恩度持续给药策略的优化优质PPT课件.pptx
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1、恩度持续给药策略的优恩度持续给药策略的优化化一、抗血管生成治疗如何最大获益?更多获益更多获益AngiogenesisAngiogenesis(血管生成)与(血管生成)与肿瘤生长和转移肿瘤生长和转移Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成(微环境)在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色新生血管生成(微环境)在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管无血管期期(肿瘤无血供,仅靠弥散获肿瘤无血供,仅靠弥散获取营养时,体积不超过取营养时,体积不超过2mm3,处于静息期,处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞
2、进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤微环境中促血管生长因子种类及数量肿瘤微环境中促血管生长因子种类及数量均随肿瘤生长而不断增加均随肿瘤生长而不断增加1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. F
3、ontanini, et al. Clin Cancer Res 1997虽然抗虽然抗VEGF单抗更加精确地作用于单抗更加精确地作用于VEGF,但不能排除其长期应用可能激活和(或)上调,但不能排除其长期应用可能激活和(或)上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF多效蛋白多效蛋白TAF种类及数量不断增加种类及数量不断增加TAF:TumorAngiogenesisF
4、actor抗血管生成治疗应该:广谱、持续抗血管生成治疗应该:广谱、持续、长疗程、长疗程目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂,其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂,其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因子(子(VEGF)的)的单一治疗方法。如单一治疗方法。如AVASTIN。 然而,随着时间的推移,然而,随着时间的推移,突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管生成因子,从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结生成因子,从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生
5、“获得性耐药获得性耐药”相类似相类似。因而,在肿瘤的长期治疗中,联合广谱的血管生成抑制剂更加。因而,在肿瘤的长期治疗中,联合广谱的血管生成抑制剂更加有必要。有必要。内皮抑素可以抑制超过内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰不同的肿瘤类型并修饰12的人类基因组的表达,能的人类基因组的表达,能够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中,内皮抑素实际上没有什么毒性够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中,内皮抑素实际上没有什么毒性,每日无间断使用超过,每日无间断使用超过3.5年的患者也未发现抗药性。年的患者也未发现抗药性。因而,因而,内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂内皮抑素代表了
6、一类广谱的血管生成抑制剂,在未来可能是可以与其,在未来可能是可以与其他治疗同时使用的联合用药平台。他治疗同时使用的联合用药平台。 抗血管生成:单一靶点治疗方法的局限性抗血管生成:单一靶点治疗方法的局限性Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607恩度恩度( (内皮抑素内皮抑素) )对对VEGFVEGF家族的作用家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的
7、表达,并阻断及受体的表达,并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化, ,发挥抗血管生成作用,包括发挥抗血管生成作用,包括通过抑制通过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;63(23):8345-50.Mechanisms of
8、 angiogenesis inhibition Mechanisms of angiogenesis inhibition Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57. 内皮抑素:泛靶点内皮抑素:泛靶点的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype12抗血管生成治疗抗血管生成治疗长疗程治疗模式长疗程治疗模式Jain RK,et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK. Science. 2005, 3
9、07:58-62.1、提前给药:使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同增效放化疗协同增效2、长疗程持续维持、长疗程持续维持 抑制新生和再生血管的生长, 不成熟血管的退化 长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给,长时间压制肿瘤,使肿瘤休眠供给,长时间压制肿瘤,使肿瘤休眠EndostatinEndostatin节拍重复治疗的抑瘤试验节拍重复治疗的抑瘤试验Nature.1997Nov27;390(6658):404-7.CommentCommentA cancer therapy r
10、esistant to A cancer therapy resistant to resistanceresistanceRobertS.KerbelThe relentless growth of tumours depends on a good blood supply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating cancer, but one that may take s
11、ome years to reach clinical fruition.Nature390,335-336|doi:10.1038/36978Tumour regression after Tumour regression after endostatin therapyendostatin therapyWilliamR.Black&R.ChristopherAgnerIt was with great interest that we read the report1 on the lack of acquired drug resistance to repeated doses o
12、f endostatin in experimental cancers in mice. Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became indefinitely dormant after a varying number of treatment cycles. We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that, after comple
13、te regression of large bulky tumours, rebiopsy of the primary tumour site will frequently show large amounts of fibrosis or scarring.Nature 391,450|doi:10.1038/35064内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。17.4个月21.6个月P0.001HR=1.504(95%CI:1.243,1.819)初治患者比较初治患者比较复治患者比较复治患者比较P=0.167HR=1.193(
14、95%CI:0.929-0.153)17.6个月21.1个月2 2周期后获益患者继续使用恩度延长生存周期后获益患者继续使用恩度延长生存对对IV期临床试验中的期临床试验中的2725例患者进行筛选,剔除了在治疗期间因例患者进行筛选,剔除了在治疗期间因PD而中断而中断治疗的病例,对治疗的病例,对1807例接受例接受2周期以上恩度治疗患者进行分析。周期以上恩度治疗患者进行分析。SUN Y, 2010 ASCO2323例长疗程治疗患者治疗周期数对例长疗程治疗患者治疗周期数对TTPTTP和和OSOS的影响的影响( (天津肿瘤医院天津肿瘤医院) )中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2011,33(12):917-4
15、2短周期治疗(周期短周期治疗(周期4)14例,其中例,其中2周期周期9例、例、3周期周期5例,平均例,平均2.4个周期个周期/例;例;PR2例、例、SD6例、例、PD6例,例,RR为为14.3%。8例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗。例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗。长疗程治疗长疗程治疗(周期(周期4)13例,其中例,其中4周期周期9例、例、5周期周期2例、例、6周期及周期及8周期各周期各1例,平均例,平均4.6个个周期周期/例;其中例;其中PR4例、例、SD9例,例,RR为为30.8%。n短周期治疗短周期治疗(周期数(周期数4)长疗程治疗长疗程治疗(周期数(周期数4)P值值mTTP(月
16、)(月)136150mOS(月)(月)2118300.004恩度治疗周期恩度治疗周期对多种晚期恶性肿瘤的对多种晚期恶性肿瘤的PFSPFS及及OSOS的影响的影响恩度用药恩度用药2周期发生进展的风险是周期发生进展的风险是2周期的周期的1.944倍;倍;mPFS:2周期周期84天:天:2周期周期220天天使用恩度使用恩度2周期的患者死亡的风险是周期的患者死亡的风险是2周期的周期的2.269倍倍mOS:2周期患者周期患者580天:天:2周期周期280天天 前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性,并分层分析相关因素对安全性
17、,并分层分析相关因素对PFS和和OS的影响的影响秦叔逵秦叔逵 等,中国临床肿瘤学教育专辑等,中国临床肿瘤学教育专辑 (2008):845-851恩度联合化疗治疗恶性黑色素瘤:恩度联合化疗治疗恶性黑色素瘤:包含恩度持续维持治疗的设计模式!包含恩度持续维持治疗的设计模式!初次疗效评价初次疗效评价PD或出现严重不良反或出现严重不良反应,停止治疗应,停止治疗初治的初治的进进展展期黑色素瘤期黑色素瘤患者患者(N=110)R基线肿瘤评估基线肿瘤评估筛查筛查继续原方案治疗继续原方案治疗恩度恩度7.5mg/m2D1-14q3w安慰安慰剂剂d1-14q3w继续原方案治疗继续原方案治疗双盲随机双盲随机(1:1)R
18、达卡巴达卡巴嗪嗪250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks 计划中的肿瘤评估计划中的肿瘤评估治疗计划治疗计划肿瘤无进展肿瘤无进展/无严重不良反无严重不良反应应随访随访达卡巴达卡巴嗪嗪250mg/m2d1-5q3wMolTher,2013.无进展生存曲线无进展生存曲线 censoredcensored恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC中位中位PFS:4.5个月个月vs.1.5个月个月HR0.58(0.38,0.89)P =0.013随访患者数目随访患者数目恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC5654291825111751247293514040202020202010101
19、01010MolTher,2013.总生存曲线总生存曲线恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC565454454243313919341127111491910118107967610324321101010患者数目患者数目,n生存率生存率,%安慰剂安慰剂+DTIC(n=54)恩度恩度+DTIC(n=56)1年22.5(11.7,35.3)49.7(35.3,62.6)2年14.3(5.7,26.6)22.2(10.2,36.9)censoredcensored中位中位OS:12个月个月vs.8个月个月HR0.52(0.33-0.82),P=0.005恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC
20、MolTher,2013.广谱抗血管生成药物(内皮抑素):广谱抗血管生成药物(内皮抑素):应该持续给药应该持续给药! !16更加广谱的抗血管新生药物更加广谱的抗血管新生药物 *、低剂量持续给、低剂量持续给药将会改善预后药将会改善预后-Judah FolkmanGoodman, Alice .Oncology Times. 29(2):38-39, January 25, 2007. *更加广谱的抗血管新生药物更加广谱的抗血管新生药物:Folkman教授特别推荐了内皮抑素教授特别推荐了内皮抑素。17内皮抑素效应为内皮抑素效应为U U形形/ /双相曲线双相曲线内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的内皮抑素对
21、胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用抑制作用Celik I, et al. Cancer Res, 2005,65(23):1104418EndostatinEndostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较效果比较Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.抗血管生成治疗如何最大获益?抗血管生成治疗如何最大获益?小小 结结1.肿瘤微环境中促血管生长因子(TAF)种类及数量均随肿瘤生长而不断增加。泛靶点、长疗程持续抗血管生成治疗将获得更长获益。内皮抑素内皮抑素(恩度恩度)是广谱的抗血管生成药物,不仅仅针对是广谱的
22、抗血管生成药物,不仅仅针对VEGF,可,可以作用于更多的以作用于更多的TAF。2.内皮抑素长疗程治疗能导致肿瘤休眠!临床试验结果进一步证实:临床试验结果进一步证实:内皮抑素内皮抑素(恩度)长疗程使用(恩度)长疗程使用,将带来更大的,将带来更大的获益。获益。3.Folkman:内皮抑素持续给药将会改善预后!19长疗程持续长疗程持续给药是关键给药是关键恩度现在说明书建议使用方法恩度现在说明书建议使用方法u 用法用量u静脉给药,临用时将本品加入250500ml生理盐水中,匀速静脉滴注34小时。每次7.5mg/m2,连续给药14天,休息一周,再继续下一周期治疗。u通常可进行24个周期的治疗。临床推荐医
23、师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。依从性较低依从性较低难以长疗程持续难以长疗程持续恩度的使用方法局限性影响了临床恩度的使用方法局限性影响了临床的长疗程应用的长疗程应用优化策略优化策略如何提高患者依从性,实现长期用药如何提高患者依从性,实现长期用药 长效制剂 静脉泵给药-需要解决问题体外稳定性 泵与药品相容性药代动力学桥接安全性、有效性n恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续小时连续14天,休息天,休息7天的方式,由于恩度的半衰期只有天的方式,由于恩度的半衰期只有10小时左右,小时左右,所以这样会造成体内血药浓度波动过大,无法维持
24、稳态的浓所以这样会造成体内血药浓度波动过大,无法维持稳态的浓度,可能无法最大程度发挥药物疗效。度,可能无法最大程度发挥药物疗效。n如果采用持续静脉泵入的给药方法,或许可以通过维持稳态如果采用持续静脉泵入的给药方法,或许可以通过维持稳态的血药浓度,避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大,的血药浓度,避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大,从而持续抑制肿瘤血管生成从而持续抑制肿瘤血管生成提高疗效,提高疗效,进一步进一步提高患者的依提高患者的依从性从性,将给患者带来更大的获益,将给患者带来更大的获益。 恩度持续泵注给药的可能优势恩度持续泵注给药的可能优势恩度恩度室温体外室温体外的稳定性的稳定性1、恩
25、度注射剂初步稳定性考察恩度注射剂初步稳定性考察中中国药科大学药物代谢动力学重点实验室国药科大学药物代谢动力学重点实验室2、恩度稳定性研究报告恩度稳定性研究报告北大北大药学院药剂学研究室药学院药剂学研究室3、恩度成品不同储存条件稳定性试验恩度成品不同储存条件稳定性试验先声先声麦得津质量技术中心实验室麦得津质量技术中心实验室4、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察恩度不同浓度在室温下的稳定性考察北京市北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室结核病胸部肿瘤研究所药物研究室l四个实验室得出一致的结果四个实验室得出一致的结果:恩度恩度具备体温条件具备体温条件下下7-10天体外稳定性良好天体外稳定性良好.HPLC
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