抗菌药物药代动力学优质PPT课件.ppt

1、抗菌药物药代动力学抗菌药物药代动力学 抗菌药物分类及特点抗菌药物分类及特点 抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则 药代动力学基础知识药代动力学基础知识 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD及合理应用及合理应用 抗菌药物给药方案的调整抗菌药物给药方案的调整3内酰胺抗生素内酰胺抗生素4头孢菌素外文名中文名 第一代一般名商品名一般名商品名CefazolinCefamezin头孢唑啉先锋霉素5号第二代CefuroximeZinacef头孢呋辛西立欣第三代 CeftriaxoneRocephin头孢曲松罗氏芬CeftazidimeFortum头孢他啶复达欣Cefperazone-Sulbac

2、tamSULPERAZON头孢哌酮/舒巴坦舒普深第四代CefepimeMaxipime头孢吡肟马斯平5头霉素和氧头孢烯类抗生素头霉素和氧头孢烯类抗生素分代分类中文名外文名缩写第一代 头霉素类 头霉素CCephamycinC 第二代头孢西丁Cefoxitin CFX头孢美唑CefmetazoleCMZ头孢替坦CefotetanCTT第三代 头霉素类 头孢拉宗 Cefbuperazone CBPZ头孢米诺 Cefminox CMN氧头孢烯类 拉氧头孢 Latamoxef LMOX氟氧头孢 Flomoxef FMCX6氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素7-内酰胺类与氨基糖苷类联用受阻进不去受阻进不去氨

3、基糖甙类氨基糖甙类蛋白质合成抑制剂蛋白质合成抑制剂须进入细胞浆内须进入细胞浆内青霉素类青霉素类细胞壁抑制剂细胞壁抑制剂细菌生长受抑制细菌生长受抑制但未被青霉素杀灭但未被青霉素杀灭青霉素类青霉素类氨基糖甙类氨基糖甙类细菌被杀灭细菌被杀灭AB 作用于细菌不同位作用于细菌不同位点，协同发挥抗菌点，协同发挥抗菌作用；作用； - -内酰胺延长氨内酰胺延长氨基糖苷类基糖苷类PAEPAE8一一大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素分类 第一代 第二代 第三代 克克拉拉霉霉素素 罗罗红红霉霉素素 氟氟红红霉霉素素 红红霉霉内内酯酯类类 红红霉霉素素 琥琥乙乙红红霉霉素素 地地红红霉霉素素 1 14 4 员员环环大大

4、环环内内酯酯 酮酮内内酯酯类类 泰泰利利霉霉素素 1 15 5 员员环环大大环环内内酯酯 氮氮环环内内酯酯 阿阿奇奇霉霉素素 白白霉霉素素类类 吉吉他他霉霉素素 罗罗他他霉霉素素 交交沙沙霉霉素素类类 交交沙沙霉霉素素 麦麦迪迪霉霉素素类类 麦麦迪迪霉霉素素 乙乙酰酰麦麦迪迪霉霉素素 1 16 6 员员环环大大环环内内酯酯 螺螺旋旋霉霉素素类类 螺螺旋旋霉霉素素 乙乙酰酰螺螺旋旋霉霉素素 为基本药物 910四环素类抗生素四环素类抗生素 1、第一代四环素以四环素和土霉素为代表，半衰期短，抗菌作用弱； 2、第二代四环素以多西环素（强力霉素）和米诺环素，前者不良反应较少，抗菌作用强，半衰期t =18

5、h。 3、 第三代四环素 替加环素，是米诺环素的衍生物，对耐药菌MRSA、PRSP、VRE及多数革兰氏阴性杆菌等，都具有良好的抗菌活性，用于复杂性皮肤软组织感染和复杂性腹腔感染，有较长的半衰期（约36h）11 克林霉素具有广谱抗厌氧菌作用和抗革兰阳性需氧菌的双重广谱作用。 克林霉素单独应用于肺炎球菌、金葡菌等革兰阳性菌感染以及革兰阳性需氧菌与厌氧菌的混合感染。 药代特点：骨浓度高林可酰胺类林可酰胺类12万古霉素去甲万古霉素替考拉宁糖肽类糖肽类13分类第一代第二代第三代第四代喹啉类*诺氟沙星*环丙沙星*氧氟沙星*左氧氟沙星芦氟沙星洛美沙星氟罗沙星鲁利沙星莫西沙星加替沙星巴洛沙星萘啶类萘啶酸依诺沙

6、星帕珠沙星吉米沙星嘧啶并吡啶*吡哌酸喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药*为国家基本药物。14硝基咪唑类硝基咪唑类 硝基咪唑类抗厌氧菌药包括甲硝唑、替硝唑和奥硝唑等，它们的抗菌活性基本相似，分别为8h、12h和14h。临床应用的主要为甲硝唑。1516其它合成抗菌药其它合成抗菌药 磺胺类 磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。 利奈唑胺 夫西地酸17 万古霉素和磷霉素都属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素。磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成的早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌的耐药。

7、 1819 万古霉素与利福平的联用，前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对细菌耐药。 2004 2004 年年8 8 月月19 19 日，由中华人民共和国卫生日，由中华人民共和国卫生部、国家中医药管理局、中国人民解放军总部、国家中医药管理局、中国人民解放军总后勤部卫生部组织制订后勤部卫生部组织制订, , 发布施行发布施行 指导原则指导原则共分四部分共分四部分 抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物临床应用的管理抗菌药物临床应用的管理 各类抗菌药物的适应证和注意事项各类抗菌药物的适应证和

8、注意事项 各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗1.抗菌药类别和品种的选择（合理选用）2.抗菌药物给药方案的选择（合理使用）3.抗菌药物联合方案的选择（合理联用）选择的依据：1.循证的选择2.按指南选择3.PK/PD/ADR大环内酯类大环内酯类青霉素类青霉素类头孢类头孢类抗真菌药抗真菌药其他其他红霉素氨苄西林头孢哌酮两性霉素两性霉素B B氯霉素阿奇霉素阿莫西林头孢曲松伊曲康唑口服液伊曲康唑口服液利福平哌拉西林头孢噻肟伏立康唑口服克林霉素美洛西林头孢哌酮/ 舒巴坦卡泊芬净多西环素苯唑西林米卡芬净异烟肼氨苄西林/ 舒巴坦甲硝唑阿莫西林/ 克拉维酸莫西沙星莫西沙星替卡西

9、林/ 克拉维酸米诺环素米诺环素哌拉西林/ 三唑巴坦利萘唑胺利萘唑胺喹诺酮类喹诺酮类青霉素类青霉素类头孢类头孢类碳氢霉烯类碳氢霉烯类其他其他氧氟沙星青霉素头孢唑啉亚胺培南/ 西司他丁氨曲南左氧氟沙星羧苄西林头孢噻吩美罗培南磺胺甲噁唑加替沙星阿洛西林头孢氨苄甲氧苄啶环丙沙星头孢拉定氟康唑头孢呋辛吡嗪酰胺头孢西丁头孢他啶头孢唑肟头孢吡肟氨基糖苷类糖肽类抗真菌药庆大霉素万古霉素氟胞嘧啶妥布霉素去甲万古霉素伊曲康唑静脉伊曲康唑静脉注射剂注射剂奈替米星替考拉宁阿米卡星卡那霉素链霉素需进行血药浓度监测,或按内生肌酐清除率(也可自血肌酐值计算获得) 调整给药剂量或给药间期四环素类四环素类喹诺酮类喹诺酮类抗真菌

10、药抗真菌药其他其他四环素萘啶酸特比萘芬呋喃妥因土霉素药代动力学和药效动力学药代动力学和药效动力学基础知识基础知识Spring 2002New York State Department of Health AIDS InstituteSpring 2002New York State Department of Health AIDS InstituteRATIONALE Magnitude of the problem An opportunity for prevention Known successes of HIV prophylaxisSpring 2002New York Sta

11、te Department of Health AIDS Institute 系统“暴露”参数-Cmax 、 Cssmax 、AUC 等。 系统内作用及滞留时间参数- tmax 、 t1/2 等。 系统内分布程度参数-Vd 。 指血中药物从零时间起至所有原形药物排尽为止，这段时间内血药浓度时间曲线下总面积 。Serum Antibiotic Concentration 0246810012345678Time (hours)(mcg/mL)9101112第第1 1次给药次给药第第2 2次给药次给药Area under curve（AUC)Cmax 是指非血管内给药，药物被吸收入血循环后的相对量

12、。表示一个制剂可被机体吸收利用的程度，是评价制剂有效性的指标。 绝对生物利用度和相对生物利用度。 药物在机体内形成动态分布后，其血药浓度变化一半所需要的时间。半衰期反映药物在体内滞留时间，被机体清除的快慢。分分 类类半衰期半衰期代表药物代表药物超短半衰期药物24 h安定，地高辛，阿奇霉素等 药物在体内分布达动态平衡后，假设体内各部位的药物浓度相当于血中的药物浓度，这时药物在体内分布的空间称为分布容积。 Vd是一抽象概念，并不一定代表生理或解剖学的真正容积。 Vd的大小可以粗略地反映药物在体内分布广泛与否的程度。Vd大提示药物在体内分布面广或可能与某种组织有高度的亲合力。 Vd的实用意义在于用它

13、估算血药浓度，设计给药方案。 5 血管内分布（伊文氏兰） 1020 血管内、细胞外液分布（菊粉） 2030 细胞内液分布 40 全身分布（D2O） 100200 深部组织内储存（阿奇霉素）60 kg 成人体液总容量 36 L（血浆，3.0 L；细胞内液，25 L；细胞外液，8 L） 体内 药物形式：结合型和游离型药物 血药浓度测定的是总浓度 药物在治疗血浓度范围内血浆蛋白结合率 恒定，总浓度可以反映游离药物浓度Spring 2002New York State Department of Health AIDS InstituteSpring 2002New York State Depart

14、ment of Health AIDS InstituteSpring 2002New York State Department of Health AIDS Institute 头孢泊肟酯片100mg, 一日2次 头孢克肟片200mg, 一日2次 头孢泊肟酯片饭后服药的吸收性较空腹为好 吸收分布代谢排泄时间依赖性作用浓度依赖性作用抗菌药后效应给药量：给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间给药间隔时间* *：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t

15、1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定 PK: Pharmacokinetic药代动力学缩写 PD: Pharmacodynamic药效动力学缩写 PK/PD: 药代动力学和药效动力学结合模型 MIC: minimum inhibitory concentration最低抑菌浓度 抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度 MBC:minimum bactericidal concentration 最低杀菌浓度 能使活细菌数量减少到起始数量的百分数的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活

16、性的主要定量指标 MIC and MBC参数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。 抗生素后效应抗生素后效应( (postantibiotic effect ，PAE)PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍数量增加十倍(1log(1log1010单位单位) )所需的时间所需的时间( (与对照组的差与对照组的差) )。PAEPAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故短

17、，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应而又称持续效应(Persistent effects)(Persistent effects)对于对于G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对于对于G G- -菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAEPAE抗生素后效应抗生素后效应(PAE(PAE）- -续续PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型的研究在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：发现： 体外体外PAEPAE不能预见体内的不能预见体内的PAEPAE，多数情况下，体，多数情况下，体内的内的PAEPAE长于体外长

18、于体外PAEPAE，在白细胞存在时，氨基，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的甙类和喹诺酮类的PAEPAE将更长；将更长； 体外链球菌对体外链球菌对-内酰胺类的内酰胺类的PAEPAE延长，而体内未延长，而体内未见延长；见延长； 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAEPAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。降低或消失，但体内实验未发现此结果。 AUC/MIC:AUC/MIC: 指抗菌药血浓度曲线下面积与该细菌最小抑菌浓度（MIC）之间的比值 Cmax/MIC:Cmax/MIC: 指抗菌药血峰浓度与该细菌最小抑菌浓度（MIC）之间的比值 TMIC:TM

19、IC: 药物浓度高于MIC的时间 Cfu：代表“colony forming units”，菌落形成单位。cfu/mL指的是每毫升样品中含有的细菌群落总数 PK：系统暴露（Cmax、AUC）、t1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MIC抗菌药分类抗菌药分类PK/PD PK/PD 参数参数药物药物治疗目标治疗目标时间依赖型时间依赖型（短（短PAEPAE）TMICTMIC，浓度在浓度在MICMIC以上以上的时间的时间青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳

20、青霉烯类氨曲南、碳青霉烯类延长给药时间延长给药时间时间依赖型时间依赖型（长（长PAEPAE）AUCAUC2424/MIC/MIC克林霉素、大环内酯类、克林霉素、大环内酯类、利奈唑胺、四环素、万古利奈唑胺、四环素、万古霉素、替考拉林霉素、替考拉林增加给药剂量增加给药剂量浓度依赖型浓度依赖型AUCAUC2424/MIC /MIC 或或 C Cmaxmax/MIC/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑甲硝唑高血清药物峰浓高血清药物峰浓度度浓度依赖型抗菌药浓度依赖型抗菌药Log10 CFU/ mLTime (hours)98765432024602468Control x MI

21、C1 x MIC4 x MIC16 x MIC64 x MIC时间依赖型抗菌药时间依赖型抗菌药动物模型中头孢噻肟治疗肺炎链球菌 感染的 PK/PD 参数%T MICCmax/MICAUC24h/MICChange in log10 CFU/thighover 24 hTime above MIC (% of 24 h)大肠埃希氏菌 铜绿假单胞菌 0210-1-2-320406080020406080美罗培南TMIC与疗效间关系 020406080100020406080100Time above MIC (%)青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类治疗治疗4天后的死亡率天后的死亡率 (%)Cra

22、ig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217动物模型中抗菌药TMIC与死亡率间的关系 时间依赖杀菌作用时间依赖杀菌作用（持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度） -内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类） 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数- -内酰胺类抗菌药合理给药方案内酰胺类抗菌药合理给药方案 适宜的给药方案根据不同种类而改变 为达到疗效所要求的 %TMIC 值 : 头孢菌素类：约 60%70% 青霉素类：约 50% 碳青霉烯类：约 40%Drusano GL. C

23、lin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.- -内酰胺类超过内酰胺类超过MICMIC的时间（抗肺炎链球菌）的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mg tid0.03100158240头孢克洛500mg tid1.0052160640头孢克肟400mg tid0.205480320头孢丙烯500mg tid0.2582245826头孢呋辛500mg tid0.2564240824头孢曲松1g.od.im0.061000.5100180 第二大类：第二大类：

24、时间依赖杀菌作用 （持续后效应- 重度） 万古霉素的抗菌作用起效相对较慢万古霉素血药浓度万古霉素血药浓度- -时间曲线（时间曲线（30 mg/kg30 mg/kg， q12hq12h）0 3 6 9 12 15 18 21 24Time (hrs)Concentration (mg/L)3530252015105MIC = 4 mcg/ml万古霉素的治疗药物监测万古霉素的治疗药物监测 下列患者应考虑监测万古霉素的血药浓度 中度或重度肾损害 快速的肾功能改变 严重的、威胁生命的革兰阳性感染 心内膜炎 脑膜炎 脓血症 万古霉素药代动力学参数可能被严重改变的患者 严重疾病 败血症 肥胖症阿奇霉素口服

25、制剂及给药方案 阿奇霉素片剂： 250mg/ 片 给药方案： 3 天疗法： 500mg/ 天 3 天 5 天疗法： 500mg 1 天， 250mg 4 天 阿奇霉素药代动力学特性 血药浓度维持持久，消除半衰期（ t 1/2 ）长 0.6 平均平均药物药物浓度浓度 (mg/L) 0.5 3-Day 5-Day 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 48 96 144 192 240 288 时间 ( 小时） 健康志愿者口服阿奇霉素片剂平均药时曲线 Data on file, Pfizer Inc 阿奇霉素不同给药方案的 PK 参数 给药方案给药方案 （疗程）（疗程） a PK 参数 缓释

26、干混悬剂 片剂 500mg( 第第 1 日日 ) 2.0g( 单剂单剂 ) 500mg/ 日日 (3 日日 ) 250mg/d( 第第 25 日日 ) Cmax (ug/ml) 0.821 0.441 b 0.434 b 2.5 b 2.5 b T max (h) C 5.0 2.58 b 2.60 b AUC 24 (ug*h/ml) 8.62 20.0 d AUC inf (ug*h/ml) 17.4 14.9 58.4 d t 1/2 (h) 71.8 68.9 a: 缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验；缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验； b: 第第 1 日数据；日

27、数据； c : 中位数；中位数； d: n=21 阿奇霉素 PK 特性 阿奇霉素与不同抗菌药 PK 参数比较 Cmax (mg/L) Vd (L/Kg) 阿奇霉素 0.4 23 头孢克洛 5.0 0.2 环丙沙星 3.5 1.4 红霉素 0.91.4 1.5 青霉素 10.0 0.2 表观分布体积（ Vd) 显著高于其他类抗菌药物 独特 PK 特性阿奇霉素和 内酰胺类的组织穿透性比较（组织 / 血清比例） 内酰胺类 阿奇霉素 感染组织 肺 100 0.31 扁桃体、鼻窦组织 100 0.24 0.16 中耳渗液 300 0.15 皮肤 35 阿奇霉素组织穿透性更高 Foulds G et al

28、. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000. 9 阿奇霉素 PK 特性 高而稳定的组织浓度 吸收后快速分布到组织中 弥散到细胞外，回到组织间液、细胞、组织间液和血流之间，使得组织内保持高而稳定的浓度，达到动态平衡不仅分布在组织间液，并在组织细胞内蓄积 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. 阿奇霉素 PK 特性 健康成人口

29、服阿奇霉素 500mg 后的各组织体液浓度 组织或体液 给药后时间 组织或体液 相应的血浆 组织或体液浓 浓度 或血清浓度 度与血浆或血 (h) 清浓度比值 (ug/ml) (ug/ml) 皮肤 72-96 0.4 0.012 35 肺 72-96 4.0 0.012 100 痰液痰液 a 2-4 1.0 0.64 2 痰液痰液 b 10-12 2.9 0.1 30 扁桃体扁桃体 c 9-18 4.5 0.03 100 扁桃体扁桃体 c 180 0.9 0.006 100 子宫颈子宫颈 d 19 2.8 0.04 70 a: 首次给药后首次给药后 2 4h 标本标本 ;b: 首次给药后首次给药

30、后 10 12h 标本标本 ;c: 首次给药首次给药 250mg ， bid ， q12h;d: 单次给药单次给药 500mg 后后 19h 阿奇霉素组织内分布广泛及穿透性高 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. 阿奇霉素 PK 特性 阿奇霉素单剂口服 500mg 后各组织中药物半衰期 部 位 半衰期半衰期 (h) 前列腺 60 扁桃体 76 女性生殖系统 67 Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j C

31、lin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 阿奇霉素 PK 特性 行选择性肺部手术病人口服阿奇霉素后支气管、肺组织体液药物浓度 阿奇霉素在支气管、肺组织体液、肺泡巨噬细胞中浓度高、长时间的持续存在 Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82 阿奇霉素 PK 特性 体内的分布模型 组织间隙 排泄 细胞内 吸收 血清 血清 溶酶体 吞噬小体 组织间隙 阿奇霉素 PK 特性 12 例健康成年志愿者口服阿奇霉素 500mg 3 天给药后血清及血细胞内浓度 血清 多型核中性粒细胞 100

32、00 血清和血清和白细胞白细胞中药物中药物浓度浓度 ( ? g/mL) 单核细胞 1000 100 10 1 0.1 0.01 0.001 0 50 100 150 200 250 300 给药后时间给药后时间 (h) 白细胞中阿奇霉素浓度约高于同期血清浓度 100 倍 Amsden GW. et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:163-165. 15 阿奇霉素 PK 特性小结 从血清向组织快速分布，组织体液分布广泛且浓度明 显高于其他抗菌药物，组织半衰期长 Peters DH et al. Drugs . 1992;44:750-799; G

33、ladue RP et al. AAC .1989:33:277-282; Olsen KM et al. AAC . 1996;40:2582-2585. EMMA M. GORDON, Pediatr Infect Dis J, 2004;23:S102 7 阿奇霉素药效学阿奇霉素药效学 (PD) 大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的 MIC 90 病原体 阿奇霉素 红霉素 克拉霉素 PSSP 0.12 0.03 0.015 PISP 8 16 8 PRSP 32 32 32 S.py 0.12 0.03 0.015 H.inf 0.5 4 1 M.

34、cat 0.06 0.25 0.25 M.pne 0.001 0.01 0.03 C.pne 0.5 0.06 0.015 0.125 Legi.sp MIC Kays MB, Denys GA Clin Ther. 2001;23(3):413-24 阿奇霉素 PK/PD 特性 阿奇霉素 细 菌 数 量 的 变 化 浓度（ MIC ） 暴露 1 小时 暴露 4 小时 阿奇霉素初始的抗菌效应是浓度依赖性的，药物浓度与 MIC 的比值越大，细菌数量减少速度越快， 暴露时间越长，细菌减少幅度越大，说明疗效越好。但到一定浓度后，并不随药物浓度增高而杀 菌活力增强 Den Hollander, et

35、al, 1998, AAC 42:377 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 希舒美 500mg,qd,3 天后血清及组织药物浓度 阿奇霉素 500mg, 日一次 3 天给药方案 Zithromax international Prescribing information, revised March 25, 2002,:Pfizer Inc ； Foulds G: 1993;31 (Suppl E): 39-50 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 阿奇霉素 1 2g 口服后在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解 脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的脲脲原体、淋球菌和杜

36、克雷嗜血杆菌的 MIC 90 Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 浓度 腿部脓肿 ug/g 32 金黄色葡萄球菌 28 24 20 非感染细胞 16 感染细胞 12 皮肤脓肿 肺炎 4 ug/site ug/g 化脓性链球菌 肺炎链球菌 2.0 1.5 1.0 0.5 0 阿奇霉素 - 靶组织 PK/PD 特性 评价阿奇霉素 PK/PD 必须按照靶组织的药物浓度，

37、而不是血浆（清）药物浓度 阿奇霉素的临床疗效主要是依赖于病原菌引起的 感染部位增高的炎症反应和被募集至感染部位炎 症细胞的药物浓度 中性粒细胞和巨噬细胞是阿奇霉素抗菌作用的重 要参与细胞 EMMA M. GORDON, Pediatr Infect Dis J, 2004;23:S102 7 评价阿奇霉素体内疗效 需考虑感染组织高浓度 阿奇霉素耐药问题需要全面分析，不应单凭体外药敏试验 简单理解为临床耐药 体外药敏试验结果应考虑细菌、感染的部位、靶组织 PK 特 性 与 - 内酰胺类和氨基糖苷类不同，阿奇霉素的 MIC 值必须 与感染部位和吞噬细胞内的药物浓度相比较，才能判断其 是否对病原菌有

38、效 阿奇霉素组织浓度在决定临床疗效方面的意义比血清峰浓 度更重要 阿奇霉素 PK/PD 特性及给药方案 阿奇霉素最佳的抗菌活性取决于最大的 AUC MIC 比 值 预测阿奇霉素体内疗效，应以组织中和吞噬细胞中 的 AUC 为依据 , 需考虑宿主防御功能和阿奇霉素的免 疫增强作用 阿奇霉素高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续 释放的独特的 PK/PD 特性有别于其它抗菌药，因此临 床治疗方案日次，短程 500mg ，日一次， 3 天疗 程或 5 天疗程（第 1 天 500mg ，第 2 5 天 250mg ） Data on file,Pfizer Inc 浓度依赖型抗菌药浓度依赖型抗菌药浓度依

39、赖型抗菌药的主要参数指标是l C max/MIC810l AUC/MIC 100 125 可或良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株浓度依赖性抗菌药氨基糖苷给药方案的选择药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标Cmax/MIC 8121 MICCCmax/MIC812T氨基糖苷的给药方案 一天一次给药耳、肾毒性多次给药PKPDADRCmax/MIC一次给药消除加快一次给药消除加快 dC/dt=dC/dt=kCkC饱和性积累，多次给药饱和性积累，多次给药体内积累多体内积累多（1 1）PDPD是浓度依赖性是浓度依赖性（2 2）ADRADR是时间依赖性是时间依赖性 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药

40、 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 AUC24h/MIC与疗效相关 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5h）氨基糖苷类氨基糖苷类 氨基糖苷类耳肾毒性 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性氨基糖苷类氨基糖苷类 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类氨基糖苷类 氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹酮类抗菌药应用氟喹酮类抗菌药应用PK/PDPK/PD理论原则理论原则 左氧氟沙星在肺泡上皮衬液的药物浓度左氧氟沙星在肺泡上

41、皮衬液的药物浓度Gotfried MH, et al. Chest. 2001;119:1114-1122.Levofloxacin MIC90E. coli (0.12)K. pneumoniae (0.12)S. aureus MS (0.5)ELF Concentration at Steady State (mg/L)Time (Hours)左氧氟沙星治疗环丙沙星耐药的左氧氟沙星治疗环丙沙星耐药的肺炎链球菌根除率（肺炎链球菌根除率（500 mg500 mg和和 750 mg750 mg） MIC=最小抑菌浓度; CFU=colony-forming units.Lister PD. D

42、iagn Microbiol Infect Dis. 2002;44:43-49.Levo MIC: 1.8 g/mL01234567891004814 16 20 24 28 32Time (Hours)Log10 CFU/mLControl500 mg750 mgLevo MIC: 3.2 g/mLTime (Hours)Cipro MIC: 4g/mLCipro MIC: 16g/mL左氧氟沙星左氧氟沙星 750 750 mgmg，短期疗程治疗，短期疗程治疗不同不同PSIPSI危险级别的社区获得性肺炎的临床成功率危险级别的社区获得性肺炎的临床成功率93.4n=12292.6n=2789.

43、8n=4996.2n=10684.4n=3286.3n=51Patients in Each PSI*Clinically evaluable patients at the 7- to 14-day posttherapy visitDunbar LM, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:752-760.012345678024681012141618202224平均左氧氟沙星浓度平均左氧氟沙星浓度: : 静脉注射静脉注射 500 mg 500 mg 在严重患者与健康志愿者的区别在严重患者与健康志愿者的区别ICU patientsHealthy voluntee

44、rsRebuck JA et al. Pharmacother. 2002;22:1216-1225.Concentration (m mg/mL)Time (Hours)临床失败率临床失败率 43%11.5% 1%左氧氟沙星左氧氟沙星 PK/PD PK/PD 相关性研究相关性研究134 134 例呼吸、皮肤和泌尿系统感染住院患者采用左氧氟沙星例呼吸、皮肤和泌尿系统感染住院患者采用左氧氟沙星500 mg qd, 500 mg qd, 治疗治疗 5-14 5-14 天天4323310010102030405060708090100患者数目患者数目AUC:MIC 25 Cmax:MIC 100 C

45、max:MIC 12治疗成功治疗成功治疗失败治疗失败临床效果临床效果四种氟喹酮对肺炎球菌的四种氟喹酮对肺炎球菌的AUC/MICAUC/MIC值值 AUC/MIC环丙沙星750 mg左氧氟沙星500 mg 加替沙星400 mg莫西沙星400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400 氟喹诺酮类的氟喹诺酮类的AUCAUC2424/MIC/MIC的比值（抗肺炎链球菌）的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MI

46、C环丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星400mg q.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg qd(320 mg)60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg qd100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mg qd351.0035.08.004.4莫西沙星400mg qd150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg qd7.50.1262.54.001.9CSCS：环丙沙星敏感菌，：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml MIC4ug/mlMIC4ug/ml氟喹诺酮类氟喹诺酮类AUC/MICAUC/MIC的有效范围的有效范

47、围3055 (Lacy et al. 3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药、细菌、人体相关示意图药效动力学不良反应耐药性药代动力学感染抗感染（免疫）McKinnon PS, Davis SL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23:271-288.抗菌药、细菌、人体相关示意图药效动力学不良反应耐药性药代动力学感染抗感染（免疫）McKinnon PS, Davis SL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23:271-288.肝肾功能不全患者调整给药方案原则肝肾功能不全患者调整给药方案原则一、降低剂量，相同给药次数一、降低剂量，相同给药次数; 二、相同剂量，减少给药次数二、相同剂量，减少给药次数Natural Log Concentration (mcg/ml)TimeMIC常规给药方案常规给药方案调整方案调整方案: 相同剂量相同剂量, 降低给药降低给药次数次数Thanks for attention!