真菌感染性疾病的诊断与治疗PPT课件.ppt

1、真真 菌菌 感感 染染 性性 疾疾病病 的的 诊诊 断断.深部真菌感染诊治：持久性的困惑深部真菌感染诊治：持久性的困惑v已经明确关键点：早期调查，早期诊断，早期正已经明确关键点：早期调查，早期诊断，早期正确治疗确治疗 案边有什么帮助我们早诊断？ 定植和感染果真能界定清楚吗？ 发热是真菌还是细菌或其他引起？ 激素/免疫抑制/抗生素能否停用？ 是预防还是治疗？ 宿主？干预早晚？过度医疗？.诊断标准诊断标准p宿主因素；宿主因素；p肺部感染的临床特征；肺部感染的临床特征；p病原菌检测病原菌检测 微生物学检查依据微生物学检查依据( (临床诊断临床诊断);); 组织病理学依据组织病理学依据( (确诊确诊)

2、;);(1)外周血中性粒细胞减少，计数10 d；(2)体温38或10d)； 之前30 d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； 有侵袭性真菌感染病史； 患有艾滋病； 存在移植物抗宿主病的症状和体征； 持续应用类固醇激素3周以上； 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。宿主因素主要特征：特征性胸部影像学表现，例如： (1)侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015 d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征； (2)肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学

3、特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变，伴有低氧血症。次要特征：非特征性临床表现，例如 (1)肺部感染的症状和体征； (2)影像学出现新的肺部浸润影; (3)持续发热96 h，常规抗菌治疗无效。临床特征微生物学检查依据： (1)经筛选的痰液，连续两次分离到相同病原体。 (2)痰细菌定量培养分离病原菌数 106cfuml。 (3)血培养或并发胸腔积液者的胸液分离到病原体。 (4)经纤维支气管镜或人工气道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌数 106cfuml ；经支气管肺泡灌洗(BAL)分离到病原菌数 104cfuml ；或经防污染标本(PSB)、防污染支气管肺泡灌洗(PBAL)采集的下呼吸道分泌物分离到

4、病原菌，而原有慢性阻塞性肺病包括支气管扩张者病原菌数必须103cfuml 。 (5)痰或下呼吸道采样标本中分离到通常非呼吸道定植的细菌或其它特殊病原体。组织病理学依据：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出病原体或培养阳性。（确诊金标准）病原菌检测真菌真菌学学B临床临床特征特征宿主宿主因素因素+=真菌真菌学学A临床临床特征特征宿主宿主因素因素+组织学组织学真菌真菌学学+宿主宿主因素因素NegativeorNot done临床临床特征特征+宿主宿主因素因素NegativeorNot done=侵袭性真菌感染的分级诊断侵袭性真菌感染的分级诊断侵袭性真菌病确诊(proven)诊断标准正常无菌部位并不

5、包括所有与外界相通的器官，即呼吸道、泌尿生殖道、消化道等，因为上述器官是念珠菌属常见的定植部位。念珠菌病诊断与治疗：专家共识. 中国感染与化疗杂志.2011；11（2）：81-95感染感染病程病程对尚无真菌感染高对尚无真菌感染高危患者为预防感染危患者为预防感染而进行抗真菌治疗而进行抗真菌治疗 一般预防：一般预防：医院感染医院感染控制技术措施：控制技术措施：抗真菌药物预防：指抗真菌药物预防：指造血干细胞和实体器造血干细胞和实体器官移植的围手术期预官移植的围手术期预防用药防用药靶向预防：靶向预防：在高危患在高危患者预防某种特定的真者预防某种特定的真菌感染，如菌感染，如AIDS患者患者应用应用CoS

6、MZ预防预防PCPM. A. Pfaller, D. J. Diekema. Clinical Microbiology Reviews, 2007,20(1): 133163侵袭性肺部真菌感染（侵袭性肺部真菌感染（IPFIIPFI）的定义）的定义 IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感分为原发和继发2种类型 引起IPFI常见的真菌： 曲霉属、念珠菌属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）、肺孢子菌中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志;2006;45(8);697-700.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）侵袭性肺部真菌感染的

7、诊断标准与治疗原则（草案）主要致病性下呼吸道真菌分类主要致病性下呼吸道真菌分类肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34深部真菌感染的常见病原菌曲霉菌属毛霉菌念珠菌属隐球菌属深部真菌感染的常见病原菌 肺孢子菌：六胺银（GMS）染色显示 “碎乒乓球” 囊壁-支气管肺泡灌洗液标本。真菌定植与感染的关系真菌定植与感染的关系l对于有高度真菌感染危险的患者，真菌寄植常常对于有高度真菌感染危险的患者，真菌寄植常常预示其即将发生深部真菌感染预示其即将发生深部真菌感染l在没有真菌寄植的病人中，则很少发生真菌感染在没有真菌寄植的病人中，则很少发生真菌感染l如果患者免疫

8、功能低下，分离出酵母菌更可能发如果患者免疫功能低下，分离出酵母菌更可能发展为侵袭性真菌感染展为侵袭性真菌感染l多处定植意义大多处定植意义大.侵袭性真菌病的常见原因Common Factors That Predispose Patients to Invasive Fungal Diseases隐球菌 侵袭性念珠菌病定植屏障破坏侵袭性霉菌病细胞免疫缺陷侵袭性霉菌(曲霉菌及其它）原发性免疫缺陷AIDS长时间严重粒缺粒缺皮质激素移植受者营养不良广谱抗菌药物 -念珠菌定植屏障功能丧失 -皮肤屏障 -消化道屏障 -呼吸道屏障 -泌尿道屏障粒缺粒缺 念珠菌和曲霉感染的高危人群念珠菌和曲霉感染的高危人群侵

9、袭性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植入住ICU住院时间延长糖尿病肾功能衰竭血液透析使用广谱抗生素中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下实体器官移植入住ICU血液肿瘤骨髓移植长期应用激素治疗慢性阻塞性肺病(COPD) *念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。1、Sotrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.2、Meerssema

10、n W et al. Clin Infect Dis. 2007;45:205-16.侵入性念珠菌感染的危险因素侵入性念珠菌感染的危险因素1-71.Dean DA, Burchard KW. World J Surg. 1998;22:127-134. 2.Edwards JE Jr, Bodey GP, Bowden RA, et al. Clin Infect Dis. 1997;25:43-59. 3. Fass RJ, Goff DA, Sierawski SJ. J Antimicrob Chemother. 1996;38:915-916. 4. Cornwell EE, Belz

11、berg H, Berne TV, et al. Am Surg. 1995;61:847-850 5. Bodey G, Wingard JR. Current Oncology. 1996;3(suppl 2):S4-S10 6.Bow EJ, Loewen R, Cheang MS, Schacter B. Clin Infect Dis. 1995;21:361-369. 7.Samonis G, Skordilis P, Maraki S, et al. Clin Infect Dis. 1998;27:283-286.广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用4天天念珠菌尿念珠菌尿(菌落计数

12、菌落计数105/ml)应用抗生素应用抗生素3种种念珠菌寄植念珠菌寄植 2 处处入住入住ICU 4天天全胃肠外营养全胃肠外营养(TPN) 机械通气机械通气 48小时小时粒细胞减少粒细胞减少APCHE II 评分评分10分分中央静脉插管中央静脉插管 腹腔外科手术腹腔外科手术皮质类固醇使用皮质类固醇使用免疫功能低下免疫功能低下组织损伤或坏死组织损伤或坏死化疗化疗糖尿病糖尿病放疗放疗器官移植器官移植癌症（特别是血液恶性肿瘤）癌症（特别是血液恶性肿瘤）何时出手？困惑的焦点何时出手？困惑的焦点lPossible 拟诊拟诊过度使用？可能性，概率问题，远期后果过度使用？可能性，概率问题，远期后果lProbab

13、le 临床诊断临床诊断用的不足或延迟？肯定性，生死问题，眼前事件用的不足或延迟？肯定性，生死问题，眼前事件l要哪一个？取与舍是复杂的哲学要哪一个？取与舍是复杂的哲学知识，科学，直觉，艺术，知识，科学，直觉，艺术，决策决策：黑：黑/ /白白/ /灰灰l临床医生：更注重个例的临床结果临床医生：更注重个例的临床结果Rational people know that decisions in life are rarely black and white but usually invole shades of GREY.侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病：指由念珠菌属病原菌引起的系统性真菌感染,包括:念珠

14、菌血症播散性念珠菌病累及深部器官如心内膜和脑膜的念珠菌病不包括比较表浅或较轻的皮肤和黏膜感染( 如口咽和食管的念珠菌病) 陈良安，解放军医学杂志，陈良安，解放军医学杂志，2010 ，35（7）：）：759-62念珠菌血症的高危因素念珠菌血症的高危因素.可能疑及念珠菌感染的临床征象可能疑及念珠菌感染的临床征象.念珠菌感染的早期经验性治疗指征念珠菌感染的早期经验性治疗指征.v依念珠菌证据的频度，强度和困扰度依念珠菌证据的频度，强度和困扰度v肺，尿路，血流，导管，腹腔，颅内肺，尿路，血流，导管，腹腔，颅内. 再细化再关注1. 危险因素!2. 临床表现3. 微生物学4. 组织病理5. 血清学.肺部念珠

15、菌感染的定义及其临床分类肺部念珠菌感染的定义及其临床分类病变部位感染途径支气管类型肺炎型原发（吸入）性念珠菌肺炎继发性念珠菌肺炎主要累及支气管及其周围组织，为侵袭肺实变念珠菌入侵肺泡，引起肺实质急性，亚急性或慢性炎症病变发生并局限于肺部的侵袭性念珠菌感染，少见念珠菌血源性播散（主要感染途径）引起的肺部病变其他如先天型，过敏型，肺念珠菌球和念珠菌肺空洞等特殊类型，均很少见.肺部念珠菌感染的诊断肺部念珠菌感染的诊断-影像学表现影像学表现l支气管类型：肺纹理增粗而模糊，可以伴肺门淋巴结增大；l肺炎型：两肺中及下部斑点状，不规则片状，融合而广泛的实变阴影，肺尖部病变少见，偶尔有空洞或胸腔积液，可以伴肺

16、门淋巴结增大；l继发性念珠菌肺炎：胸部X线检查可以阴性，特别是使用免疫抑制剂的患者；l少数患者表现为肺间质病变，亦可呈粟粒状阴影或趋于融合，CT检查可以提高敏感性，但同样没有特异性。应有尽有，应有没有，无特征性.念珠菌感染的临床表现虽不明显，但并非无迹可循念珠菌感染的临床表现虽不明显，但并非无迹可循*下列临床症状和体征，可为早期诊断提供线索下列临床症状和体征，可为早期诊断提供线索:抗菌治疗无效的发热抗菌治疗无效的发热病原体未能证实的持续发热病原体未能证实的持续发热粒细胞减少患者的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮鹅口疮不典型的肺部浸润不典型的肺部浸润原因不明的肝功能障碍原因不明的肝功能障碍脓毒症或

17、菌血症的不典型症状脓毒症或菌血症的不典型症状干咳干咳发热皮疹和肌肉触痛发热皮疹和肌肉触痛腹泻腹泻*XIIISHAM Congress, March 1994, Australia.侵袭性念珠菌感染的特征侵袭性念珠菌感染的特征特征不明显特征不明显v 发热：发热： 各种抗菌治疗无效，或各种抗菌治疗无效，或再次发热再次发热 病原体不明的发热病原体不明的发热 粒细胞减少患者的发热粒细胞减少患者的发热 发热伴发热伴皮疹皮疹和肌肉触痛，干咳和肌肉触痛，干咳v 肝脾多发小脓肿肝脾多发小脓肿v 脉络膜视网膜炎脉络膜视网膜炎v 鹅口疮鹅口疮v 非典型的肺部侵润非典型的肺部侵润v 原因不明的肝功能障碍，不明原因的

18、精神或神志障碍原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍临床表现无特异临床表现无特异性性.v抗菌治疗无效的发热-不能有效控制的体温v抗生素治疗有效后再度发热v僵持状态的体温v粒细胞减少患者的发热 侵袭性念珠菌感染的临床特征v 肛周白斑：v念珠菌疹：疹特点为密集分布于躯干和四肢腹侧的水疱疹，尤多见于胸腹部、大腿和上臂前面，半透明状，直径约0.52mm，不融合，刮诊检查真菌阴性，可反复出现，念珠菌感染控制后皮疹即脱屑、消退。危重病患者侵袭性念珠菌感染多数临床表现缺乏特征，但念珠菌疹具有早期诊断价值，特别是对念珠菌血症具有很高的诊断价值（发生率在40左右）。 侵袭性念珠菌感染的临床特征侵袭性念珠

19、菌感染的临床特征发热伴皮疹和肌肉触痛：v抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhoea)： 球菌、杆菌失衡；球菌、杆菌失衡； 艰难梭菌感染；艰难梭菌感染； 念珠菌，大量菌丝，量可大念珠菌，大量菌丝，量可大 。侵袭性念珠菌感染的临床特征侵袭性念珠菌感染的临床特征侵袭性念珠菌感染临床特征 出血：出血： 气道出血，伴哮喘样发作；气道出血，伴哮喘样发作； 尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有膜状物；尿道出血，尿浑浊，多泡沫，存放后表面有膜状物； 消化道出血，呕血、黑便消化道出血，呕血、黑便 ； 引流管内出血。引流管内出血。 与与DIC鉴别：鉴别： 器

20、官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血；器官水平出血，无皮肤瘀斑、针孔渗血； PT、APTT、TT正常或略延长；正常或略延长； D-二聚体正常或略增高；二聚体正常或略增高； 血小板下降速度较慢。血小板下降速度较慢。.侵袭性念珠菌感染的临床特征l念珠菌肺炎影像：念珠菌肺炎影像：1-2%，非典型浸润。，非典型浸润。高分辨高分辨CT-支气管肺炎型，大叶肺炎型，间质病型，支气管肺炎型，大叶肺炎型，间质病型，小结节型（转移播散型）。小结节型（转移播散型）。棉团样，暴风雪样，满天星样改变。棉团样，暴风雪样，满天星样改变。l白而粘可拉丝的痰白而粘可拉丝的痰.侵袭性念珠菌感染的临床特征侵袭性念珠菌感染的临床特征v肝

21、脾多发小脓肿，低密度灶肝脾多发小脓肿，低密度灶侵袭性念珠菌感染的临床特征v鹅口疮，口腔溃疡，白膜或口臭，鹅口疮，口腔溃疡，白膜或口臭，黑毛舌黑毛舌。v脉络膜视网膜炎脉络膜视网膜炎侵袭性真菌感染临床特征v脑：呈点状或脓肿样低密度区，区域中央为环状对照加强像，周围是低密度水肿区。侵袭性真菌感染临床特征：器官功能异常不能解释的精神状态或意识改变 不明原因的肝功能障碍无器质性心脏病的患者出现不能解释的心力衰竭无哮喘病史的患者出现哮喘样发作无明显诱因出现胃肠功能衰竭念珠菌感染特点：念珠菌感染特点：二高、二低、一快二高、二低、一快高高院内感染率院内感染率: 院内血流感染第院内血流感染第4位病原体位病原体

22、院内感染发病率院内感染发病率7.5% 肿瘤病人发病率肿瘤病人发病率为为8% 血液恶性肿瘤发病率血液恶性肿瘤发病率29% 1 严重创伤、烧伤病人发病率严重创伤、烧伤病人发病率高达高达16% ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高外科病房高10倍倍21.Srivastava VM et al. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1996;90:406-508. 2.Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.高高死亡率：死亡率： 死亡率死亡率达达55%-70% 白念珠

23、菌白念珠菌-49% 热带念珠菌热带念珠菌-44% 光滑念珠菌光滑念珠菌-44% 近平滑念珠菌近平滑念珠菌-26%加拿大1992年3月-1994年2月 14家医疗中心统计结果0 010102020303040405050近平滑念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌白色念珠菌白色念珠菌44%44%26%.低低临床诊断率临床诊断率： 约有高达约有高达85%85%的播散性念珠菌病患者无法的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断，以及适当的抗真菌药获得及时和正确的诊断，以及适当的抗真菌药物治疗物治疗。 Carlson R. Oncology Times Jan, 1992;16,

24、17, 45Holmberg K. Raven Press 1989: 36-46.低低实验室诊断率实验室诊断率： 约有高达约有高达50%50%的播散性念珠菌病患者血培养阴的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来。Carlson R. Oncology Times Jan, 1992;16,17, 45Holmberg K. Raven Press 1989: 36-46.病情进展迅速-变化快快： Nolla-Salas J, Sitges-Serra A, Leon-Gil C, et al. Intensive Care Med 1

25、997;23:23-3040%78%63%念珠菌血症患者在作出诊断后48小时的死亡率140%78%患念珠菌血症两天以上患者的死亡率163%未接受治疗的“低危”真菌血症患者的死亡率2.念珠菌感染的早期经验性治疗英国抗微生物化疗工作组推荐的英国抗微生物化疗工作组推荐的适应症适应症l不稳定早产儿有念珠菌尿症和皮肤菌落形成l高危病人病情恶化并伴念珠菌尿症l高危病人单次血念珠菌培养阳性l无菌部位分离念珠菌（尿除外）l无菌标本中酵母菌镜检阳性l高危病人组织中有酵母或菌丝形成迹象.肺念珠菌病肺念珠菌病“罕见罕见”的原因的原因单纯依靠一种检测方法可能低估肺念珠菌病的发病率尸检0例肺穿刺活检9例肺切除或胸腔镜活

26、检9例纤支镜活检36例血培养或胸腔积液培养阳性115例（其中7例同时有组织学依据）肺念珠菌病的活检比例较低，如果仅以活检结果作为确诊依据，可能低估其发病率合并严重基础疾病的患者较多，无法实施活检81.5%合并慢性基础疾病40.1%住ICU30.9%接受机械通气治疗30.2%留置中心静脉插管，35.8%留置尿管，42.6%留置胃管全因病死率37.7%临床治疗中药物选择相对容易，临床医生进行活检的主动性差刘又宁刘又宁. .佘丹阳佘丹阳. . 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 : 2011: 2011年年2 2月月, ,第第3434卷第卷第2 2期期有关取和舍的更多思考有关取和舍的更多思考l宿主

27、状态分层更直接（核心和外围）宿主状态分层更直接（核心和外围）l血液与恶性肿瘤，应用免疫抑制剂；血液与恶性肿瘤，应用免疫抑制剂； l糖皮质激素，广谱抗生素，糖皮质激素，广谱抗生素，TPN，侵入性操作；，侵入性操作；l肠功能丢失：血管活性药物，胰腺炎，普外大手术，抑制厌氧菌肠功能丢失：血管活性药物，胰腺炎，普外大手术，抑制厌氧菌药物药物l状态差、病程久的状态差、病程久的DM，营养状态非常差，极重，营养状态非常差，极重l僵持状态的念珠菌僵持状态的念珠菌“定植定植”l多部位，多次定植证据，越多越有力多部位，多次定植证据，越多越有力l血清学：血清学：G试验，阴性预测价值，重复试验，阴性预测价值，重复l诊

28、断性治疗？很有价值（正确足量时机）诊断性治疗？很有价值（正确足量时机）.l 定植不是感染l 定植不是与感染没有一点关系定植感染污染：外来物质或能量的作用，导致生物体或环境产生不良效应的现象。定植：各种微生物经常从不同环境落到人体，并能在一定部位定居和不断生长、繁殖后代，这种现象通常称为“定植”。感染：是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。p 多部位念珠菌定植是发生侵袭性念珠菌感染的独立危险因素。p 念珠菌定植后导致侵袭性感染的途径可能有： 破坏胃肠道黏膜屏障入血； 从中心静脉导管入血， 从局部感染蔓延至全身。定植与感染的关系Lipsett PASurgi

29、cal critical care=fungal infections in surgical patientsCrit Care Med，2006，34(9 Suppl)：S215-224约有5086的重症患者发生念珠菌定植，但临床有530发展成严重侵袭性念珠菌感染。 Colonization with Candida has been identified as an important risk factor with high predictive value for development of invasive disease (particularly with increasi

30、ng numbers of colonized sites). 念珠菌定植 侵袭性念珠菌感染定植菌争议的焦点Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit Care Med 2006. 34(3):857-863Eggimann P，Garbino J，Pittet DEpidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed patientsLancet Infect Dis，2003，3(11)：685-702PK 念珠菌属于类

31、酵母样菌，有酵母相和菌丝相p 酵母相为芽生孢子，在无症状寄居及传播中起作用，不引起症状p 菌丝相为芽生孢子伸长呈假菌丝，大量繁殖，侵袭组织能力加强，出现临床症状 需要注意的是，念珠菌中的光滑念珠菌不能产生假菌丝/菌丝，所以，临床不能因为“镜检念珠菌处于酵母相”就排除感染酵母相菌丝相念珠菌多为假菌丝念珠菌镜检假菌丝或菌丝肺曲霉病分类肺曲霉病分类1.侵袭性肺曲霉病（侵袭性肺曲霉病（IA）：）：肺组织破坏严重，病死率高；多发的楔形、结节、肿块或空洞；晕轮征、肺组织破坏严重，病死率高；多发的楔形、结节、肿块或空洞；晕轮征、新月体征。新月体征。2.半侵袭性肺曲霉病（慢性坏死性半侵袭性肺曲霉病（慢性坏死性

32、CPA）：）：肺部空洞性病变。肺部空洞性病变。3.曲霉肿（曲霉球）：曲霉肿（曲霉球）：继发于原有空洞病变。继发于原有空洞病变。4.ABPA：哮喘发作为其突出的临床表现，一般解痉平喘药难以奏效；嗜酸粒细胞增哮喘发作为其突出的临床表现，一般解痉平喘药难以奏效；嗜酸粒细胞增多；中央性支气管扩张和一过性肺浸润。多；中央性支气管扩张和一过性肺浸润。5.气管支气管曲霉病：气管支气管曲霉病：病变主要局限于大气道，常见症状为频繁咳嗽、胸痛、发热和咯血，支气病变主要局限于大气道，常见症状为频繁咳嗽、胸痛、发热和咯血，支气管镜确诊，可见气道壁假膜、溃疡、结节等。管镜确诊，可见气道壁假膜、溃疡、结节等。曲霉菌和宿主

33、之间的相互作用曲霉菌和宿主之间的相互作用不同肺曲霉菌病的病例特点不同肺曲霉菌病的病例特点侵袭性肺曲霉病（侵袭性肺曲霉病（IA）诊断）诊断v 患者：v 重症免疫功能低下的患者 中性粒细胞减少： 造血干细胞移植（HSCT） 化疗 日益增加的非中性粒细胞减少患者 如实体器官移植，特别是肺移植和心肺移植 AIDS ICU如COPD、激素使用、多种抗生素治疗、肾功能衰竭、肝功能衰竭和糖尿病等 慢性肉芽肿性病变患者v 健康成人 大量接触曲霉菌孢子时（如：发霉的干草、树皮碎片、溺水或吸入蘑菇种植厂的粉尘）侵袭性肺曲霉病（侵袭性肺曲霉病（IA）诊断）诊断v影像学：缺乏典型改变中性粒细胞减少患者：晕轮征、新月体

34、征。非中性粒细胞减少患者：往往是非特异性的，表现为实变、斑片样浸润、空洞或结节；常和肺不张、胸腔积液或成人呼吸窘迫综合征（ARDS）同时发生。只有部分患者的病变会累及气管和支气管，几乎所有的患者都会伴随肺实质病变。v支气管镜检查可能有助于发现假膜的存在。v血-D-1、3 葡聚糖检查；真菌培养、半乳甘露聚糖（GM）或 PCR，呼吸样本（BAL）均优于血液样本。HRCT 分类p Airway invasive aspergillosis 气道侵袭性曲霉病 Aspergillus bronchiolitis （“tree-in-bud” pattern） Aspergillus bronchopne

35、umonia（air-space consolidation） p angioinvasive aspergillosis 血管侵袭性曲霉病 “halo” of ground-glass “air-crescent sign”1.Logan PM, Primack SL, Miller RR, Muller NL. Invasive aspergillosis of the airways: radiographic, CT, and pathologic findings. Radiology 1994;193:3838.2. Franquet T, Muller NL, Gimenez A

36、, Guembe P, de la Torre J, Bague S. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic signs. Radiographics 2001;21:82537.气道侵袭性曲霉病A. Hidalgo et al. / European Journal of Radiology 71 (2009) 5560GM: 0.70.9GM: 0.61.0血管侵袭性曲霉病A. Hidalgo et al. / European Journal of Radiology 71 (2

37、009) 5560GM: 2.2GM: 1.72.0中性粒细胞减少症患者，CT示两肺上叶多发大小不等结节影、实变影，伴有典型“空气半月征”。血管侵袭性曲霉病血管侵袭性曲霉病晕轮征慢性曲霉菌病（慢性曲霉菌病（CPA）诊断）诊断v 几乎所有的 CPA 患者都会存在某种程度的呼吸系统病理改变，最终均会导致肺部空洞形成。v 危险因素：结核感染，非典型分枝杆菌感染、COPD、支气管扩张症、结节病、既往肺癌病史、ABPA 和气胸。许多患者往往同时存在数个危险因素。v 具有诊断意义的实验室检查：曲霉菌特异性 IgG（或抗体）检测、痰培养 /PCR/ 活检曲霉菌阳性。慢性曲霉菌病（慢性曲霉菌病（CPA）诊断）

38、诊断v 慢性空洞性肺曲霉菌病（慢性空洞性肺曲霉菌病（CCPA）常见 CPA 的临床特点表现为病情进展缓慢、有单个或多个厚壁空洞、伴或不伴真菌球（曲霉肿）、合并胸膜纤维化。往往发生于不存在明显免疫缺陷的患者中。v 曲霉肿（曲霉球）曲霉肿（曲霉球）圆形，由真菌菌丝、纤维蛋白、粘液和细胞碎片凝集而成，常继发于肺空洞中。对于一个直径 2厘米的肺空洞，出现曲霉肿的风险约为15-20%。对于单个孤立病变、无明显临床症状、病情稳定达数月之久，可诊断为单纯曲霉肿。复杂曲霉肿实际上就是CCPA，在条件许可的情况下应该进行治疗。曲霉肿最严重的并发症是威胁生命的大咯血。v 曲霉结节往往是在行CT扫描时被偶然发现的。

39、曲霉结节和肺部恶性病变在影像学上很相似。因此，往往需行切除活检后才能明确诊断曲霉结节。各种慢性肺曲霉菌病的各种慢性肺曲霉菌病的 CT 表现表现A：单纯曲霉肿。B：慢性空洞型肺曲霉菌病。C：慢性纤维化性肺曲霉菌病。D：曲霉结节。气管支气管曲霉菌病气管支气管曲霉菌病v曲霉菌支气管炎常见于免疫功能正常、无肺实质累及的曲霉菌感染者（微生物学或血清学证实）。v患者常有反复出现的肺部感染，使用抗生素治疗无效，反复痰找曲霉菌或 PCR 阳性。v抗真菌治疗有效，但是往往会伴随复发。v对于部分患者，支气管镜显示存在局部菌丝侵袭。v气管支气管曲霉菌病也见于肺移植和 ICU 患者中。气管支气管炎型气管支气管炎型急性

40、白血病患者，诊断为气道侵袭性曲霉病。细支气管炎型过敏性曲霉菌病过敏性曲霉菌病v 过敏性支气管性肺曲霉菌病（ABPA）最常见的过敏性支气管肺真菌病合并哮喘的过敏性真菌病的分类： ABPA-B：支气管扩张型ABPA ABPA-S：血清学阳性的 ABPA ABPM：过敏性支气管性肺真菌病 SAFS：真菌致敏性重症哮喘ABPA的影像学表现：一过性浸润、结节、粘液堵塞和中央型支气管扩张。v 外源性过敏性肺泡炎（EAA）接触了发霉的干草、麦芽和挖井后导致曲霉菌EAA发生过敏性支气管性肺曲霉菌病（ABPA）曲霉感染诊断方法的评估曲霉感染诊断方法的评估 组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标准，但时效性不佳。

41、CT的特征性改变对诊断十分重要：如早期胸膜下密度增高的结节实变影、光晕征、新月形空气征、实变区域内出现空腔等；但大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型影像学表现。 分子学水平的无创诊断逐渐发展：有报道GM试验可在临床症状出现数天前发现曲霉感染的存在，但实验对环境及试剂要求高，且在ICU经预防性抗真菌治疗的人群中表现不佳。Zilberberg. Infectious Disease Clinics of North America. 2009.肺孢子菌肺炎的高危因素和发病率v 细胞免疫功能受抑制：CD4+6 个月者发生率为 14% ；v 移植患者通常在术后2-6个月高发：肾移植为2-11% ，心

42、肺移植为 60-88% ，骨髓移植为20-50% ，肝移植为3%-20%；v 长期应用糖皮质激素（3周以上）及免疫抑制剂患者。肺孢子菌肺炎肺孢子菌肺炎 - - 临床表现临床表现 v 症状：发热、干咳、症状：发热、干咳、 渐进性呼吸困难。轻重缓急不一。渐进性呼吸困难。轻重缓急不一。v 体征：乏氧、呼吸急促、心动过速；肺部体征常很少，体征：乏氧、呼吸急促、心动过速；肺部体征常很少，也可在肺底部闻及湿罗音。也可在肺底部闻及湿罗音。v 潜伏期：潜伏期： HIV： 2-6周逐渐发病周逐渐发病 Non-HIV： 4-10天后突然发病，可以与皮质类固醇剂量增加有关天后突然发病，可以与皮质类固醇剂量增加有关v

43、 急性重症患者呼吸空气时急性重症患者呼吸空气时PaO2 70 mm Hg，（，（1 mm Hg = 0.133 kPa)。临床特征临床特征v主要特征主要特征:肺孢子菌肺炎的影像学特征肺孢子菌肺炎的影像学特征: 两肺出现毛玻璃样两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象肺间质病变征象, 伴有低氧血症。伴有低氧血症。v次要特征次要特征:肺部感染的症状和体征肺部感染的症状和体征; 影像学出现新的肺部浸润影影像学出现新的肺部浸润影; 持续发热持续发热96 h, 经积极的抗菌治疗无效。经积极的抗菌治疗无效。肺孢子菌肺炎 - 肺部影像v早期呈弥漫性肺泡和间质浸润性阴影，迅速融合而成为广泛实变影，可见支气管充气征，一般

44、不累及肺尖、肺底和肺外带。v少有局限性结节状阴影、空洞形成、胸腔积液、肺门淋巴结肿大。v1025%的患者X线胸片可无异常发现，但胸部v毛玻璃型毛玻璃型v斑片型斑片型v间质型间质型毛玻璃型毛玻璃型Eur. Radiol. 2002,13,117984斑片型毛玻璃状加网状影像学鉴别诊断影像学鉴别诊断 v非心源性肺水肿非心源性肺水肿v弥漫性肺出血弥漫性肺出血 韦格纳肉芽肿，韦格纳肉芽肿，Goodpasture征等征等v巨细胞病毒性肺炎巨细胞病毒性肺炎v过敏性肺炎过敏性肺炎v肺泡蛋白沉积症肺泡蛋白沉积症治疗治疗IDSA三大指南：预防性抗真菌治疗三大指南：预防性抗真菌治疗人群人群预防性抗真菌治疗推荐预防

45、性抗真菌治疗推荐实体器官移植受者l肝(A-I)、胰腺(B-II)、小肠(B-III)移植受者术后预防性抗真菌治疗推荐氟康唑200400 mg(36 mg/kg/d)L-AmB 12 mg/kg/d疗程7-14 d成人ICU高危患者l氟康唑400mg(6 mg/kg/d) (B-I)化疗诱导中性粒细胞减少患者l在中性粒细胞减少期间预防性抗真菌治疗推荐氟康唑400 mg(6 mg/kg/d) (A-I)泊沙康唑200mg，3次/d(A-I)卡泊芬净50 mg/d(B-II)干细胞移植受者合并中性粒细胞减少l氟康唑400 mg(6 mg/kg/d) (A-I)l泊沙康唑200mg，3次/d(A-I)

46、l米卡芬净50 mg /d(A-I)念珠菌病管理指南-念珠菌病高危患者的预防性抗真菌治疗Clinical Infectious Diseases 2009; 48:000000IDSA三大指南：预防性抗真菌治疗三大指南：预防性抗真菌治疗人群人群预防性抗真菌治疗推荐预防性抗真菌治疗推荐低危人群低危人群l预计中性粒细胞减少时间14天l均接受有抗霉菌活性的药物的预防性治疗 异体HSCTl如果预计患者将发生严重的黏膜炎，则给与氟康唑(B-I)中性粒细胞减少伴发热治疗指南抗真菌药物的研发速度抗真菌药物的研发速度1950 1960 1980 2000 isavuconazole caspofungin a

47、nidulafungin micafunginvoriconazoleposaconazole分类分类结构结构氟嘧啶类氟嘧啶类棘白菌素类棘白菌素类氮唑类氮唑类丙烯胺类丙烯胺类多烯类多烯类两性霉素B制霉菌素萘替芬、特比萘芬、布替萘芬5-氟胞嘧啶卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净三唑类三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑植物中的抗真菌成分：醛类、酮类、萜类、生物碱类咪唑类咪唑类：益康唑、咪康唑、酮康唑等抗真菌药物分类抗真菌药物分类按作用机理分类按作用机理分类作用机理分类作用机理分类代表类别代表类别代表品种代表品种杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁-1,3葡聚糖合成酶抑制

48、剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶选抗真菌药物的作用位点核苷类似物核苷类似物氟胞嘧啶类氟胞嘧啶类-(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖麦角甾醇麦角甾醇多烯多烯氮唑类氮唑类真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层真菌细胞壁真菌细胞壁 -(1,6)-(1,6)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂葡聚糖合成抑制剂棘白菌素棘白菌素细胞核几种抗真菌药物的抗菌谱几种抗真菌药物的抗菌谱伏立康唑两性霉素B伊曲康唑卡泊芬净烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌属足放线病菌属白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属曲霉菌属念珠菌属8.汪复 张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。92.总结总结l早期诊断是核心问题早期诊断是核心问题l早期，足量，足疗程治疗早期，足量，足疗程治疗l生死关键点：宿主状态和干预时机生死关键点：宿主状态和干预时机l机体，病情，诊断，真菌，药物机体，病情，诊断，真菌，药物l药物：分层，准确，不过度药物：分层，准确，不过度l优化早期诊治的紧凑性和充分性，拒绝僵持优化早期诊治的紧凑性和充分性，拒绝僵持.谢谢 谢！谢！94.