症的发生机制2.细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病 激动型抗受体自身抗体激动型抗受体自身抗体毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿(Graves disease):由抗由抗TSHR 的的IgG自身抗体引起自身抗体引起 阻断型抗受体自身抗体阻断型抗受体自身抗体 重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis, MG ），由），由AchR自身抗体引起自身抗体引起; 胰岛素耐受性糖尿病胰岛素耐受性糖尿病甲亢（激动型）的发病机制甲甲亢亢? 甲状腺功能亢进症：甲状腺功能亢进症：是指甲状腺腺体本身产生甲状腺是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素分

13、泌过多而使组织暴露于过量甲状腺激素条件下激素分泌过多而使组织暴露于过量甲状腺激素条件下发生的一组临床综合征。发生的一组临床综合征。? Graves病病（简称（简称GD，又称毒性弥漫性甲状腺肿）：是，又称毒性弥漫性甲状腺肿）：是一种伴甲状腺激素（一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身）分泌增多的器官特异性自身免疫病。免疫病。? 发病情况：发病情况：男女均可发病，但以中青年女性多见。男男女均可发病，但以中青年女性多见。男女比例为：女比例为：1 : 4-6。目前我国女性人群患病率达。目前我国女性人群患病率达2%，且有逐年增高的趋势。且有逐年增高的趋势。1.甲状腺激素（T3、T4）过多症状：

14、主要表现为代谢增高、神经精神兴奋和心血管方面的症状。如怕热、多汗、手颤、善饥多食、体重减轻、疲乏无力、神经过敏、注意力不集中、多言好动、焦躁易怒，常有心悸、胸闷、气短等，部分患者呈现表情淡漠或寡言抑郁。女性可有月经过少、闭经、不孕、胎儿发育不良、早产、畸形和胎儿体重过轻等；男性可有阳痿或乳房发育等变化。少数患者有脱、骨关节疼痛、胫前黏液性水肿等症状。2.甲状腺肿大：患者甲状腺多为度肿大，但程度与症状不一定相关。3.眼征（突眼）：女性较多见（约50），常为轻度（良性）突眼；男性发病率较低（约5），但突眼多较重（明显），称恶性突眼。患者突眼程度与甲亢病情并非平行，突眼可与甲亢同时发生，也可发生在甲

15、亢其它症状出现之前或药物治疗之后，甚至多年后才出现。甲亢的治疗甲亢的治疗? 药物治疗：药物治疗：抑制甲状腺激素生成，抑制甲状腺局部免疫反抑制甲状腺激素生成，抑制甲状腺局部免疫反应。如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等应。如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等? 放射性碘治疗：放射性碘治疗：破坏甲状腺组织破坏甲状腺组织? 手术治疗手术治疗? 生活治疗：生活治疗：适当休息，饮食给予足够的营养和热量，包括适当休息，饮食给予足够的营养和热量，包括糖、蛋白质、脂肪及糖、蛋白质、脂肪及B族维生素等，并注意避免精神刺激和族维生素等，并注意避免精神刺激和过度疲劳，食用无碘食盐。过度疲劳，食用无碘食盐。重症肌无力（阻断型）的发病机制?

16、阻断型阻断型重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。低，出现进行性肌无力。3.细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病肺出血肾炎综合征（肺出血肾炎综合征（Goodpastures syndrome）由）由抗基底膜抗基底膜型胶原自身抗体引起型胶原自身抗体引起肺出血肾炎综合征：肺出血肾炎综合征：由抗基底膜由抗基底膜IV型胶型胶原（

17、存在于肾脏、肺、内耳等）自身原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。现为肾炎、肺出血。4.自身抗体自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病免疫复合物引起的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis, SLE ）针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。（ II、III超敏反应）二、自身反应性二、自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病细胞介导的自

18、身免疫性疾病自身反应性自身反应性T细胞介导的细胞介导的AID 胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（ insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM ）：）：自身反应性自身反应性T细胞持续细胞持续突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿(Graves disease) 多发性硬化（多发性硬化（multiple sclerosis）：）：重症肌无力（重症肌无力（MG）：）：乙酰胆碱受体自身反应性乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴淋巴细胞细胞杀伤胰岛杀伤胰岛细胞，致使胰岛素分泌不足细胞，致使胰岛素分泌不足糖糖 尿尿 病病 的的 分分 类类型糖尿病的特征：?病情重、发病急、有酮症

19、倾向病情重、发病急、有酮症倾向年龄主要是幼年及青少年，较瘦小年龄主要是幼年及青少年，较瘦小患者胰岛患者胰岛细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏常由自身免疫反应损伤而引起常由自身免疫反应损伤而引起型糖尿病的特征：?病情较轻，起病缓慢，病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多肥胖者较多主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，较少发生酮症酸中毒主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，较少发生酮症酸中毒?对磺脲类口服降糖药有效对磺脲类口服降糖药有效有较强的遗传易感性有较强的遗传易感性糖尿病的临床表现糖尿病的临床表现典型症状：典型症状：“三多一少三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。，即多尿、多饮

20、、多食和体重减轻。经肾小球滤出的葡萄糖不能完全被肾小管重吸收，形成渗透性利尿。血糖越高，尿糖排泄越多，尿量越多，24h尿量可达500010000ml型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。、皮肤感染等。慢性并发症：大血管病变慢性并发症：大血管病变冠心病、脑血管病冠心病、脑血管病小血管病变小血管病变糖尿病肾病糖尿病肾病,眼部并发症眼部并发症视网膜水肿、白内障等视网膜水肿、白内障等神经系统并发症神经系统

21、并发症感觉异常、运动神经受累感觉异常、运动神经受累糖尿病足糖尿病足足部溃疡、坏疽足部溃疡、坏疽糖尿病的诊断糖尿病的诊断血糖监测：电子血糖分析仪血糖监测：电子血糖分析仪采血针采血针专用试专用试条条采血笔采血笔空腹血糖：空腹血糖：正常范围是正常范围是 3.9-6.1 mmol/L，高于，高于7.0 mmol/L诊断为糖尿病，诊断为糖尿病，6.1-7.0 mmol/L间称为空腹血糖增高间称为空腹血糖增高饭后两小时的血糖饭后两小时的血糖 ：正常餐后两小时血糖范围是：正常餐后两小时血糖范围是3.9-7.8 mmol/L。餐后血。餐后血糖糖 的诊断标准是的诊断标准是 11.1 mmol/L以上。以上。7.

22、8-11.1 mmol/L间称为餐后血糖增高。间称为餐后血糖增高。糖尿病的治疗糖尿病的治疗? 饮食治疗饮食治疗? 运动治疗运动治疗? 药物治疗药物治疗（1）口服降糖药：）口服降糖药：磺脲类磺脲类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂（2）胰岛素：）胰岛素：型糖尿病，需终生胰岛素替代治疗。腹壁注射吸收最快，型糖尿病，需终生胰岛素替代治疗。腹壁注射吸收最快，其次分别为上臂、大腿和臀部。其次分别为上臂、大腿和臀部。? 胰腺移植和胰岛细胞移植胰腺移植和胰岛细胞移植类风湿性关节炎类风湿性关节炎? 定义：定义：以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜

23、炎及以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。? 发病特点：发病特点：好发于手、腕、足等小关节，反复发作，好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。的萎缩，极易致残。RA 患者手指关节实质性损伤病例分析? 患者，女，35岁。病人于5年前，无

24、何诱因开始两手指关节疼痛，晨起时感觉疼痛的指关节僵硬，时过不久，两腕关节也开始疼痛，时轻时重。近1年来病情逐渐加重，指关节与腕关节均变形。在病程中病人感觉周身不适，有时发热，食欲不振。? 考虑诊断为什么病，做何辅助诊断检查？诊断依据? 病人为年轻女性，病情的主要特点为手指关节与腕关节长期疼痛、有晨僵、肿胀、畸形。? 辅助检查：类风湿因子、血沉、X线检查? X线主要是骨质疏松，以至关节腔狭窄。? 风湿性关节炎：主要是大关节疼痛，且有对称性、多发性、游走性疼痛的特点，恢复期关节可不遗留任何畸形。病例举例? 患者，女，30岁。病人于2年前无任何原因开始发热（体温37.5-38.5之间），伴疲倦，体重

25、下降，膝关节疼痛。上述症状时而缓解，时而出现。2个月前两颊部出现红斑，病人自认为是阳光照射所致，近来面部红斑越来越明显，而来我院求诊。第四节第四节自身免疫性疾病的防治原则自身免疫性疾病的防治原则1.1.预防和控制微生物感染预防和控制微生物感染分子模拟分子模拟多克隆旁路激活多克隆旁路激活炎症刺激协同刺激分子表达异常炎症刺激协同刺激分子表达异常自身抗原改变自身抗原改变免疫复合物形成免疫复合物形成2.2.应用免疫抑制剂应用免疫抑制剂环孢菌素环孢菌素A A、FK506FK506：抑制：抑制T T细胞功能细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂抗有丝分裂特异性特异性

26、TCRTCR受体拮抗肽受体拮抗肽3.3.抗炎治疗抗炎治疗皮质激素皮质激素水杨酸类水杨酸类前列腺素抑制剂前列腺素抑制剂补体拮抗剂补体拮抗剂4.4.应用生物药物（应用细胞因子及应用生物药物（应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂）其受体的抗体或阻断剂）抗抗TNF-TNF-?单克隆抗体，可溶性单克隆抗体，可溶性TNFTNF受体受体-Fc-Fc融合蛋白，融合蛋白，IL-1RaIL-1Ra，抗，抗IL-6RIL-6R抗体，抗体，抗抗CD20CD20单克隆抗体，单克隆抗体，CTLA4-IgG1CTLA4-IgG1融合融合蛋白蛋白5.5.重建抗原特异性免疫耐受重建抗原特异性免疫耐受口服抗原，骨髓移植，胸腺移植口服抗原，骨髓移植，胸腺移植人类临床试验：多发性硬化症、类风关、葡人类临床试验：多发性硬化症、类风关、葡萄膜炎、萄膜炎、1 1型糖尿病型糖尿病6.6.对症治疗对症治疗1型糖尿病胰岛素替代治疗自身免疫性甲状腺炎甲状腺素替代疗法