奥美拉唑的合成主题讲座课件(共15张).ppt

1、目录一、结构式、化学名一、结构式、化学名二、性状、作用与用途二、性状、作用与用途三、合成路线三、合成路线四、最优路线四、最优路线五、试验方案五、试验方案六、总结六、总结奥美拉唑奥美拉唑化学名称：化学名称：5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑 消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。应激状态消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病（如的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病（如 脑出血脑出血 、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；

2、、严重创伤等）胃手术后预防再出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。流合并吸入性肺炎。性状：性状：为白色至类白色结晶性粉末，熔点为白色至类白色结晶性粉末，熔点156。无。无臭；遇光易变色臭；遇光易变色 无臭；遇光易变色，在二氯无臭；遇光易变色，在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶中微溶，在水中不溶作用与用途作用与用途合成路线一H3CONNHSH+NHCH3OCH3H3CCH2ClClH3COSNCH3OCH3H3CH3COSONCH3OCH3H3C6781N

3、aOH/C2H5OHMCPBA此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（内厂家生产奥美拉唑（1 1）采用的路线。）采用的路线。二H3CONNHCl+NHCH3OCH3H3CCH2SHClH3COSNCH3OCH3H3CH3COSONCH3OCH3H3C212281NaOH/C2H5OHMCPBA与路线一相似，但是两种原料来源困难，与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。合成难度大，文献资料少，实用价值不大。H3CONH2NH2+NH3COCH3CH3SOHOHClH3COSNCH3OCH3H3C8H3C

4、OSNCH3OCH3H3C1ONalO41223三缺点：（缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一四NNHH3COSOCH3n-C4H9Li/THFNNHH3COSOCH2Li+NIH3CCH3OCH3OCH3H3COSNCH3OCH3H3C1O242526不使用制备困难的不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。而且遇水和空气分解，反应条件要求苛

5、刻。五优点：后处理比较 容易，原料易得，污染少缺点：路线有点长最优路线选择优点：污染少，后处理比较 容易，原料易得缺点：路线有点长试验方案：(1)(1)、 2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物（氧化物（2 2） 将将2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶（三甲基吡啶（87.2g,0.72mol),87.2g,0.72mol),磷钨酸磷钨酸(7.2g,3.15mol)(7.2g,3.15mol)加到加到250ml250ml三口烧瓶中，搅拌加三口烧瓶中，搅拌加热至热至90 90 ，缓慢滴加，缓慢滴加30%H30%H2 2O O2 2（92.2g,0.81mol92.2g,0.8

6、1mol）, ,约约2h2h滴加完毕，继续保温反应滴加完毕，继续保温反应16h,16h,反应完毕，加反应完毕，加入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减入少量水合肼使用过量的过氧化氢分解，然后减压蒸馏，水分尽可能除去，剩余物可直接用于硝压蒸馏，水分尽可能除去，剩余物可直接用于硝化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是化反应，如有必要，可以不进行减压蒸馏，而是加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓加入适量的二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得缩得96.6g96.6g白色固体产物（白色固体产物（2 2）收率）收率97.8%97.8%(2)2,3,5-(2)2,3,5-三甲基三甲基-4-4-

7、硝基吡啶硝基吡啶-N-N-氧化物氧化物(3)(3)将化合物将化合物(2) (54.8 g, 0.4 mol)(2) (54.8 g, 0.4 mol)加到加到500 mL500 mL三口瓶三口瓶中中, ,缓慢倒入缓慢倒入48 mL48 mL浓硫酸浓硫酸, ,搅拌加热至搅拌加热至90,90,滴加滴加70 mL70 mL浓硫酸与浓硫酸与82.6 mL 65%82.6 mL 65%浓硝酸的混合液浓硝酸的混合液,1.5 h,1.5 h滴加完毕滴加完毕, ,保温反应保温反应5 h,5 h,反应完毕反应完毕, ,冷却至冷却至0,0,分出下层混酸层回分出下层混酸层回用用, ,上层物倒入冰水中上层物倒入冰水中

8、, ,用用5%5%碳酸钠水溶液中和碳酸钠水溶液中和, ,并用乙并用乙酸乙酯萃取酸乙酯萃取, ,分出有机相分出有机相, ,无水硫酸镁干燥无水硫酸镁干燥, ,溶剂浓缩至溶剂浓缩至干干, ,得得68.5 g68.5 g淡黄色固体淡黄色固体(3),(3),收率收率94.1%,mp: 6994.1%,mp: 697171（3)3)、4-4-甲氧基甲氧基- 2,3,5- 2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物（氧化物（4 4） 将化合物将化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)(3) (49.2 g, 0.27 mol)和和105 mL105 mL28%28%的工的工业甲醇钠溶液加到业

9、甲醇钠溶液加到500 mL500 mL无水甲醇中无水甲醇中, ,搅拌加热至回流，搅拌加热至回流，反应反应3h3h，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却至室温，加入5%5%碳酸钠水溶液，调节碳酸钠水溶液，调节PHPH至至8 8，用，用100ml100ml2 2的二氯甲烷萃取，的二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩回收溶剂至干，得43g43g黄色油状物（黄色油状物（4 4），无需精制可直接用于下一步反应。），无需精制可直接用于下一步反应。(4)(4)、甲磺酸、甲磺酸(4-(4-甲氧基甲氧基-3-3，5 5二甲基

10、二甲基-2-2-吡啶基吡啶基)-)-甲酯甲酯(5) (5) 将上一步反应粗品将上一步反应粗品(4)(43g(4)(43g，0.26mol)0.26mol)，400mL400mL氯仿和甲氯仿和甲磺酸酐磺酸酐67g(0.39mol)67g(0.39mol)混合，搅拌加热至回流，反应混合，搅拌加热至回流，反应5h,5h,回回收氯仿，加入收氯仿，加入100mL100mL异丙醇，浓缩至干，再加入异丙醇，浓缩至干，再加入100mL100mL异异丙醇，冷冻，抽滤得丙醇，冷冻，抽滤得48g48g白色固体甲磺酸酯白色固体甲磺酸酯(5)(5)，HPLC(99.1%)HPLC(99.1%)，两步收率为，两步收率为7

11、1.8%71.8%，mp:111mp:111112112(5)(5)、5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-3,5-二甲基二甲基-2-2-吡啶基吡啶基)-)-亚甲硫基亚甲硫基-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑(6)(6)化合物化合物(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-巯基巯基-5-5-甲氧基甲氧基苯并咪唑苯并咪唑(21.6 g, 0.12 mol)(21.6 g, 0.12 mol)与与300 mL300 mL无水甲醇混合无水甲醇混合, ,搅搅拌拌, ,加热至回流加热至回流, ,缓慢加入缓慢加入50 mL50 m

12、L工业甲醇钠溶液工业甲醇钠溶液, ,加毕继加毕继续回流反应续回流反应1 h,1 h,反应完毕回收溶剂反应完毕回收溶剂, ,加加20 mL20 mL丙酮丙酮, ,冷冻抽冷冻抽滤滤, ,得得30.8 g30.8 g白色固体白色固体(6),(6),收率收率:78%,mp:118:78%,mp:118119.119.（6 6) )奥美拉唑奥美拉唑(1) (1) 化合物化合物(6)(16.5g,0.05mol)(6)(16.5g,0.05mol)与与165mL165mL二氯甲苯二氯甲苯混合，搅拌，用干冰冷却至混合，搅拌，用干冰冷却至-20-20保温反应保温反应2h,2h,随后加入碳酸钠随后加入碳酸钠(10.6g(10.6g，0.1mol)0.1mol)和和200mL200mL水，水，搅拌搅拌0.5h,0.5h,分出有机成，并用分出有机成，并用200mLX3200mLX3水洗涤，水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入无水硫酸镁干燥，浓缩，加入100mL100mL乙腈，冷乙腈，冷冻，抽滤，得冻，抽滤，得14.4g14.4g白色粉末晶体。收率白色粉末晶体。收率:83.2%,mp:150.5:83.2%,mp:150.5155.0.155.0.