海洋药物学(全套课件299P).ppt（299页）

1、海海 洋洋 药药 物物 学学第一章第一章 绪论绪论海洋药物和海洋药物学定义海洋药物和海洋药物学定义海洋药物学的研究对象海洋药物学的研究对象海洋药物研究简史海洋药物研究简史国内外对海洋药物研究的投入和取得成果国内外对海洋药物研究的投入和取得成果我国海洋药物研究存在的问题我国海洋药物研究存在的问题目前海洋药物研究的主要方向目前海洋药物研究的主要方向海洋药物学研究内容海洋药物学研究内容海洋药物研究发展趋势海洋药物研究发展趋势F本章主要内容：本章主要内容：技术进步：技术进步： 分离提取、分析分离提取、分析与检测技术与检测技术 生命科学前沿技生命科学前沿技术术海药研发海药研发热潮的背景热潮的背景人类需求

2、：人类需求： 人类面临三大问人类面临三大问题（人口、资源、题（人口、资源、环境）环境） 疾病谱变化疾病谱变化可能可能需求需求海洋环境：海洋环境：物理、化学、生物理、化学、生物三个过程耦合物三个过程耦合的复杂体系的复杂体系 人类生存环境人类生存环境的调节器的调节器 人类持续发展人类持续发展的资源宝库的资源宝库海洋生物资源海洋生物资源学科发展：学科发展： 天然有机化学天然天然有机化学天然药物研究领域药物研究领域海洋海洋生物资源生物多样性生物多样性化合物多样性化合物多样性基因多样性基因多样性已知已知20万万种海洋生种海洋生物物微生物种微生物种类繁多几类繁多几乎分布在乎分布在所有海洋所有海洋生态系中生

3、态系中微藻微藻（10/12门）门）海洋食物海洋食物链的基础链的基础结构：多样独特，卤素结构：多样独特，卤素取代，杂原子取代，杂原子活性：多样显著活性：多样显著2万化合物万化合物,500个个/年新年新化合物化合物 中国中国2000个：个：中国上市：中国上市：藻酸双酯钠藻酸双酯钠甘糖酯甘糖酯河豚毒素河豚毒素多烯康多烯康烟酸甘露醇烟酸甘露醇 成药上市：成药上市：头孢霉素头孢霉素 阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖腺苷阿糖腺苷 竽螺毒素竽螺毒素基因库基因库生物圈：生物圈：海洋占关海洋占关键地位键地位地球生物：地球生物：海洋海洋80大量研究证明：大量研究证明：u海洋确是一个药源宝库，它已经并将继续为人类提供结构新海洋

4、确是一个药源宝库，它已经并将继续为人类提供结构新颖的先导化合物和功能特异的基因，启发人们的新药研发思路。颖的先导化合物和功能特异的基因，启发人们的新药研发思路。u海洋海洋人类赖以生存和发展的最后一块疆土和空间。人类赖以生存和发展的最后一块疆土和空间。1.1.分子量小于分子量小于500500；2.2.氢键氢键给体数目小于给体数目小于5 5；3.3.氢键受体数目小于氢键受体数目小于1010；4.4.脂水分配系数脂水分配系数小于小于5 5；5.5.可旋转键的数量不超可旋转键的数量不超过过1010个。个。二、海洋药物和海洋药物学的定义二、海洋药物和海洋药物学的定义F海洋药物（海洋药物（marine d

5、rugsmarine drugs）：）：特指以海洋生物特指以海洋生物和海洋微生物为药源，运用现代科学方法和技和海洋微生物为药源，运用现代科学方法和技术研制而成的药物。术研制而成的药物。F现在的海洋药物大多属于天然药物范畴，即直现在的海洋药物大多属于天然药物范畴，即直接从海洋生物中提取的有效成分，也有一些是接从海洋生物中提取的有效成分，也有一些是海洋生物活性成分经过人工合成或者生物技术海洋生物活性成分经过人工合成或者生物技术转化而获得。转化而获得。按我国按我国新药审批办法新药审批办法海洋药物可以分为三大海洋药物可以分为三大类品种：类品种： 海洋中药：在中医理论下将海洋药用生物按我国新药审批要求研

6、制成的中药。 化学药：采用化学的方法，从海洋生物中提取、分离、纯化得到的生物活性成分作为药物先导化合物，然后经合成或者半合成方法研制而成的药物。 生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物中获得的药物。海洋药物学：海洋药物学：应用现代化学和生物学技术从海洋生物中研究和开发新应用现代化学和生物学技术从海洋生物中研究和开发新的药物的一门新兴的交叉应用学科。的药物的一门新兴的交叉应用学科。是以海洋化学、海洋生物学、药物学等为基础，是以海是以海洋化学、海洋生物学、药物学等为基础，是以海洋活性物质为主要研究对象，是陆生生物天然产物研究洋活性物质为主要研究对象，是陆

7、生生物天然产物研究的拓展和延伸；的拓展和延伸；是药学研究和新药开发的一个新的领域。研究领域涉及是药学研究和新药开发的一个新的领域。研究领域涉及药物化学、药理学、分子生物学、基因工程、遗传学、药物化学、药理学、分子生物学、基因工程、遗传学、生物资源学、生物资源学、 临床医学等众多相关学科。临床医学等众多相关学科。 海洋药物学海洋药物学海洋生物学海洋生物学化学化学药物学药物学海洋药物学海洋药物学 一门交叉学科一门交叉学科海洋生物海洋生物种数种数海洋生物海洋生物种数种数海洋生物海洋生物种数种数海藻海藻海绵海绵腔肠动物腔肠动物软体动物软体动物棘皮动物棘皮动物30 00010 00010 00075 0

8、006 000被囊动物被囊动物海蛇尾纲动物海蛇尾纲动物苔藓虫苔藓虫纽虫纽虫珊瑚珊瑚2 0002 0005 0009004 000八放珊瑚八放珊瑚海葵海葵海胆和海参海胆和海参环节动物环节动物1 0008001 0001 4002 000（微生物除外）（微生物除外）珊瑚珊瑚(Coelenterates)(Coelenterates)海葵海葵(Actiniaria )(Actiniaria ) 海绵海绵( (SpongesSponges) ) 海藻海藻(Algae)(Algae)软体动物软体动物(Mollusca)(Mollusca)红树植物红树植物(Mangrove Plants)(Mangrov

9、e Plants)v就海洋药用资源的研究而言，从就海洋药用资源的研究而言，从2020世纪世纪7070年代开始，在国年代开始，在国 际上兴起了海洋天然产物研究的高潮际上兴起了海洋天然产物研究的高潮. .v经经3030余年的发展，各国研究人员已从不到余年的发展，各国研究人员已从不到1%1%的海洋生物种的海洋生物种群中发现各种具有生物活性的天然产物群中发现各种具有生物活性的天然产物1.51.5万万余种，它们余种，它们广泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋动物中，这些广泛分布于海洋微生物、海洋植物以及海洋动物中，这些天然活性成分主要包括天然活性成分主要包括抗生素类、萜类、生物碱类、聚醚抗生素类、萜类、

10、生物碱类、聚醚类、多糖类、多肽和蛋白质等类、多糖类、多肽和蛋白质等. .v它它们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景，其中有一些活性成分，如：等领域具有广阔的应用前景，其中有一些活性成分，如：Ara-A、Didemnin B、Dolastatin 10和和Bryostatin 1等，已等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。被开发成新药或进入临床研究阶段。30,00030,000余种化合物（截至余种化合物（截至20142014年年6 6月）月） 海洋天然产物研究状况海洋天然产物研究状况生物来源生物来源海绵、海鞘、软

11、珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌、真菌等各类海洋生物（共真菌等各类海洋生物（共2222门，门，1,8221,822属，属，3,0183,018种）种）生物活性生物活性靶点靶点: : 离子通道、信号转导通路（离子通道、信号转导通路（PKCPKC）、微管蛋白、）、微管蛋白、DNADNA等等活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、 抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎结构

12、类型结构类型萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚类、生物碱、肽类、核苷类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸结构特点结构特点多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；四、海洋药物研究简史四、海洋药物研究简史 &本草记载本草记载黄帝内经中就记载有以乌贼骨为丸 , 饮以鲍汁治疗血枯。从我国最早的药物专著神农本草经、李时珍的本草纲目以及清朝的本草纲目拾遗，历经 2000 多年，共收录海洋药物 110

13、余种，成为我国中医、中药宝库中一个重要组成部分。近代的全国中草药汇编收录了海洋药物166种，中草药大辞典亦收录海洋药物 144 种。目前，由中国海洋大学管华诗院士主持编纂的中华海洋本草收录一千多种海洋药用资源。&现代海洋药物研究历史现代海洋药物研究历史4自自1945 年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了年从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌，从中发现了头头孢菌素孢菌素，以后发展成系列的头孢类抗生素，以后发展成系列的头孢类抗生素 。4此后，从海绵中发现了抗白血病和艾氏癌药物此后，从海绵中发现了抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷阿糖胞苷。420世世 纪纪60年代初，发现了河豚毒素并确定了其化学结构，年代初

14、，发现了河豚毒素并确定了其化学结构，相继完成了河豚毒素的人工合成。相继完成了河豚毒素的人工合成。1969 年，年，Spraggins从加从加勒比海的柳珊珊勒比海的柳珊珊Plexaura homomalla中分离获得中分离获得前列腺素前列腺素 15R-PGA2。五、国内外对海洋药物研究的投入五、国内外对海洋药物研究的投入和取得成果和取得成果F20世纪世纪90年代，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国年代，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国家分别推出包括开发海洋微生策。美、日、英、法、俄等国家分别推出包括开发海洋微生物药物在内的物药物在内的海洋生物技术计划海洋生物技

15、术计划、海洋蓝宝石计划海洋蓝宝石计划、海洋生物开发计划海洋生物开发计划等，投入巨资发展海洋药物及其海洋生等，投入巨资发展海洋药物及其海洋生物技术，世界上一些著名的大学也相继建立海洋药物研究机物技术，世界上一些著名的大学也相继建立海洋药物研究机构。构。 F目前，美、日、和欧共体等国走在世界前列。美国、日本等目前，美、日、和欧共体等国走在世界前列。美国、日本等国已在这一领域取得了相当大的进展，至今已在海洋生物中国已在这一领域取得了相当大的进展，至今已在海洋生物中发现了化合物数千种，在获取抗生素、抗癌、防治心脑血管发现了化合物数千种，在获取抗生素、抗癌、防治心脑血管疾病等药物方面取得了显著的成效。疾

16、病等药物方面取得了显著的成效。2迄今为止，全球有迄今为止，全球有40余种海洋新药进入临床研究：余种海洋新药进入临床研究：其中进入期临床研究的海洋药物有以下几种： 从总合草苔虫（Bugula neritina）分离得到的大环内酯苔藓虫素A（bryostatin A，抗肿瘤作用）。 从海洋被囊动物Aplidium albicans分离得到的环肽化合物脱氢膜海鞘素B（dehydrodidemnin B，作为蛋白合成抑制剂能抑制细胞分裂，具有抗肿瘤作用。F目前海洋药物研究取得的成果目前海洋药物研究取得的成果u从海洋被囊动物从海洋被囊动物Ecteinascidia turbinate的的海鞘素海鞘素Et

17、 743 （使（使DNA烷基化，具有抗肿瘤作用）。烷基化，具有抗肿瘤作用）。u从海洋软体动物从海洋软体动物Dolabella auricularia中分离得到的中分离得到的海兔海兔毒肽毒肽dolastatin 10（抑制微管形成，具有抗肿瘤作用）。（抑制微管形成，具有抗肿瘤作用）。u从软海绵（从软海绵（Halichondria okadai）中分离得到的）中分离得到的软海绵软海绵素素（halichodrin B，与微管结合，具有抗肿瘤作用）。，与微管结合，具有抗肿瘤作用）。u其他如其他如海绵毒素海绵毒素（spongistatins）、）、异同源软海绵素异同源软海绵素B（isohomokalic

18、hondrin B）、）、隐藻素隐藻素（cryptophycins）等亦已进入临床研究。等亦已进入临床研究。u美国美国NCI的科学家从海洋蓝细菌分离到一个由的科学家从海洋蓝细菌分离到一个由101个氨基酸个氨基酸组成的抗组成的抗HIV蛋白蛋白cyanovirin-N（CV-N），它能与），它能与HIV表面表面的的gp120结合，阻断病毒对宿主细胞的粘附和入侵；结合，阻断病毒对宿主细胞的粘附和入侵；uCV-N对不同株对不同株HIV均有显著的抑制活性：均有显著的抑制活性： 如对HIV-1(IIIB)（以MT-2为攻击细胞）的EC50为0.00016 mol/L， 对HIV-1(MN)的EC50为0.

19、0023 mol/L， 对HIV-1(89.6)（以PBL为攻击细胞）的EC50为0.0073 mol/L， 对HIV-1(89.6)（以Mo/M 为攻击细胞）的EC50为0.0368 mol/L， 对HIV-1(RF)（以CEM-SS为攻击细胞）的EC50为0.0001 mol/L。uCV-N亦已进入临床研究。亦已进入临床研究。我国海洋药物研究的状况我国海洋药物研究的状况我国的海洋天然产物研究起始于上世纪我国的海洋天然产物研究起始于上世纪70年代，至今已有年代，至今已有30多年的历史。多年的历史。曾陇梅等学者对我国南海的珊瑚类动物进行了较系统的化学曾陇梅等学者对我国南海的珊瑚类动物进行了较系

20、统的化学成分研究，成分研究，1985年发现具有双十四元环的新型四萜。年发现具有双十四元环的新型四萜。上世纪上世纪90年代以后，对我国海洋中的海绵、珊瑚、棘皮类动年代以后，对我国海洋中的海绵、珊瑚、棘皮类动物、草苔虫、海藻及海洋微生物进行了广泛的研究。迄今已物、草苔虫、海藻及海洋微生物进行了广泛的研究。迄今已研究的海洋生物估计约有研究的海洋生物估计约有500多种，申请获得的发明专利约多种，申请获得的发明专利约50余件，并有多种海洋药物获得新药证书或进入临床研究。余件，并有多种海洋药物获得新药证书或进入临床研究。海洋天然产物、海洋多糖、海洋微生物和海洋生物技术的研究海洋天然产物、海洋多糖、海洋微生

21、物和海洋生物技术的研究成为我国海洋药物研究的四大特点。成为我国海洋药物研究的四大特点。u我国海洋药物取得的成果我国海洋药物取得的成果6 种海洋药物获国家批准上市：藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、角主主烯、多烯康、烟酸甘露醇； 10种获健字号的海洋保健品：欧参宝；海王金尊等。正在开发：6-硫酸软骨素，海洋宝胶囊，脱澳海兔毒素，海鞘素 A 、 B 、 C，扭曲肉芝酶，刺参多糖饵注射液和膜海鞘素等药物 。u中科院在中科院在芋螺毒素芋螺毒素结构与功能研究中结构与功能研究中 ，获得了一种含，获得了一种含25个个氨基酸、氨基酸、3对二硫键的对二硫键的新芋螺毒素新芋螺毒素，并得到了基因工程高表，并得到了基因工

22、程高表达，该毒素具有强力的镇痛作用和较高的用药安全性；达，该毒素具有强力的镇痛作用和较高的用药安全性；u第二军医大学生物化学与分子生物学教研室率先第二军医大学生物化学与分子生物学教研室率先从鲨鱼软骨从鲨鱼软骨中分离到一种具有抗实体瘤生长的新生血管抑制因子中分离到一种具有抗实体瘤生长的新生血管抑制因子，通过，通过构建软骨构建软骨cDNA文库，获得基因工程表达产品；文库，获得基因工程表达产品；u我国科学家获得了我国科学家获得了77个的个的海蛇毒素新基因海蛇毒素新基因，具有药用价值。，具有药用价值。我国一些其他的具有潜力的海洋药物我国一些其他的具有潜力的海洋药物u中国海洋大学在海藻多糖类药物的研究方

23、面取得了显著的成中国海洋大学在海藻多糖类药物的研究方面取得了显著的成绩。绩。抗肿瘤新药抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究，并建立也已完成了全部临床前研究，并建立了专门的原料养殖基地。抗动脉粥样硬化新药了专门的原料养殖基地。抗动脉粥样硬化新药甲壳质衍生物甲壳质衍生物916也已申报了临床研究；新型抗艾滋病海洋药物也已申报了临床研究；新型抗艾滋病海洋药物“911”，抗，抗心脑血管疾病药物心脑血管疾病药物“D-聚甘酯聚甘酯”和国家二类新药治疗肾功能和国家二类新药治疗肾功能衰竭的药物衰竭的药物“肾海康肾海康”等。等。u第二军医大学药学院海洋药物研究中心从南中国海来源的草第二军医大学药学院海洋药

24、物研究中心从南中国海来源的草苔虫中分离鉴定了苔虫中分离鉴定了9种大环内酯类成分，体内外试验显示具有种大环内酯类成分，体内外试验显示具有明显的抗肿瘤作用，其中的一种为新型的大环内酯，命名为明显的抗肿瘤作用，其中的一种为新型的大环内酯，命名为草苔虫内酯草苔虫内酯19（Bryostatin 19），已完成了临床前研究；），已完成了临床前研究；u中科院海洋所将基因工程技术应用于藻类研究，开发出具有中科院海洋所将基因工程技术应用于藻类研究，开发出具有抑制肿瘤生物活性的抑制肿瘤生物活性的藻蓝蛋白藻蓝蛋白；u山东海洋药物研究所与复旦大学遗传研究所共同合作，利用山东海洋药物研究所与复旦大学遗传研究所共同合作，

25、利用基因工程研制基因工程研制强心多肽海葵素强心多肽海葵素（anthopleurinanthopleurin），以期解决），以期解决天然来源稀少和含量低的难题；天然来源稀少和含量低的难题；u中山大学化学系在从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得中山大学化学系在从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得100100多种新化合物。相信海洋生命活性物质研究的不断深入多种新化合物。相信海洋生命活性物质研究的不断深入和拓展必将为海洋新药的开发提供与陆地生物结构不同、活和拓展必将为海洋新药的开发提供与陆地生物结构不同、活性特异的先导化合物。性特异的先导化合物。我国海洋药物研发存在的问题我国海洋药物研发存在的问题u海

26、洋生物资源是海洋生物资源是尚未充分开发利用尚未充分开发利用的资源宝库，海的资源宝库，海洋药用生物资源的开发又是世界关注的热点。海洋洋药用生物资源的开发又是世界关注的热点。海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间。海洋药用生物资源的开发利用的重要源的新空间。海洋药用生物资源的开发利用的重要意义和取得了一些成绩，但仍存在着许多有待解决意义和取得了一些成绩，但仍存在着许多有待解决的问题：的问题：1 1、开发利用的海洋药用资源种类十分有限：、开发利用的海洋药用资源种类十分有限：u目前开发利用的海洋药用生物资源目前开发利用的海洋药用生物资源8

27、0%来自于沿来自于沿海或近海，与古代我国本草纪录相比虽然有所发海或近海，与古代我国本草纪录相比虽然有所发展，但与我国展，但与我国18000多公里海岸线，南北跨热带、多公里海岸线，南北跨热带、亚热带、温带，近亚热带、温带，近300万平方公里的辽阔海域所蕴万平方公里的辽阔海域所蕴藏的海洋药物资源相比并不相称。而且这些已开藏的海洋药物资源相比并不相称。而且这些已开发药物资源主要是海洋动植物，对于当前国际上发药物资源主要是海洋动植物，对于当前国际上极为关注、具有极大药用价值的海洋微生物和浮极为关注、具有极大药用价值的海洋微生物和浮游生物的研究开发偏少。游生物的研究开发偏少。u对海洋药用生物资源的调查与

28、评价缺乏科学性、对海洋药用生物资源的调查与评价缺乏科学性、系统性和全面性系统性和全面性。目前，对我国海洋药用生物资。目前，对我国海洋药用生物资源物种、资源量、分布特征、时空变迁等缺乏了源物种、资源量、分布特征、时空变迁等缺乏了解；对海洋药用生物的有效成分、药用价值和应解；对海洋药用生物的有效成分、药用价值和应用前景没有准确掌握。现在使用的许多传统海洋用前景没有准确掌握。现在使用的许多传统海洋药物资源中，有的原有药效定性不准，有的定性药物资源中，有的原有药效定性不准，有的定性甚至错误，某些海洋药物原有药效由于生存环境甚至错误，某些海洋药物原有药效由于生存环境变迁已经发生变化，但未做跟踪研究。变迁

29、已经发生变化，但未做跟踪研究。2、对海洋药用生物资源缺乏系统评估：、对海洋药用生物资源缺乏系统评估：u近些年，由于缺乏宏观指导和严格管理，某些过度的海洋近些年，由于缺乏宏观指导和严格管理，某些过度的海洋开发利用行为，不仅直接破坏近海生物链，造成包括许多开发利用行为，不仅直接破坏近海生物链，造成包括许多传统重要海洋传统重要海洋药用生物资源濒临枯竭药用生物资源濒临枯竭。而且由于这类活动。而且由于这类活动的强烈干扰，造成部分海域的强烈干扰，造成部分海域生态系统严重破坏生态系统严重破坏，一些重要，一些重要海洋生物栖息地严重丧失，进一步加剧了一些具有重要药海洋生物栖息地严重丧失，进一步加剧了一些具有重要

30、药用价值的海洋用价值的海洋珍稀濒危物种灭绝珍稀濒危物种灭绝。3 3、部分重要海洋药用生物资源趋于枯竭：、部分重要海洋药用生物资源趋于枯竭：4 4、研究开发技术有待建立和完善：、研究开发技术有待建立和完善：如样品采集如样品采集/ /保真保真采集、培育、鉴定技术尚待建立；天然产物的提取、采集、培育、鉴定技术尚待建立；天然产物的提取、分离、结构鉴定水平不高；生物活性筛选，特别是分离、结构鉴定水平不高；生物活性筛选，特别是普筛、广筛不够；先进生物技术手段应用较少；药普筛、广筛不够；先进生物技术手段应用较少；药物后期研发经验不足；研究技术平台需要建立和完物后期研发经验不足；研究技术平台需要建立和完善等等

31、。善等等。5 5、样品采集困难，品种鉴定后继无人：样品采集困难，品种鉴定后继无人：6 6、研究经费投入上严重不足，投入方向上偏应用轻研究经费投入上严重不足，投入方向上偏应用轻基础，而且急于求成基础，而且急于求成七、目前海洋药物研究的主要方向七、目前海洋药物研究的主要方向v海洋抗癌药物研究海洋抗癌药物研究 v海洋海洋心心脑血管药物研究脑血管药物研究v海洋抗菌、抗病毒药物研究海洋抗菌、抗病毒药物研究 v海洋消化系统药物研究海洋消化系统药物研究 v海洋消炎镇痛药物研究海洋消炎镇痛药物研究v海洋泌尿系统药物研究海洋泌尿系统药物研究 v海洋毒素海洋毒素v海洋功能食品的研究开发海洋功能食品的研究开发八、海

32、洋药物研究发展趋势八、海洋药物研究发展趋势（一）海洋生物活性成分的研究（一）海洋生物活性成分的研究、海洋天然活性成分的发现、海洋天然活性成分的发现 海洋天然活性成分的研究是海洋药物开发的基础和源泉。海洋生物种类繁多，存在着许多特殊的次生代谢产物。然而，目前经过较系统的化学成分研究的海洋生物还不到总数的1，还有大量海洋生物有待于进行系统的化学成分研究和活性筛选。研究重点主要集中在无脊椎动物等低等的海洋生物。、海洋天然活性成分的结构优化、海洋天然活性成分的结构优化从海洋生物中发现的大量活性天然成分，有的从海洋生物中发现的大量活性天然成分，有的可以直接进入新药的研究开发，但有的活性成可以直接进入新药

33、的研究开发，但有的活性成分存在着活性较低或毒性较大等问题。因此，分存在着活性较低或毒性较大等问题。因此，需要将这些活性成分作为先导化合物进一步进需要将这些活性成分作为先导化合物进一步进行结构优化，如行结构优化，如结构修饰和结构改造结构修饰和结构改造，以期获，以期获得活性更高、毒性更小的新的化学成分。得活性更高、毒性更小的新的化学成分。3、药源问题瓶颈因素、药源问题瓶颈因素Requirement Comprehensive pharmacological evaluation: hundreds of milligrams Clinical studies: grams Market: 1 5

34、kg = 3,000 16,000 tons sponge/yearStrategies 1. Chemical Synthesis? Complex structures, rich in centers of asymmetry2. Harvesting wild invertebrates? Low yields : 10-6 % wet weight (ppm, ppb) 3. Mariculture (Aquaculture)? Far away from needed, uncertainties4. Cell culture? Long way5. Fermentation of

35、 microorganisms? Most possibility药药源源问问题题人人工工捕捕捞捞人人工工捕捕捞捞转转基基因因表表达达转转基基因因表表达达有有机机合合成成有有机机合合成成海海水水养养殖殖海海水水养养殖殖组组织织/ /细细胞胞培培养养微微生生物物发发酵酵、解决药源问题、解决药源问题 不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合物进行临不少海洋天然活性成分含量低，原料采集困难，限制了该化合物进行临床研究和产业化。寻找经济的、人工的、对环境无破坏的药源已成为海床研究和产业化。寻找经济的、人工的、对环境无破坏的药源已成为海洋药物开发的紧迫课题。洋药物开发的紧迫课题。采用化学合

36、成的方法进行化合物的全合成是解决药源问题的一个重要手段，如草苔虫内酯1和海鞘素均已成功地进行了全合成，但不少成分结构非常复杂，全合成难度大、成本高，不易形成产业化。采用人工养殖或模拟天然条件进行室内繁殖研究，美国斯坦福大学已成功进行了草苔虫实验室繁殖研究。运用组织细胞培养和功能基因科隆表达也是解决药源问题的一个新的发展方向。（1 1）半合成技术在海洋药物研究开发中仍十分重要）半合成技术在海洋药物研究开发中仍十分重要 早在早在5050年代，国外就有学者拟将海藻多糖修饰为肝素的年代，国外就有学者拟将海藻多糖修饰为肝素的类似物，意在获得类肝素药物，类似物，意在获得类肝素药物，8080年代我国取得了成

37、功。年代我国取得了成功。 随着对多糖生物学功能的深入研究和揭示，随着对蛋白随着对多糖生物学功能的深入研究和揭示，随着对蛋白药物、脂类药物构效关系研究进展，当前药物、脂类药物构效关系研究进展，当前海洋多糖海洋多糖及来源于及来源于海洋的海洋的蛋白质、脂类药物蛋白质、脂类药物的研究已成为目前新药研究的一个的研究已成为目前新药研究的一个兴奋点。兴奋点。 化合物结构测定方法的建立及现代功能学检测方法的飞化合物结构测定方法的建立及现代功能学检测方法的飞速发展，使人们对修饰手段对活性的影响规律有了更深入的速发展，使人们对修饰手段对活性的影响规律有了更深入的了解，从而大大降低了半合成过程中分子的盲目性。了解，

38、从而大大降低了半合成过程中分子的盲目性。 （2 2）海洋生物技术是海洋药物产业化的主导）海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段技术和关键手段 由于由于海洋生物技术海洋生物技术的迅速发展，运用海的迅速发展，运用海洋生物技术开发海洋药物的研究已引起高度重洋生物技术开发海洋药物的研究已引起高度重视。视。 大量的生物学及生态学的研究结果表明，大量的生物学及生态学的研究结果表明，海洋生物活性物质初始来源，大部分甚至可能海洋生物活性物质初始来源，大部分甚至可能全部来自低等海洋生物及其共生微生物。而应全部来自低等海洋生物及其共生微生物。而应用用基因工程、细胞工程、发酵工程基因工程、细胞工程、发酵工

39、程及生物反应及生物反应器等生物技术生产生活活性物质，对于器等生物技术生产生活活性物质，对于低等生低等生物来说要比对高等生物易于实现得多物来说要比对高等生物易于实现得多。 3 3、海洋药物基因工程、海洋药物基因工程是利用海洋生物的药用基因生是利用海洋生物的药用基因生产海洋药物，或以海水养殖生物作为药物基因表达系产海洋药物，或以海水养殖生物作为药物基因表达系统，以获得质优、量足廉价的药物。统，以获得质优、量足廉价的药物。 利用海洋生物生产基因工程口服药物和利用海洋生物生产基因工程口服药物和疫苗，既能利用海洋生物生物量大、生产成本低的特疫苗，既能利用海洋生物生物量大、生产成本低的特点，又能避免表达后

40、从海洋生物中提取、纯化的复杂点，又能避免表达后从海洋生物中提取、纯化的复杂性。性。（二）发掘新的海洋生物资源（二）发掘新的海洋生物资源 海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。、海洋微生物资源、海洋微生物资源 海洋微生物种类高达海洋微生物种类高达100万种以上，其次生代谢产物的多万种以上，其次生代谢

41、产物的多样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种，物只有几千种，不到总数的不到总数的1%；目前为止，以分离代谢产；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的海洋微生物就更少。由于微生物可物为目的而被分离培养的海洋微生物就更少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的真正产生者真正产生者，具有重要的研究价值。具有重要的研究价值。、海洋罕见的生物资源、海洋罕见的生

42、物资源生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。在水深6000米以下的海底，曾发现具有特殊的生理功能的大型海洋蠕虫。在水温90摄氏度的海水中仍有细菌存活。对这些生物的研究将成为一个新的方向。 、 海 洋 生 物 基 因 资 源 、 海 洋 生 物 基 因 资 源 海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、调控和表达获得的。获得这些基因预示可获编码、调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。开展海洋药用基因资源的研究对研得这些化合物。开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义

43、。究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义。 （）海洋动植物基因资源：活性物质的功能（）海洋动植物基因资源：活性物质的功能基 因 ， 如 活 性 肽 、 活 性 蛋 白 等 。基 因 ， 如 活 性 肽 、 活 性 蛋 白 等 。（）海洋微生物基因资源：海洋环境微生物（）海洋微生物基因资源：海洋环境微生物基因及海洋共生微生物基因。基因及海洋共生微生物基因。 、 海 洋 天 然 产 物 资 源 、 海 洋 天 然 产 物 资 源 海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富的研究资料，为海洋药物的开发提供了科学依据。的研究资料，为海洋药物的开发提

44、供了科学依据。（）对已获得的上万种海洋天然产物进行（）对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新多靶点和新模型的筛选模型的筛选，发现新的活性。，发现新的活性。 （）对已获得的海洋天然产物进行（）对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改结构修饰或结构改造造。 （）采用组合化学或生物合成技术，（）采用组合化学或生物合成技术，衍生衍生更多的新的更多的新的化合物，从中筛选出新的活性成分。化合物，从中筛选出新的活性成分。、海洋中药资源、海洋中药资源海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗

45、效确切的海洋药物有验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有110多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。从海洋中药中开从海洋中药中开发新药发新药具有针对性强、见效快、周期短等特点。具有针对性强、见效快、周期短等特点。（三）构建新的生物筛选技术（三）构建新的生物筛选技术 以酶、受体作为靶点的高通量筛选。 以蛋白质组学为基础，借助核磁共振、质谱、基因数据库、高柱端识别等技术，全面揭示化合物的生物学作用机制。( (四四) ) 海洋化学生态学海洋化学生态学药物发现的新途径药物发现的新途径u对单个海洋生物进行研究，从中提取分离活性

46、化合物，发对单个海洋生物进行研究，从中提取分离活性化合物，发现药物先导化合物，是已往海洋药物研究的主流。但是任现药物先导化合物，是已往海洋药物研究的主流。但是任何一种海洋生物都与其生存环境中的其他生物有着千丝万何一种海洋生物都与其生存环境中的其他生物有着千丝万缕的联系，这种联系的物质基础正是生物体产生的各种缕的联系，这种联系的物质基础正是生物体产生的各种化化学信息物质学信息物质。自然界的生物依赖各种化学信息的传递维系。自然界的生物依赖各种化学信息的传递维系着一个庞大而复杂的生态系统，生活在水体中的海洋生物着一个庞大而复杂的生态系统，生活在水体中的海洋生物则更加依赖这一则更加依赖这一化学防御体系

47、化学防御体系。单个单个海洋生物海洋生物（ 已往主流）已往主流）复杂复杂生生态态系系统统（发发展展趋势趋势） 化学防御策略引起了药物学家的注意，化学防御策略引起了药物学家的注意，化化学防御物质具有各种生物活性或毒性，对药物学防御物质具有各种生物活性或毒性，对药物筛选和发现具有重要的指导作用筛选和发现具有重要的指导作用。 ziconotide, - contoxin MVIIA (SNX-11)Cys1Lys2Gly3Lys4Gly5Ala6Lys7Cys8Ser9Arg10Leu11Met12Tyr13Asp14Cys15Cys16Thr17Gly18Ser19Cys20Arg21Ser22Gl

48、y23Lys24Cys25H2NH2N化学防御机制启迪药物发现化学防御机制启迪药物发现竽螺（鸡心螺）为食肉海螺，竽螺（鸡心螺）为食肉海螺， 喷射毒液捕杀鱼类。毒液喷射毒液捕杀鱼类。毒液能杀死脊椎动物，其神经毒素已证实能致人类死亡。能杀死脊椎动物，其神经毒素已证实能致人类死亡。10个成年人个成年人40起死亡病例起死亡病例100多种化合物多种化合物雪茄螺雪茄螺结结 语语 海洋药物研究是药学研究的新领域，经历了几个重要的发展海洋药物研究是药学研究的新领域，经历了几个重要的发展 时期，已取得一系列进展，显示出这一新兴学科领域广阔的时期，已取得一系列进展，显示出这一新兴学科领域广阔的 发展前景。发展前景

49、。 药源问题是海洋药物研究与开发的制约因素之一。寻找可人药源问题是海洋药物研究与开发的制约因素之一。寻找可人 工再生的、对环境无破坏的、稳定的、经济的药源已成为海工再生的、对环境无破坏的、稳定的、经济的药源已成为海 洋药物研究领域最紧迫的课题。洋药物研究领域最紧迫的课题。 综合运用基因工程、发酵工程、细胞工程、化学生态学等方综合运用基因工程、发酵工程、细胞工程、化学生态学等方 法和技术，开辟新的资源领域，对今后海洋天然产物及海洋法和技术，开辟新的资源领域，对今后海洋天然产物及海洋 药物研究将产生重要的推动作用。药物研究将产生重要的推动作用。 主要参考书目主要参考书目u现代海洋药物学现代海洋药物

50、学，易阳华主编，科学出版社。，易阳华主编，科学出版社。u海洋药物导论海洋药物导论，易阳华主编，上海科学技术出版社。，易阳华主编，上海科学技术出版社。u海洋生化工程概论海洋生化工程概论，王长海著。化学工业出版社。，王长海著。化学工业出版社。u海洋活性化合物手册海洋活性化合物手册，林永成，化学工业出版社。，林永成，化学工业出版社。u海洋微生物及其代谢产物海洋微生物及其代谢产物，林永成，化学工业出版社。，林永成，化学工业出版社。什么是海洋生物制药？什么是海洋生物制药？海洋生物制药是指应用海洋生物具有海洋生物制药是指应用海洋生物具有明确药理作用的活性明确药理作用的活性物质物质，按，按制药工程制药工程进